Propriétés/Effets

Code ATC
J05AR01 - Analogues nucléosidiques
Mécanisme d'action
En tant qu'analogues nucléosidiques, la lamivudine et la zidovudine sont des inhibiteurs sélectifs de la réplication du VIH-1 et du VIH-2.
Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la lamivudine et d'autres substances antirétrovirales (substances testées: abacavir, didanosine, névirapine, zalcitabine et zidovudine). Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la zidovudine et d'autres substances antirétrovirales (substances testées: abacavir, didanosine, lamivudine et interféron alpha).
Dans des études cliniques, la lamivudine associée à la zidovudine a permis de réduire la charge virale par le VIH-1 et d'augmenter le nombre de cellules CD4. Des paramètres d'évaluation cliniques révèlent que la lamivudine, administrée en association avec la zidovudine, et les thérapies associant des produits à base de lamivudine ou de zidovudine réduisent de manière significative le risque de progression de la maladie et de mortalité.
Les deux principes actifs sont progressivement métabolisés, par des kinases intracellulaires, en 5'-triphosphates (TP). Les triphosphates de lamivudine et de zidovudine sont à la fois substrats et inhibiteurs compétitifs de la transcriptase inverse du VIH; leur activité antivirale principale s'exerce cependant grâce à l'incorporation du dérivé monophosphate dans la chaîne d'ADN virale, ce qui entraîne une rupture de chaîne.
Le TP de lamivudine et le TP de zidovudine présentent une affinité significativement moindre à l'ADN polymérase de la cellule hôte.
Pharmacodynamique
Prophylaxie postexpositionnelle (PPE)
Selon les directives établies en juin 1998 par le «Centre for Disease Control and Prevention» et reconnues au niveau international, il est indispensable, en cas de contamination accidentelle par du sang infecté par le VIH (lors d'une blessure infligée par piqûre, par exemple) d'administrer une association de Retrovir AZT et de 3TC sans tarder, c'est-à-dire en l'espace d'une à deux heures. Lorsque le risque d'infection est élevé, un inhibiteur de protéase doit être ajouté au schéma thérapeutique. La prophylaxie antirétrovirale sera pratiquée pendant quatre semaines. La prophylaxie postexpositionnelle n'a pas fait l'objet d'études cliniques contrôlées et les données disponibles sont limitées. Une séroconversion risque d'intervenir malgré l'instauration rapide d'un traitement antirétroviral.
Virologie
La relation directe entre la sensibilité in vitro du VIH à la lamivudine et/ou la zidovudine et leur efficacité clinique fait encore l'objet de recherches. Les tests de sensibilité in vitro n'étant pas standardisés, les résultats peuvent donc varier en raison de facteurs méthodologiques.
Il existe des rapports faisant état d'une sensibilité in vitro réduite à la lamivudine ou la zidovudine pour des isolats du VIH provenant de patients ayant été traités par ces analogues nucléosidiques. Toutefois, des études in vitro nous apprennent également que certains isolats viraux, résistants à la zidovudine, redeviennent sensibles à ce principe actif lorsqu'ils acquièrent en même temps une résistance à la lamivudine.
De plus, il existe des expériences cliniques selon lesquelles un traitement in vivo par la lamivudine, associée à la zidovudine, permet de ralentir le développement d'une résistance à la zidovudine chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral.
Cet effet synergique in vitro entre la lamivudine et la zidovudine est intéressant lorsque les deux substances sont utilisées en association. Cependant, des études in vitro révèlent que, lorsqu'il s'agit d'inhiber les effets cytotoxiques induits par le VIH-1, une association de trois analogues nucléosidiques ou de deux analogues et d'un inhibiteur de protéase déploie une action supérieure à celle d'une double association ou d'un produit utilisé seul. Ces observations faites in vitro ont été confirmées par des recherches cliniques.
Efficacité clinique
Des rapports sur plus de 11 000 grossesses exposées à la lamivudine ayant mené à des naissances vivantes ont été portés au registre des grossesses sous traitement antirétroviral. Ces rapports concernent plus de 4 500 expositions pendant le 1er trimestre dont 143 étaient associées à des anomalies congénitales, et plus de 7 200 expositions pendant le 2ème et le 3ème trimestres dont 207 étaient associées à des anomalies congénitales. La prévalence (IC à 95%) des malformations au cours du premier trimestre était de 3,1% (2,6, 3,7%), et de 2,9% (2,5, 3,3%) au cours des 2ème et 3ème trimestres.
Des rapports sur plus de 13 000 grossesses exposées à la zidovudine ayant mené à des naissances vivantes ont été portés au registre sur le traitement antirétroviral pendant la grossesse (APR). Ces rapports concernent plus de 4 100 expositions pendant le 1er trimestre dont 133 étaient associées à des anomalies congénitales, et plus de 9 300 expositions pendant le 2ème et le 3ème trimestres dont 264 étaient associées à des anomalies congénitales. La prévalence (IC à 95%) des malformations au cours du premier trimestre était de 3,2% (2,7, 3,8%), et de 2,8% (2,5, 3,2%) au cours des 2ème et 3ème trimestres.
Ces proportions ne sont pas significativement plus élevées que les proportions correspondantes relevées dans les deux systèmes de surveillance basés sur la population (respectivement 2,72 sur 100 naissances vivantes et 4,17 sur 100 naissances vivantes). Les données disponibles dans le registre APR ne montrent pas de risque accru d'anomalies congénitales graves sous lamivudine ou zidovudine par rapport à l'incidence de base.