Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, la lamivudine et la zidovudine sont bien et rapidement absorbées au niveau de l'appareil gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue de la lamivudine chez l'adulte est en général comprise entre 80 et 85%, celle de la zidovudine entre 60 et 70%. Dans une étude de bioéquivalence, Combivir a été comparé avec 3TC (dosé à 150 mg) et avec Retrovir AZT (comprimés à 300 mg), lors d'une administration simultanée. L'influence de la prise alimentaire sur le taux et le degré d'absorption a également été étudiée. Administré à jeun, Combivir s'est avéré bioéquivalent aux produits individuels. Après une administration de Combivir à jeun, les Cmax (intervalle de confiance à 95%) étaient de 1,5 (1,3 à 1,8) µg/ml pour la lamivudine et de 1,8 (1,5 à 2,2) µg/ml pour la zidovudine. Le tmax moyen (fourchette) de la lamivudine était de l'ordre de 0,75 heure (entre 0,50 et 2,00), celle de la zidovudine de 0,50 heure (entre 0,25 et 2,00).
La demi-vie estimée et le degré d'absorption (ASC) de la lamivudine et de la zidovudine étaient quasiment identiques, que les substances soient prises avec des aliments ou à jeun, bien qu'un ralentissement du tmax et une diminution de la Cmax aient été observés. Combivir peut donc être pris à jeun, pendant ou après les repas.
Il n'est pas attendu d'impact sur la qualité pharmaceutique, ni par conséquent de modification de l'effet clinique, suite à l'administration de comprimés écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide. Cette conclusion est basée sur les données physicochimiques du principe actif et sur le pouvoir de dissolution in vitro des comprimés de lamivudine-zidovudine dans l'eau, en supposant que le patient ingère immédiatement la totalité du comprimé écrasé.
Distribution
Les études dans lesquelles la lamivudine et la zidovudine ont été administrées par voie intraveineuse, montrent que le volume apparent de distribution est de 1,3 l/kg et de 1,6 l/kg en moyenne respectivement.
Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire et une liaison limitée (16 à 36%, in vitro) à l'albumine, la principale protéine plasmatique.
La liaison de la zidovudine aux protéines plasmatiques est de 34 à 38%.
La lamivudine et la zidovudine passent dans le liquide céphalo-rachidien (LCR).
2 à 4 heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de la lamivudine et de la zidovudine a été de 0,06 (0,04 à 0,08) et de 0,5 (0,15 à 1,35) respectivement. L'importance exacte de la diffusion de la lamivudine dans le liquide céphalo-rachidien ou sa corrélation avec un effet clinique ne sont pas connues.
Métabolisme
Dans l'élimination de la lamivudine, la métabolisation joue un rôle secondaire (5 à 10%). La lamivudine est en majeure partie éliminée, sous forme inchangée, par voie rénale.
Le principal métabolite de la zidovudine, présent tant dans le plasma que dans les urines, est le 5'-glucuronide. 50 à 80% de la dose administrée sont éliminés, sous forme de glucuronide, par voie rénale. Un autre métabolite de la zidovudine, le 3'-amino-3'-désoxythymidine (AMT), a été identifié après administration de zidovudine par voie intraveineuse.
Élimination
La demi-vie d'élimination observée de la lamivudine est de 18 à 19 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est de 0,32 l/h/kg environ, avec une élimination essentiellement rénale effectuée par le système de transport de cations organiques (> 70%).
Après administration intraveineuse de zidovudine, la demi-vie d'élimination terminale moyenne est de 1,1 heure et la clairance systémique moyenne de 1,6 l/h/kg. La clairance rénale de la zidovudine est de l'ordre de 0,34 l/h/kg, fait indiquant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire active.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
Des études effectuées chez des patients souffrant d'insuffisance rénale ont révélé que l'élimination de la lamivudine est altérée lors de troubles de la fonction rénale en raison d'une clairance rénale diminuée. Chez les patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min, l'exposition à la lamivudine (ASC) peut être 1,6 à 3,3 fois plus élevée que celle chez les patients présentant une clairance de la créatinine ≥50 ml/min (voir «Posologie, Patients présentant des troubles de la fonction rénale», voir «Mises en garde et précautions»). La posologie doit être réduite chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. Chez l'insuffisant rénal à un stade avancé, les taux de zidovudine eux aussi sont augmentés de quelque 50%.
Étant donné qu'un ajustement posologique peut être nécessaire chez ces patients, le recours à une monothérapie (3TC ou Retrovir AZT) est recommandé lors d'une insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤30 ml/min).
Troubles de la fonction hépatique
L'expérience acquise chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère montre que la pharmacocinétique de la lamivudine n'est pas modifiée de manière significative par une atteinte hépatique.
Des données limitées, provenant de patients cirrhotiques, indiquent une accumulation de zidovudine, suite à une glucuronoconjugaison réduite, chez les patients présentant des troubles hépatiques. Chez l'insuffisant hépatique sévère, une réduction posologique de zidovudine peut s'avérer nécessaire.
Patients âgés
Chez le sujet de plus de 65 ans, aucune donnée sur la pharmacocinétique de la lamivudine ou de la zidovudine n'est disponible.
Enfants
Le profil pharmacocinétique de la zidovudine chez les enfants de plus de 5 à 6 mois ressemble à celui de l'adulte. La zidovudine est bien absorbée par le tractus gastro-intestinal. À toutes les posologies étudiées, la biodisponibilité a été comprise entre 60 et 74% avec une moyenne de 65%. Après une administration de zidovudine (solution) à des doses de 120 mg/m2 de SC et de 180 mg/m2 de SC, les pics plasmatiques (Cssmax) mesurés ont été respectivement de 4,45 µmol/l (1,19 µg/ml) et 7,7 µmol/l (2,06 µg/ml). Les doses de 180 mg/m2 4x par jour chez l'enfant ont entraîné une exposition systémique (ASC sur 24 heures de 40,0 h µmol/l ou de 10,7 h µg/ml) similaire à celle observée avec des doses de 200 mg 6x par jour (40,7 h µmol/l ou 10,9 h µg/ml) chez l'adulte.
Chez six enfants âgés de 2 à 13 ans et infectés par le VIH, on a comparé la pharmacocinétique plasmatique de la zidovudine à des doses de 120 mg/m2 3x par jour et de 180 mg/m2 2x par jour. L'exposition systémique (ASC sur 24 h et Cmax) dans le plasma était du même ordre de grandeur lors de l'administration biquotidienne que lors de l'administration trois fois par jour de la même dose journalière totale.
D'une manière générale, la pharmacocinétique de la lamivudine chez l'enfant est similaire à celle de l'adulte. Cependant, la biodisponibilité absolue (environ 55-65%) est diminuée chez l'enfant de moins de 12 ans. De plus, les valeurs de la clairance systémique sont plus élevées chez l'enfant en bas âge et diminuent avec l'âge pour atteindre les valeurs de l'adulte vers l'âge de 12 ans. En raison de ces différences, la posologie recommandée de lamivudine chez l'enfant de 3 mois à 12 ans (environ de 6 kg à 40 kg) est de 8 mg/kg/jour. Cette posologie permet d'obtenir une ASC0-12 moyenne comprise entre 3800 et 5300 nanogrammes.h/ml. Des résultats récents suggèrent que, chez l'enfant de 2 à 6 ans, l'exposition peut être réduite d'environ 30% comparé aux autres tranches d'âge. Des données complémentaires liées à cette problématique sont attendues. Actuellement, les données disponibles ne suggèrent pas que la lamivudine est moins efficace dans cette tranche d'âge.
Grossesse
La pharmacocinétique de la lamivudine, de même que de la zidovudine, au cours de la grossesse sont comparables à celle observée chez la femme adulte non enceinte. Le taux sérique de lamivudine, établi chez le nouveau-né venant d'être mis au monde, a été analogue aux concentrations sériques retrouvées chez la mère et dans le cordon ombilical au moment de l'accouchement, faits évoquant un passage passif de la lamivudine à travers la barrière placentaire.
Les concentrations de zidovudine, mesurées dans le plasma, ont fourni des résultats comparables à ceux obtenus pour la lamivudine.