Données précliniques

Toxicité
Dans les études portant sur l'association de la lamivudine avec la zidovudine, aucune toxicité synergique n'a été observée. Les effets secondaires, provoqués par les deux substances et pertinents d'un point de vue clinique, étaient: anémie, neutropénie et leucopénie.
Mutagénicité
Les tests bactériens n'ont pas révélé de mutagénicité tant pour la lamivudine que pour la zidovudine, mais, comme nombre d'autres analogues nucléosidiques, ces deux substances ont déployé une action in vitro dans des tests cellulaires chez certains mammifères, comme le test sur les cellules lymphomateuses chez la souris. La lamivudine n'a pas été génotoxique in vivo aux posologies permettant d'obtenir une concentration plasmatique 40 à 50 fois supérieure aux concentrations courantes en clinique. Puisque l'activité mutagène observée in vitro n'a pu être confirmée in vivo, il est permis de supposer que la lamivudine n'implique pas de risque génotoxique pour le patient.
Après administration orale de doses répétées, un effet clastogène a été observé pour la zidovudine dans le test du micronucleus chez la souris. Dans une étude sur des lymphocytes, provenant du sang périphérique de patients sidéens traités par la zidovudine, un nombre élevé de cassures chromosomiques a été constaté. L'intérêt clinique de ces résultats n'est pas connu.
Carcinogénicité
Les résultats obtenus à partir des études de longue durée, portant sur la carcinogénicité chez le rat ou la souris, ont révélé que la lamivudine ne présente aucun potentiel carcinogène.
Dans les études de carcinogénicité, effectuées sur la souris et le rat, des tumeurs vaginales d'apparition tardive ont été observées après administration orale de zidovudine. Aucune autre tumeur spécifique du sexe ou de l'espèce et pouvant être imputée à la substance n'a été décelée. Une étude consécutive portant sur la carcinogénicité intravaginale a corroboré l'hypothèse postulant que les tumeurs vaginales résultent d'une action locale prolongée de la zidovudine, non métabolisée et fortement concentrée dans les urines, sur l'épithélium vaginal de ces rongeurs. La valeur prédictive des études de carcinogénicité sur les rongeurs est incertaine pour l'homme; la portée clinique de ces résultats est donc obscure.
Deux études de carcinogénicité transplacentaire ont en outre été effectuées sur la souris. Dans la première d'entre elles, réalisée par le US National Cancer Institute, la zidovudine a été administrée aux doses maximales tolérées à des souris gestantes entre le 12e et le 18e jour de la gestation. Chez la progéniture ayant été exposée à la dose maximale (420 mg/kg de poids corporel), une augmentation de l'incidence de tumeurs au niveau des poumons, du foie et des organes génitaux femelles a été établie un an après la naissance. Dans la deuxième étude, la zidovudine a été administrée, pendant 24 mois, à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg à des souris, l'administration ayant débuté en période prénatale, à savoir le 10ème jour de la gestation. Les effets imputables au traitement sont restés limités à des tumeurs vaginales d'apparition tardive. Ces dernières ont été identifiées avec une fréquence et à un moment comparables à ceux de l'étude de carcinogénicité standard portant sur l'administration orale. Ainsi, la deuxième étude n'a fourni aucun indice suggérant que la zidovudine présente une action carcinogène lors de son passage transplacentaire.
Cela a permis de conclure que l'accroissement de l'incidence de tumeurs, établi dans la première étude de carcinogénicité transplacentaire, comporte un risque théorique, alors qu'il a été nettement démontré que l'administration de la zidovudine au cours de la grossesse permet de réduire le risque d'une transmission du VIH de la mère à l'enfant.
Toxicité sur la reproduction/fertilité
Les études de reproduction effectuées sur l'animal ont révélé que la lamivudine, ainsi que la zidovudine, franchissent la barrière placentaire.
La lamivudine ne s'est pas avérée tératogène en expérimentation animale; toutefois, elle a augmenté la létalité embryonnaire précoce chez le lapin à la suite d'une exposition systémique relativement faible, comparable à celle visée chez l'être humain. Cet effet n'a cependant pas été observé chez le rat, même après une exposition systémique très élevée.
La zidovudine déploie une action analogue chez les deux espèces animales, mais uniquement lors d'une exposition systémique très élevée. La zidovudine administrée à des doses maternotoxiques à des rats femelles pendant la période d'organogenèse a provoqué une augmentation de la fréquence des malformations fœtales. En revanche, aucun indice de malformations fœtales n'a été observé à des doses plus faibles.
Dans les études menées chez des rats mâles ou femelles, la fertilité des animaux traités n'a pas été compromise, ni par la zidovudine, ni par la lamivudine. Il n'existe cependant aucune donnée de leur impact sur la fertilité chez la femme. La zidovudine n'a aucune influence sur le nombre, la morphologie ou la motilité des spermatozoïdes chez l'homme.