Mises en garde et précautions

Dans les cas où un ajustement posologique s'avère nécessaire (insuffisance hépatique ou rénale, troubles hématologiques, par exemple), il est recommandé d'administrer les produits utilisés en monothérapie (3TC et Retrovir AZT). Avant le début du traitement, il convient donc de consulter également ces informations professionnelles.
Administration chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale:
Les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min et qui reçoivent Combivir peuvent avoir une exposition à la lamivudine (ASC) 1,6 à 3,3 fois plus élevée que celle des patients dont la clairance de la créatinine est ≥50 ml/min. Il n'existe pas de données de sécurité issues d'essais randomisés et contrôlés comparant Combivir aux composants individuels chez des patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min et dont la dose de lamivudine a été adaptée. Dans les premières études pivots menées avec la lamivudine en association avec la zidovudine, des expositions plus élevées à la lamivudine étaient associées à une toxicité hématologique plus fréquente (neutropénie et anémie), bien que des arrêts dus à une neutropénie ou à une anémie aient été rapportés pour chacune des toxicités chez <1% des patients. D'autres événements indésirables associés à la lamivudine (tels que des troubles gastro-intestinaux et des atteintes hépatiques) peuvent survenir.
Les patients ayant une clairance de la créatinine constante comprise entre 30 et 49 ml/min et qui reçoivent Combivir doivent être surveillés afin de rechercher des effets indésirables liés à la lamivudine (notamment une toxicité hématologique). En cas d'apparition ou d'aggravation d'une neutropénie ou d'une anémie, une adaptation posologique de la lamivudine, conformément à l'information professionnelle de la lamivudine, est indiquée. Étant donné que cette adaptation ne peut pas être obtenue avec Combivir, Combivir doit être arrêté et les composants individuels doivent être utilisés pour établir le schéma thérapeutique (voir «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles hématologiques: des altérations de la formule sanguine se traduisant par une anémie, une neutropénie ou une leucopénie (habituellement secondaire à la neutropénie) doivent être escomptées chez les patients recevant de la zidovudine. Par conséquent, il faut attentivement surveiller les paramètres hématologiques des patients traités par Combivir (voir «Contre-indications»). Ces effets secondaires hématologiques apparaissent en général entre 4 et 6 semaines après le début du traitement, parfois même avant.
Chez les patients à un stade symptomatique avancé du sida, il est en général conseillé de procéder à un contrôle hématologique au moins tous les 15 jours pendant le premier trimestre de traitement, puis tous les mois.
Chez les sujets se trouvant au stade initial de la maladie à VIH, la surveillance hématologique peut être moins fréquente, mensuelle ou trimestrielle, par exemple, suivant l'état général du patient.
À l'apparition d'une anémie sévère ou chez les patients présentant une atteinte médullaire (taux d'hémoglobine < 9 g/dl ou 5,59 mmol/l ou nombre de neutrophiles < 1,0 x 109/l), un ajustement de la dose de zidovudine est indispensable. Dans ces cas, le recours à une monothérapie (3TC, Retrovir AZT) est recommandé (voir «Contre-indications»).
Pancréatite: de rares cas de pancréatite ont été observés chez les patients traités par la lamivudine ou la zidovudine. Cependant, il n'a pas pu être élucidé si ce phénomène relève du traitement ou de la maladie à VIH elle-même. Lorsque le patient se plaint de douleurs abdominales, de nausées ou de vomissements ou qu'il présente une élévation de marqueurs biochimiques, une pancréatite doit toujours être envisagée. Lors de présomption d'une pancréatite, il faut immédiatement arrêter le traitement par Combivir jusqu'au moment où toute possibilité de pancréatite a été écartée par le diagnostic.
Acidose lactique et hépatomégalie: des cas d'acidose lactique, associée en général à une hépatomégalie et une stéatose hépatique, ont été signalés lors de l'administration d'analogues nucléosidiques, dont Combivir. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) comportent: troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), malaise non spécifique, inappétence, perte pondérale, symptômes respiratoires (respiration accélérée ou/et plus profonde) ou symptômes neurologiques (dont la faiblesse motrice). L'acidose lactique est liée à un taux de mortalité élevé et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou rénale ou encore à une paralysie motrice. Le traitement à base d'analogues nucléosidiques doit être arrêté lors d'une hyperlactatémie symptomatique et d'une acidose métabolique/lactique (avec ou sans hépatite), d'une hépatomégalie progressive ou d'une élévation rapide des taux de transaminases. Les analogues nucléosidiques seront utilisés avec prudence chez tous les patients (mais notamment chez les femmes en surpoids) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risque d'une affection hépatique et d'une stéatose hépatique (certains médicaments et alcool compris). Les malades souffrant d'une hépatite C concomitante et traités par l'interféron-alpha et la ribavirine peuvent être exposés à un risque particulier. Les patients présentant un risque élevé doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. En général, l'acidose lactique se déclare après plusieurs mois de traitement.
Les patients chez lesquels des symptômes à type pancréatite, acidose lactique symptomatique ou neuropathies sont associés à une faiblesse musculaire, doivent être étroitement surveillés, pendant au moins un mois, même après l'arrêt du traitement par Combivir, pour dépister une réapparition éventuelle de ces symptômes.
Lipoatrophie: le traitement par la zidovudine est associé à une perte de graisse sous-cutanée. L'incidence et la sévérité de la lipoatrophie sont en rapport avec l'exposition cumulative au médicament. Il est possible que cette perte de graisse, plus visible au niveau du visage, des extrémités et des fesses, ne soit que partiellement réversible; après le passage à un traitement sans zidovudine, plusieurs mois peuvent s'écouler jusqu'à l'apparition d'une amélioration. Les patients doivent faire l'objet d'un suivi régulier afin de détecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie pendant leur traitement par la zidovudine ou par des médicaments contenant de la zidovudine (tels que Retrovir et Trizivir). Le traitement par la zidovudine doit être remplacé par un autre traitement en cas de suspicion de développement d'une lipoatrophie.
Lipides sériques et glycémie: un traitement antirétroviral peut s'accompagner d'une augmentation des taux de lipides sériques et de la glycémie. Le contrôle de la maladie et des modifications du mode de vie peuvent aussi y contribuer. Il est donc recommandé de vérifier les taux sériques de lipides et la glycémie. Les troubles du métabolisme lipidique doivent être traités en fonction des nécessités cliniques.
Faiblesse motrice généralisée: une faiblesse motrice généralisée a été très rarement observée chez les patients recevant un traitement antirétroviral associé, Combivir compris. De nombreux cas, mais non la totalité, se sont manifestés dans le cadre d'une acidose lactique. Sur le plan clinique, cette faiblesse motrice peut imiter un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent, le cas échéant, subsister ou continuer à s'aggraver après l'arrêt du traitement (voir aussi «Effets indésirables»).
Syndrome de restauration immunitaire: chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (souvent désignées par PCP ou PJP). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des maladies auto-immunes (par exemple maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire. Toutefois, le temps écoulé jusqu'à leur apparition est plus variable et peut atteindre de nombreux mois après le début du traitement. De plus, les manifestations de ces maladies peuvent être atypiques.
Patients présentant une infection concomitante par le virus de l'hépatite B: les études cliniques et l'expérience acquise avec la lamivudine sur le marché ont révélé qu'après l'arrêt du traitement par la lamivudine, certains patients souffrant d'une hépatite B chronique (affection par le VHB) présentent des signes cliniques et des résultats de laboratoire évoquant une rechute de l'hépatite. Pour les patients souffrant d'une affection hépatique décompensée, cette rechute peut être lourde de conséquences. Lors de l'arrêt du traitement par Combivir chez un patient présentant une infection à VIH et une hépatite B à la fois, il convient de procéder à un contrôle périodique de la fonction hépatique et d'envisager l'utilisation du marqueur de réplication du VHB.
Patients présentant une hépatite C associée: une aggravation de l'anémie a été observée sous ribavirine quand le traitement contre le VIH comprend de la zidovudine, bien que le mécanisme exact reste encore à élucider. L'administration simultanée de ribavirine et de zidovudine est donc déconseillée et une substitution de la zidovudine au sein du traitement antirétroviral doit être envisagée si une association thérapeutique a déjà été établie. Ceci est particulièrement important chez les patients présentant des antécédents connus d'anémie induite par la zidovudine.
Infections opportunistes: chez les patients traités par Combivir ou recevant un autre traitement antirétroviral, le risque de développer des infections opportunistes ou d'autres complications liées à une infection par le VIH n'est pas écarté. Une surveillance clinique étroite de ces patients, pratiquée par les médecins expérimentés dans le traitement des malades sidéens, est donc indispensable.
Transmission de l'infection: les résultats des études d'observation ont montré qu'il n'y a pas de risque de transmission sexuelle du VIH si la suppression virologique a été atteinte et maintenue. Toutefois, le risque de transmission sexuelle du VIH ne peut être exclu si le TAR prescrit n'est pas pris régulièrement et/ou si la suppression virologique n'a pas été atteinte et maintenue.
Association avec le triméthoprime ou le co-trimoxazole: il a été démontré que l'administration de 160 mg de triméthoprime une fois par jour (un composant du co-trimoxazole) augmente l'exposition à la lamivudine (ASC) de 40%. Dans la mesure où il n'existe aucune insuffisance rénale, un ajustement de la dose n'est pas nécessaire. L'effet de doses de triméthoprime encore plus élevées sur la pharmacocinétique de la lamivudine n'a pas été étudié (voir «Contre-indications»).
Autres remarques: il faut avertir les patients de ne pas recourir à une automédication concomitante (voir «Interactions»).
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».