InteractionsLes interactions répertoriées ci-dessous ne doivent pas être considérées comme exhaustives, mais plutôt représentatives des classes thérapeutiques pour lesquelles une prudence particulière est indiquée.
Influence de la lamivudine sur la pharmacocinétique d'autres substances
In vitro, la lamivudine ne présente aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur les transporteurs de principes actifs OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistance protein) ou Pgp (glycoprotéine P), MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1), MATE2-K ou OCT3 (organic cation transporter 3). La lamivudine ne devrait donc avoir aucune influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs faisant office de substrats de ces transporteurs.
In vitro, la lamivudine s'est avérée être un inhibiteur d'OCT1 et OCT2, avec des valeurs IC50 de respectivement 17 et 33 μM; la probabilité d'une influence sur les concentrations plasmatiques des substrats d'OCT1 et OCT2 en cas d'exposition thérapeutique aux principes actifs (jusqu'à 300 mg) est néanmoins faible.
Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique de la lamivudine
In vitro, la lamivudine s'avère être un substrat de MATE1, de MATE2-K et d'OCT2. Il est démontré que le triméthoprime (un inhibiteur de ces molécules de transport) augmente les concentrations plasmatiques de la lamivudine; cette interaction n'est cependant pas considérée comme cliniquement significative, car aucun ajustement posologique de la lamivudine n'est nécessaire.
La lamivudine est un substrat du transporteur hépatique OCT1. L'élimination hépatique ne jouant qu'un rôle secondaire dans la clairance de la lamivudine, les interactions médicamenteuses dues à l'inhibition de l'OCT1 ne devraient pas être cliniquement significatives.
La lamivudine est un substrat de la Pgp et de la BCRP; toutefois, du fait de sa biodisponibilité élevée, il est improbable que ces transporteurs jouent un rôle significatif dans la résorption de la lamivudine. L'administration concomitante de principes actifs inhibant ces transporteurs d'efflux ne devrait donc pas affecter de manière significative la disponibilité et l'élimination de la lamivudine.
Interactions significatives pour la lamivudine
Possibilités d'interaction avec des anions ou des cations excrétés par voie rénale, des substances excrétées par voie hépatobiliaire ou des substances métabolisées par des voies différentes: la lamivudine est essentiellement éliminée par une sécrétion tubulaire active faisant appel au système de transport de cations organiques. La possibilité d'interactions avec d'autres médicaments, administrés en même temps, devrait en principe être envisagée, notamment si ces derniers sont éliminés essentiellement par une sécrétion tubulaire active faisant appel au système de transport de cations organiques, comme le triméthoprime, par exemple. D'autres médicaments (la ranitidine ou la cimétidine, par exemple), ne sont éliminés que partiellement par ce mécanisme et ne présentaient pas d'interaction avec la lamivudine. Pour les principes actifs, qui sont éliminés en majeure partie par le biais du système de transport actif d'anions organiques ou par une filtration glomérulaire, le risque d'apparition d'interactions cliniquement significatives avec la lamivudine est minime.
Le métabolisme de la lamivudine ne fait pas appel au CYP3A. Des interactions avec les médicaments métabolisés par l'intermédiaire de ce système (inhibiteurs de protéase, par exemple) sont donc peu probables.
Sorbitol: la coadministration d'une solution à base de sorbitol (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) et d'une dose unique d'une solution buvable de lamivudine à 300 mg a entraîné chez l'adulte une baisse dose-dépendante de l'exposition à la lamivudine (ASC∞) respectivement de 14%, 32% ou 36% et de la Cmax de la lamivudine respectivement de 28%, 52% ou 55%. La coadministration de médicaments contenant du sorbitol et de lamivudine doit être évitée dans la mesure du possible.
Triméthoprime: l'administration concomitante du co-trimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole à 160 mg/800 mg) entraîne, en raison de sa teneur en triméthoprime, une augmentation du taux plasmatique de lamivudine (ASC) de 40%; le composant sulfaméthoxazole du co-trimoxazole ne présente aucune interaction avec la lamivudine. La lamivudine ne modifie pas la pharmacocinétique du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole.
Si une administration concomitante de Combivir et de co-trimoxazole est nécessaire, il faut maintenir le patient sous surveillance clinique. L'administration simultanée de Combivir et de co-trimoxazole fortement dosé, telle qu'elle est pratiquée dans le traitement des infections à Pneumocystitis jiroveci et dans la toxoplasmose, devrait être évitée (voir «Contre-indications»).
Emtricitabine: la lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de l'emtricitabine lorsque ces deux médicaments sont utilisés simultanément. En outre, le mécanisme de résistance du virus à la lamivudine et à l'emtricitabine est médié par une mutation du même gène de la transcriptase virale (M184V) et l'efficacité thérapeutique de ces deux substances médicamenteuses en association peut être diminuée. L'utilisation concomitante de la lamivudine et de l'emtricitabine ou d'associations à dose fixe contenant de l'emtricitabine n'est pas recommandée.
Ganciclovir i.v., foscarnet i.v.: jusqu'à l'obtention de plus amples informations, l'administration concomitante de lamivudine et de ganciclovir i.v. ou de foscarnet i.v. n'est pas recommandée.
Phénytoïne: une baisse du taux sanguin en phénytoïne a été constatée chez quelques patients traités par la zidovudine; dans un seul cas, il s'agissait au contraire d'une augmentation. Les taux de phénytoïne devraient donc être attentivement surveillés.
Probénécide: les données limitées permettent de conclure que le probénécide fait augmenter la demi-vie d'élimination moyenne et l'ASC de la zidovudine. L'élimination rénale du glucuronide (et, éventuellement, celle de la zidovudine elle-même) se trouve réduite en présence du probénécide.
Atovaquone: la zidovudine ne semble pas influencer la pharmacocinétique de l'atovaquone. En revanche, l'atovaquone diminue la transformation de la zidovudine en son métabolite glucuronide. Les études pharmacocinétiques ont montré que l'ASC à l'état d'équilibre de la zidovudine augmentait de 33% et la concentration plasmatique maximale du métabolite glucuronide diminuait de 19%. Il apparaît, lors de prises quotidiennes de 500-600 mg de zidovudine, qu'il est improbable qu'un traitement de 3 semaines d'une pneumopathie à Pneumocystis jiroveci avec l'atovaquone, conduise à une augmentation du nombre d'effets indésirables qui seraient imputables à une élévation de la concentration plasmatique de zidovudine. Une attention particulière doit être portée aux patients en traitement de longue durée avec l'atovaquone.
Clarithromycine: les comprimés de clarithromycine réduisent l'absorption de la zidovudine. Ceci peut être évité en espaçant d'au moins deux heures l'administration de zidovudine et celle de clarithromycine.
Rifampicine: les données limitées indiquent que l'administration concomitante de rifampicine et de zidovudine entraîne une réduction de l'ASC de la zidovudine de 48% (+/- 34%). La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
Stavudine: lors d'une administration concomitante, la zidovudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de la stavudine. L'association de la stavudine avec la zidovudine n'est donc pas recommandée.
Tipranavir/ritonavir: tipranavir/ritonavir (750 mg/200 mg deux fois par jour) a réduit l'ASC et la concentration plasmatique Cmax de la zidovudine respectivement de 33% et 56%. Aucun effet sur le taux de la zidovudine glucuronoconjuguée n'a été observé. L'importance clinique de cette interaction n'est pas connue. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée sur l'administration concomitante de zidovudine et de tipranavir/ ritonavir.
Autres: d'autres principes actifs, y compris (mais pas exclusivement) acide acétylsalicylique, codéine, morphine, méthadone, indométacine, kétoprofène, naproxène, oxazépam, lorazépam, cimétidine, clofibrate, dapsone, isoprinosine, phénobarbital et chloramphénicol, risquent de modifier le métabolisme de la zidovudine par inhibition compétitive de la glucuronoconjugaison ou par inhibition directe du métabolisme hépatique. Lorsque ces médicaments doivent être associés à Combivir, une extrême prudence est de rigueur, notamment en traitement prolongé.
Le risque d'effets indésirables, provoqués par la zidovudine, se trouve augmenté par son association à des produits néphrotoxiques ou myélotoxiques, notamment en traitement aigu. Font partie de ces produits entre autres: dapsone, pentamidine (par voie parentérale), pyriméthamine, co-trimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine et doxorubicine. Si un traitement concomitant avec l'un de ces médicaments est nécessaire, la fonction rénale et les paramètres hématologiques doivent être surveillés avec une attention particulière et, si nécessaire, la dose d'un ou de plusieurs médicaments doit être réduite.
Étant donné que chez certains patients, des infections opportunistes risquent d'apparaître même sous Combivir, un traitement antibactérien concomitant, associé à titre prophylactique, devra être envisagé. À cet effet, il convient d'utiliser la pentamidine sous forme d'aérosol, le co-trimoxazole, la pyriméthamine ou l'aciclovir.
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