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Information professionnelle sur Fluoxifar®:Siphar SA
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Interact.SurdosageRemarquesNum. SwissmedicMise à jour 

Capsules

Antidépresseur 

Composition

1 capsule contient: Fluoxetinum 20 mg ut fluoxetini hydrochloridum, color.: E 132, E 104; Excipiens pro capsula.

Propriétés/Effets

La fluoxétine est un antidépresseur utilisé par voie orale; ce produit n'est apparenté sur le plan chimique ni aux antidépresseurs tri- et tétracycliques, ni à d'autres antidépresseurs. Les études expérimentales animales permettent de penser que la fluoxétine, à la différence des antidépresseurs tricycliques, n'exerce aucune action directe sur les neurones noradrénergiques ou dopaminergiques.
L'efficacité clinique serait due à une inhibition de la recapture de sérotonine dans les neurones présynaptiques. La capture de sérotonine par les plaquettes sanguines a été réduite de plus de 60% chez les sujets traités pendant une semaine par 30 mg de fluoxétine par jour.

Pharmacocinétique

Absorption
La fluoxétine est bien absorbée après administration orale (au moins 85%). Des concentrations plasmatiques maximales ont été obtenues 6 heures après la prise. On retrouve des pics de concentration plasmatique de l'ordre de 15 à 55 ng/ml 6 à 8 heures après l'administration orale unique d'une dose de 40 mg. Des concentrations plasmatiques de 91 à 302 ng/ml de fluoxétine et de 72 à 258 ng/ml de norfluoxétine ont été observées après la prise journalière de 40 mg de fluoxétine pendant 30 jours. La vitesse d'absorption diminue de façon minime lors de la prise concomitante d'aliments, mais l'importance de l'absorption reste inchangée.

Distribution
Le volume de distribution de la fluoxétine et du métabolite desméthylé de la fluoxétine (norfluoxétine) est de 20 à 45 l/kg de poids corporel. La liaison aux protéines sériques est de l'ordre de 95%.

Métabolisme
Près de 3 à 10% de la population en bonne santé présentent, du fait d'une anomalie génétique, une réduction de l'activité de l'isoenzyme P450IID6 du cytochrome 450. Ces personnes sont considérées comme des «métaboliseurs médiocres» de produits tels que la débrisoquine, le dextrométorphane et les antidépresseurs tricycliques. Un grand nombre de médicaments, dont la plupart des antidépresseurs (par exemple la fluoxétine et d'autres inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine), sont métabolisés par cette isoenzyme; c'est pourquoi les propriétés pharmacologiques et les proportions relatives des métabolites sont modifiées chez les «métaboliseurs médiocres». Toutefois, pour la fluoxétine et ses métabolites, le total des concentrations plasmatiques des quatre énantiomères actifs est comparable chez les «métaboliseurs médiocres» et les «métaboliseurs rapides».

Elimination
La fluoxétine est métabolisée de façon étendue, si bien que des quantités minimes de la molécule-mère inchangée sont excrétées dans les urines. Dans les études utilisant le produit marqué, on a retrouvé après 5 semaines 60% de la radioactivité dans les urines et 16% dans les fèces. Un métabolite connu est la norfluoxétine fluoxétine desméthylée, qui inhibe également de façon sélective la recapture de sérotonine.
Chez le volontaire sain, la demi-vie de la fluoxétine est de 4 à 6 jours et celle du métabolite desméthylé (norfluoxétine) de 4 à 16 jours.
La clairance plasmatique de la fluoxétine est de l'ordre de 20 l/heure et celle de la desméthylfluoxétine de l'ordre de 9 l/heure.

Gamme des concentrations plasmatiques efficaces optimales
Les concentrations plasmatiques atteignent un état d'équilibre au bout de 2 à 3 semaines. Après l'arrêt du traitement, on retrouve encore des concentrations sériques efficaces ou mesurables pendant 5 demi-vies.
Les concentrations au stade d'équilibre sont proportionnelles à la posologie, mais varient considérablement d'un patient à l'autre.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Les profils pharmacocinétiques chez les sujets âgés ne se sont pas différenciés de façon significative, après une prise unique, de ceux des sujets jeunes.
En cas d'insuffisance rénale, on a observé une cumulation après administration multiple de fluoxétine, pouvant requérir, en général, une adaptation de la posologie.
L'élimination de la fluoxétine est nettement réduite chez les patients qui présentent une cirrhose du foie évoluée. La demi-vie de la fluoxétine s'allonge en moyenne jusqu'à 7,6 jours (habituellement 4 à 6 jours) et celle de la norfluoxétine jusqu'à 12 jours (habituellement 4 à 16 jours).
Il est donc recommandé dans ces trois situations de procéder à une adaptation posologique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
On ne dispose pas d'expérience chez les enfants.
A ce jour, on ne dispose d'aucunes données chez l'homme sur la distribution de la fluoxétine dans le liquide céphalo-rachidien ou sur le passage transplacentaire du produit.

Indications/Possibilités d'emploi

La fluoxétine est utilisée pour le traitement des états dépressifs d'origine diverse et de la boulimie nerveuse.
Les expériences faites avec le traitement à long terme de la boulimie sont encore limitées (16 semaines au maximum); une réévaluation périodique est donc recommandée pour des traitements plus longs.

Posologie/Mode d'emploi

Posologie usuelle
La posologie quotidienne recommandée est de 20 mg de fluoxétine.
Bien qu'on ait administré jusqu'à 80 mg de fluoxétine/jour dans certains essais cliniques, les effets d'une dose de 20 mg/jour étaient comparables à ceux observés à une posologie plus élevée. Si nécessaire, dans des cas individuels, la posologie peut être augmentée progressivement (20 mg) au bout de quelques semaines.
La dose maximale est de 80 mg de fluoxétine/jour.
Si la posologie quotidienne dépasse 20 mg, il convient de répartir les prises sur la journée (par exemple le matin et le soir).
Dans des cas particuliers (voir ci-dessous) et en cas de réduction de la posologie, la fréquence d'administration du produit peut être réduite, par exemple à 20 mg tous les 2 jours.

Boulimie nerveuse
La dose quotidienne recommandée est de 60 mg.

Instructions particulières pour la posologie
La fluoxétine peut être prise indépendamment des repas.
Ne pas dépasser une dose de 60 mg de fluoxétine par jour chez les patients âgés et chez les patients de faible poids corporel. Il est recommandé d'administrer une posologie plus faible chez ces patients.

Insuffisance rénale: En cas d'insuffisance rénale, on a observé une cumulation après administration multiple de fluoxétine, pouvant requérir, en général, une adaptation de la posologie.

Insuffisance hépatique: Compte tenu de la dégradation métabolique plus lente de la fluoxétine, la dose prévue doit être réduite, par exemple à 20 mg tous les 2 jours.

Médication concomitante: une augmentation ou une diminution de la posologie sera envisagée chez les patients prenant plusieurs médicaments en même temps.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypersensibilité à la fluoxétine ou à l'un des composants de la préparation. Tout comme pour les autres antidépresseurs, ne pas mettre en route un traitement par la fluoxétine dans les états maniaques aigus.
Le traitement des enfants et des adolescents âgés de moins de 18 ans par Fluoxifar n'est pas recommandé à ce jour, car on ne dispose d'aucune expérience clinique dans ce groupe d'âge.

Précautions

Problèmes cardio-vasculaires: Il est recommandé de respecter les mesures de précaution habituelles, pour les patients ayant des problèmes cardiaques ou de problèmes de tension (voir «Effets indésirables »)
Prudence en cas de troubles des fonctions hépatique et rénale (voir également «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»).

Inhibiteurs de la MAO: la prise simultanée de fluoxétine et d'inhibiteurs de la MAO est à éviter (cf. «Interactions»).

Eruptions cutanées: depuis l'introduction du chlorhydrate de fluoxétine, des symptômes systémiques, probablement rattachés à une angéite, ont été observés chez des patients présentant des éruptions cutanées. Bien que rares, de tels cas peuvent avoir des conséquences graves du fait d'une atteinte pulmonaire, rénale ou hépatique. Selon certains rapports, pareilles atteintes systémiques pourraient également aboutir au décès. Des symptômes anaphylactiques caractérisés par des bronchospasmes, un oedème angioneurotique et de l'urticaire, par exemple, ont été rapportés.
En cas d'éruption cutanée ou d'apparition d'autres phénomènes allergiques éventuels, sans qu'aucune cause apparente puisse être identifiée, il convient d'arrêter le traitement à la fluoxétine.

Crises épileptiques: la prudence s'impose en cas d'instauration d'un traitement à la fluoxétine chez des patients dont l'anamnèse révèle des antécédents épileptiques.

Hyponatrémie: des cas d'hyponatrémie (avec un taux de sodium parfois inférieur à 110 mmol/l) ont été signalés. La majorité de ces cas ont été observés chez les personnes âgées sous diurétiques ou en étant de déplétion volémique (voir «Effets indésirables»).

Contrôle de la glycémie: une hypoglycémie a été observée chez les diabétiques placés sous traitement à la fluoxétine, et suivie par une hyperglycémie après l'arrêt du traitement. Le dosage de l'insuline et des antidiabétiques oraux doit être éventuellement adapté au début ou à la fin de tout traitement à la fluoxétine.
Jusqu'au moment où les effets antidépresseurs commencent à se faire sentir (1 à 3 semaines), les patients doivent être surveillés de façon suffisante, en particulier en cas de survenue de symptômes maniaques.
Lors d'études réalisées sur la fluoxétine, des états hypomaniaques ou maniaques ont été observés chez 0,1% des patients dépressifs et 0,7% de l'ensemble des sujets.
La possibilité d'une tentative de suicide est un risque inhérent à l'état dépressif et persistant jusqu'à ce que l'on obtienne une rémission significative. En cas de risque élevé de suicide, la mise en route d'un traitement par la fluoxétine devra s'associer à une surveillance particulière de ces patients. Il convient de prescrire une quantité de capsules si possible faible, mais appropriée au patient afin de réduire le risque d'un surdosage volontaire.
Du fait des demi-vies d'élimination prolongées de la molécule-mère et de ses métabolites, les modifications posologiques ne sont pas complètement reflétées pendant les premières semaines par les concentrations plasmatiques, ce qui gêne l'adaptation posologique définitive d'une dose éventuellement à administrer et l'arrêt éventuel du traitement (voir «Pharmacocinétique»). Ceci est également vrai en cas d'éventuelles interactions.
Lors d'un traitement concomitant par des produits agissant sur le SNC, la prudence est de rigueur eu égard au risque de potentialisation des effets mutuels de ces médications (voir à ce propos «Interactions»).
Etant donné que la fluoxétine est fortement liée aux protéines plasmatiques, l'administration de fluoxétine à des patients qui reçoivent déjà un autre médicament, également fortement lié aux protéines plasmatiques (par exemple anticoagulants oraux, digitoxine) peut entraîner une modification des concentrations plasmatiques, qui peut à son tour provoquer des effets indésirables.

Vigilance/Capacité de réaction: Dans les études réalisées à ce jour, on n'a pas observé de réduction de la capacité de conduite d'un véhicule ou de maniement des machines sous l'action de la fluoxétine. Il est toutefois recommandé de surveiller soigneusement les réactions individuelles.

Dépendance physique et psychique: comme dans le cas d'administration d'autres médicaments agissant sur le SNC, il est recommandé au médecin d'examiner attentivement les éventuels antécédents d'addition médicamenteuse. Les patients concernés seront soumis à une surveillance accrue dans le but de déceler tout signe relatif à une quelconque surconsommation de Fluoxifar (développement d'une tolérance, augmentation du dosage, demande exagérée du médicament, etc.).

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse C.

Grossesse: les études expérimentales réalisées sur l'animal n'ont révélé aucun signe d'action tératogène ou embryotoxique directe ou indirecte de la fluoxétine et aucune influence sur le déroulement de la portée ou de la grossesse. Des études réalisées sur la rate avec d'autres inhibiteurs du recaptage de la sérotonine (ISRS) ont toutefois révélé une augmentation du nombre de mort-nés, une diminution du poids à la naissance et une augmentation de la mortalité néonatale. L'importance clinique de ces observations n'est pas connue à ce jour. Comme les essais de reproduction animale ne permettent pas toujours de prévoir la réaction humaine, ce médicament ne devrait être utilisé en cours de grossesse que dans certains cas bien déterminés.
L'emploi de la fluoxétine chez la femme enceinte a fait l'objet de 8 études prospectives, dont 6 sous contrôle, et d'une étude rétrospective.
Ces études n'ont révélé aucune action tératogène et aucune augmentation du taux d'avortements spontanés. Une modification du taux de naissances prématurées, du poids à la naissance et des complications néonatales a été décrite dans une étude, sans toutefois atteindre une quelconque importance statistique ou clinique et sans la moindre consistance avec les résultats des autres études cliniques.
Chez 796 grossesses sous exposition à la fluoxétine on n'a pas signalé la moindre indication d'une quelconque augmentation du risque d'anomalie.

Allaitement: vu que la fluoxétine est excrétée par le lait, l'administration du médicament en période de lactation est déconseillée.

Contractions et accouchement: l'effet de la fluoxétine sur les contractions et l'accouchement chez la femme n'est pas connu à ce jour.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés suite à l'administration de fluoxétine.
Légende: >5%: % de principe actif par rapport à (vs) % de placebo; 5-0,1%: occasionnel; <0,1%: rare.

Système nerveux
Somnolence (16% vs 7,4%), céphalées (20,3% vs 15,4%), nervosité (14,9% vs 8,5%), insomnie (13,8% vs 7,1%), trépidations et tremblements (12,1% vs 2,7%), états confusionnels et anxiété (26,0% vs 19,4%), vertiges (5,7% vs 3,3%); occasionnellement: rêves inhabituels, troubles de l'aptitude à penser ou à se concentrer, dépersonnalisation, manifestations épileptiques; rarement: réactions maniaques et hypomaniaques, psychose, hallucinations, agitation, coma, dépression.
Des rares cas d'oedèmes cérébraux (symptômes: confusion, troubles de la conscience, convulsions) on été observés en association avec l'hyponatrémie.

Système digestif
Nausées (21,1 % vs 10,1%), sécheresse de la bouche (9,5% vs 6,0%), dyspepsie (6,4% vs 4,3%), diarrhée (12,3 %vs 7,0%), anorexie (10,8% vs 3,5%); occasionnellement: vomissement; rarement: dysphagie; très rarement: hépatite, pancréatite.

Etat général
Occasionnellement: asthénie, frissons; rarement: réaction d'hypersensibilité, réaction semblable à celle observée dans la maladie du sérum. Réactions anaphylactiques et syndrome lié à la sérotonine (suite à la prise d'IMAO) (cf. «Précautions»).

Effets sur le système cardio-vasculaire
Occasionnellement: vasodilatation, troubles de la circulation sanguine de type hypertensif et hypotensif, syncopes, angine de poitrine, infarctus du myocarde, tachycardie (voir «Surdosage»), troubles du débit sanguin cérébral. Rarement: troubles de la conductibilité ou de l'excitabilité cardiaque, thrombophlébites.

Effets sur le système endocrinien
Sécrétion inhabituelle de vasopressine (voir Examens de laboratoire en bas), hypoglycémie (cf. «Mesures de précaution»).

Système sanguin et système lymphatique
Rarement: thrombocytopénie, leucopénie, pancytopénie; occasionnellement: ecchymoses.

Effets respiratoires
Occasionnellement: bâillements.

Effets cutanés et sous-cutanés
Hypersudation (8,4% vs 3,8%); occasionnellement: exanthème (4%), pouvant s'accompagner, dans des cas extrêmes, de manifestations secondaires telles que des douleurs articulaires, de l'adénopathie et de la fière; prurit, urticaire; rarement: alopécie.
Des symptômes systémiques, probablement rattachés à une angéite et incluant certains cas de décès, ont été rapportés exceptionnellement chez des patients présentant des éruptions cutanées.
On ignore si ces effets indésirables systémiques et les éruptions cutanées ont une étiologie commune ou s'ils sont dus à une pathologie différente. Des anomalies biologiques d'origine immunologique n'ont pas encore pu être mises en évidence à ce jour.
Nécrolyse épidermique: des cas de dermatite exfoliante liés à la durée d'administration de la fluoxétine ont été signalés de façon isolée.

Effets sur les organes sensoriels
Occasionnellement: troubles de la vue, dysgueusie.

Effets sur le système uro-génital
Occasionnellement: éjaculation anormale, impuissance, baisse de la libido, anorgasmie, pollakiurie; rarement: priapisme, érection prolongée. Hyperprolactinémie (aménorrhée, gonflement des seins, etc.)
Il convient toutefois de noter que plusieurs des effets indésirables énumérés ci-dessus sont également caractéristiques de la pathologie sous-jacente et se produisent également, dans une certaine mesure, sous placebo.
Des troubles cinétiques ont été rapportés dans des cas isolés (acathésie, ataxie, syndrome bucco-lingual, dyskinésie, dystonie, syndrome extrapyramidal, myoclonie, tremblements).
Une perte de poids de 5% et plus a été observée chez 13% des patients (contre 4% sous placebo) lors d'études contrôlées.

Examens de laboratoire: Les examens de laboratoire réalisés en cours d'études cliniques chez les patients recevant de la fluoxétine ou un placebo ont révélé des rares cas de tests hépatiques anormaux, une hyponatrémie ou une hypopotassémie.
Après traitement approprié et après cessation de la fluoxétine l'hyponatrémie apparaît réversible. Certains de ces cas étaient probablement dus au syndrome de sécrétion inadéquate de l'hormone antidiurétique (SIADH). La plupart des patients victimes de tels effets indésirables étaient âgés ou prenaient des diurétiques et d'autres médicaments.

Interactions

Inhibiteurs de la MAO
L'administration simultanée de fluoxétine et d'un inhibiteur de la MAO doit être évitée. On a rapporté la survenue de réactions graves lorsque la fluoxétine et un inhibiteur de la MAO ou un autre antidépresseur sérotoninergique (tel que la clomipramine) sont administrés simultanément. Le tableau clinique observé (syndrome lié à la sérotonine) se manifeste entre autres par une hyperthermie, une hypertonie musculaire, des myoclonies, des troubles du système nerveux autonome (instabilité circulatoire) et des troubles de la conscience.
Compte tenu de l'expérience dont on dispose en cas d'administration simultanée d'inhibiteurs de la MAO et d'antidépresseurs tricycliques, il convient de respecter au minimum une période de 14 jours entre l'arrêt de l'inhibiteur de la MAO et le début du traitement par Fluoxifar.
Comme la fluoxétine et son métabolite actif ont une demi-vie prolongée, il convient de respecter un délai d'au moins 5 semaines (correspondant à environ 5 demi-vies de la norfluoxétine) entre l'arrêt de Fluoxifar et le début du traitement par les inhibiteurs de la MAO. L'administration d'inhibiteurs de la MAO dans les 5 semaines qui suivent l'arrêt de Fluoxifar peut accroître le risque d'effets indésirables graves. On a rapporté des cas mortels lorsque des inhibiteurs de la MAO ont été administrés dans un délai court après l'arrêt de la fluoxétine.
Si la fluoxétine est administrée de façon chronique et/ou à des doses élevées, un délai plus long devrait être respecté.

L-tryptophane et L-5-hydroxytryptophane
L'administration simultanée de L-tryptophane doit être évitée.
On ne dispose d'aucune expérience relative à l'utilisation concomitante de fluoxétine et de L-5-hydroxytryptophane; il en est de même pour l'association avec d'autres inhibiteurs de la recapture de sérotonine.
Il est donc déconseillé d'administrer ces produits simultanément.

Médicaments dépresseurs du SNC
Les effets des dépresseurs du SNC peuvent être majorés par Fluoxifar. On peut observer en outre une élévation des concentrations plasmatiques d'autres antidépresseurs lors de leur association avec Fluoxifar.

Lithium
La fluoxétine peut augmenter la lithémie. Les contrôles devront donc être plus fréquents lorsque les deux produits sont administrés simultanément.

Médicaments métabolisés par le cytochrome de l'isozyme P450IID6
Vu que la fluoxétine a le pouvoir d'inhiber le cytochrome de l'isozyme P450IID6, un traitement essentiellement métabolisé par l'enzyme P450PIID6 (par exemple, imipramine, désipramine, rispéridone, venlafaxine, halopéridol, clozapine, flécaïnide, propafénone), en particulier avec des métaboliseurs médiocres, devrait être initié en même temps ou dans les cinq semaines suivant le début du traitement à la fluoxétine, à moins d'opter pour un dosage inférieur.

Médicaments métabolisés par le CYP3A4 ou CPY2C
Des modifications de la concentration d'alprazolam, de carbamazépine, de diazépam ou de phénytoïne dans le sang ont été observées, de même que des symptômes de toxicité dans certains cas. Des dosages plus prudents de la médication concomitante et une intensification de la surveillance de l'état clinique doivent donc être envisagés.

Warfarine et autres anticoagulants oraux
De rares cas d'altération des effets anticoagulants (résultats de laboratoire et/ou signes et symptômes cliniques), sans tableau symptomatique précis mais avec aggravation des hémorragies, ont été rapportés lorsque la fluoxétine est administrée en même temps que la warfarine. La coagulation des patients sous warfarine doit être soigneusement contrôlée lors de l'instauration ou de l'arrêt d'un traitement à la fluoxétine.

Liaison protéinique
Etant donné que la fluoxétine est fortement liée aux protéines plasmatiques, l'administration de fluoxétine à des patients prenant déjà un autre médicament, lui-même fortement lié aux protéines plasmatiques, peut engendrer une légère modification des concentrations plasmatiques de ces médicaments. Certains cas d'interaction avec la digoxine ont été décrits. Si la fluoxétine est administrée en même temps que la digoxine, un contrôle du taux de cette dernière est vivement recommandé.

Alcool
Eviter la consommation d'alcool pendant le traitement, bien qu'on ait pas observé de majoration des effets de l'alcool sous l'action de la fluoxétine dans des études spécifiques.

Sismothérapie
Des crises d'épilepsie prolongées ont été signalées chez des patients sous sismothérapie après administration de fluoxétine.

Demi-vie d'élimination
Du fait de la longue demi-vie d'élimination de la fluoxétine et de son métabolite principal, la norfluoxétine, une interaction entre la fluoxétine et d'autres médicaments interagissant avec une des substances peut se produire après l'arrêt du traitement à la fluoxétine.
Barbituriques, autres tranquillisants et hypnotiques, diurétiques thiazidiques, antihypertenseurs et antalgiques, hormones thyroïdiennes, antihistaminiques, antibiotiques, cimétidine et autres antacides: On n'a observé à ce jour aucune interaction.

Surdosage

On a observé dans un cas de surdosage extrême (3000 mg) deux crises convulsives généralisées brèves. Le tableau clinique comportait par ailleurs principalement des vertiges, des nausées, des vomissements, une tachycardie, des troubles de l'accommodation, un état d'excitation, une agitation et un état hypomaniaque.
Une détoxification primaire le jour de la prise grâce à un lavage gastrique ou à l'administration de charbon actif, associé à du sorbitol, paraît logique, alors qu'une diurèse forcée, une dialyse ou une hémoperfusion sont probablement peu efficaces en raison du volume de distribution élevé du produit.

Remarques particulières

Conservation
Conserver à température ambiante (15-25 °C) dans l'emballage original.
Le médicament peut être utilisé jusqu'à la date de péremption indiquée sur l'emballage par la mention «EXP».

Numéros OICM

54493.

Mise à jour de l'information

Décembre 1999.
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