Inhibiteur de la protéase du VIH 

Composition

Substance active: saquinavirum (base libre).

Capsules à 200 mg (capsules de gélatine molle).

Excipients: excip. ad caps.

Propriétés/Effets

Dans les cellules infectées, la protéase du VIH clive des précurseurs protéiques viraux en un site très spécifique, qui n'est identifié que par elle-même ou par des protéases qui lui sont étroitement apparentées. Cette étape est essentielle à la formation de particules virales infectieuses entièrement développées. Le saquinavir a été spécifiquement synthétisé en tant que structure pseudo-peptidique imitant les sites de clivage; il s'adapte donc parfaitement aux sites actifs de la protéase du VIH-1 et du VIH-2, où il agit in vitro comme un inhibiteur réversible et sélectif ne témoignant toutefois que d'une très faible affinité (au moins 50 000 fois plus faible) pour les protéases humaines.
Contrairement aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (zidovudine, zalcitabine, etc.), le saquinavir agit directement sur l'enzyme virale cible. Il n'a pas besoin d'activation métabolique. Cela étend son potentiel d'efficacité aux cellules quiescentes. Le saquinavir est actif à des concentrations nanomolaires sur des lignées lymphoblastiques et monocytaires ainsi que dans des cultures primaires de lymphocytes et de monocytes infectés par des souches de laboratoire ou des isolats cliniques du VIH-1.
In vitro, le saquinavir témoigne d'une grande marge de sécurité thérapeutique (>1000).
Des tests effectués à l'aide de cultures cellulaires ont montré que le saquinavir exerce, contre le VIH-1, un effet antiviral additif à synergique en association avec un ou deux inhibiteurs de la transcriptase inverse (zidovudine, zalcitabine, didanosine, lamivudine, stavudine) et des analogues non nucléosidiques (névirapine, par exemple), sans qu'il en résulte de cytotoxicité accrue.

Résistance croisée, résistance et diminution de la sensibilité au saquinavir

Résistance croisée. Il n'existe pas de résistance croisée entre le saquinavir et les inhibiteurs de la transcriptase inverse, les enzymes cibles n'étant pas les mêmes. Des souches du VIH-1 résistantes à la zidovudine se sont avérées totalement sensibles au saquinavir et inversement.
L'étude d'isolats résistants au saquinavir prélevés après traitement de longue durée (24 à 147 semaines) a révélé qu'une partie des patients étaient résistants à au moins une de quatre autres antiprotéases (indinavir, nelfinavir, ritonavir, amprénavir). Toutefois, la majorité des patients répondaient au moins à une autre antiprotéase.

Résistance. In vitro, il ne semble pas qu'une diminution de la sensibilité au saquinavir survienne rapidement. Lors de passages in vitro avec le saquinavir sur une durée prolongée, deux mutations principales sont apparues de manière constante dans le gène de la protéase (au niveau des acides aminés en position 48 et 90), chacune d'entre elles contribuant fortement à l'apparition d'une résistance au saquinavir. Ces mutations n'entraînent pas de large résistance croisée avec d'autres antiprotéases.
Des modifications de la sensibilité virale à l'égard de la substance observées en culture («résistance phénotypique») ainsi que des modifications de la séquence d'amines aminés de la protéase («résistance génotypique») ont été étudiées au cours des essais cliniques. Chez les patients traités par le saquinavir et porteurs d'isolats résistants, on retrouve les deux mutations particulières de la protéase virale (en position 48 et 90 de la séquence d'acides aminés). Des doubles mutations ne sont apparues qu'à une très faible fréquence. Chez un groupe de patients des études de phase I/II traités par une association de saquinavir (capsules d'Invirase en gélatine dure) et d'inhibiteurs de la transcriptase inverse, l'incidence globale de la résistance génotypique après environ un an était de 38%. La signification clinique des modifications phénotypiques et génotypiques survenant en relation avec un traitement par le saquinavir n'est pas encore établie.
Jusqu'à présent, aucun indice laissant présager une augmentation d'autres mutations n'a été constaté lors de traitement à long terme par le saquinavir.

Pharmacocinétique

Il n'existe pas de bioéquivalence entre le Fortovase et l'Invirase (mésylate de saquinavir en capsules de gélatine dure).

Absorption
La biodisponibilité absolue du saquinavir administré sous forme de Fortovase n'a pas été évaluée. Après la prise de doses uniques de 600 mg, la biodisponibilité relative du Fortovase, comparée à celle observée avec l'Invirase, a été estimée à 331% (IC 95%: 207-530). Chez 8 sujets sains ayant reçu une dose de 600 mg de mésylate de saquinavir après un petit-déjeuner copieux (48 g de protéines, 60 g de glucides, 57 g de matières grasses; 1006 kcal), la biodisponibilité absolue de l'Invirase a été de 4% en moyenne (CV: 73%; domaine: 1-9%). Chez des sujets sains recevant des doses uniques de Fortovase (300-1200 mg) et chez des patients infectés par le VIH recevant des doses réitérées du même produit (400-1200 mg trois fois par jour), l'augmentation des concentrations plasmatiques de saquinavir a été plus que proportionnelle à l'augmentation de la dose (voir Tableau). Une comparaison des paramètres pharmacocinétiques évalués au cours des études avec dose unique et avec doses réitérées montre qu'après administration réitérée de Fortovase (1200 mg de saquinavir trois fois par jour) à des sujets sains (n=18) la surface sous la courbe à l'état d'équilibre (AUCinfini) a été 1,8 fois supérieure (IC 95%: 1,22-2,76) à celle observée après administration unique de 1200 mg (n=30). Après administration réitérée de Fortovase pendant une semaine (1200 mg trois fois par jour) à des patients infectés par le VIH (n=33), la surface sous la courbe à l'état d'équilibre (AUC) a été de 8839 ng × h/ml, soit approximativement 10 fois supérieure à celle observée après administration réitérée de 600 mg d'Invirase trois fois par jour (865,7 ng × h/ml).

Tableau. AUC et Cmax moyennes (CV %) chez des patients recevant des doses réitérées de saquinavir

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                           AUC infini     Cmax      
                           (ng × h/ml)    (ng/ml)   
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Invirase 600 mg 3×/jour    866 (90)       189 (76)  
Fortovase 400 mg 3×/jour   737 (50)       216 (48)  
 Fortovase 800 mg 3×/jour   3147 (58)      950 (53)  
Fortovase 1200 mg 3×/jour  8839 (82)      2476 (76) 
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Influence de la nourriture sur l'absorption après administration orale
Chez des sujets sains (n=12), la valeur moyenne de la surface sous la courbe à 12 heures après administration d'une dose unique de 800 mg de Fortovase, qui était de 167 ng × h/ml (CV: 45%) lors de prise à jeun, est passée à 1120 ng × h/ml lorsque le saquinavir a été pris avec un repas copieux (48 g de protéines, 60 g de glucides, 57 g de matières grasses; 1006 kcal). L'effet des aliments sur l'Invirase est constaté jusqu'à deux heures après la prise de nourriture.
Les valeurs des AUC et des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) chez des patients infectés par le VIH ayant pris 1200 mg de Fortovase trois fois par jour après un repas ou une copieuse collation ont été environ deux fois plus élevées que celles observées chez des sujets sains ayant reçu le même traitement dans les mêmes conditions. Chez les sujets sains et chez les patients, la valeur de l'AUC était de respectivement 4159 et 8839 ng × h/ml, tandis que la Cmax atteignait respectivement 1420 et 2477 ng/ml.
Le saquinavir est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), transporteur de nombreux médicaments codé par le gène MDR1, ce qui pourrait influer, d'une part, sur la faible biodisponibilité orale du saquinavir et, d'autre part, sur sa concentration intracellulaire.

Distribution
Le saquinavir diffuse largement dans les tissus. Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre, après administration intraveineuse d'une dose de 12 mg de saquinavir, a été de 700 litres. Le saquinavir témoigne d'une forte liaison aux protéines (98%), indépendante d'une concentration comprise entre 15 et 700 ng/ml.
Chez deux patients ayant reçu l'Invirase à raison de 600 mg trois fois par jour, les concentrations de saquinavir dans le liquide céphalo-rachidien étaient faibles comparées à celles retrouvées dans les échantillons de plasma.

Métabolisme
Le saquinavir est essentiellement métabolisé par voie hépatique. Plus de 96% d'une dose intraveineuse radiomarquée apparaissent dans les selles au cours des 48 heures suivant l'administration.
Quatre jours après l'administration d'une dose orale radiomarquée, 88% de cette dose apparaissent dans les selles et 1% dans l'urine. Des études in vitro ont montré que le métabolisme du saquinavir intervient via le cytochrome P450, l'isoenzyme CYP3A4 étant responsable de plus de 90% du métabolisme hépatique. L'excrétion rénale constitue une voie d'élimination très minime du saquinavir (<4%). Le métabolisme du saquinavir a été étudié dans la bile, le plasma et des microsomes de rats, ainsi que dans des microsomes d'autres espèces, y compris l'homme. Le saquinavir est rapidement dégradé en une série de composés monohydroxylés et dihydroxylés inactifs.

Elimination
La clairance systémique est très rapide, soit 80 l/h, ce qui est proche du débit sanguin hépatique. La clairance systémique s'est avérée constante après perfusion intraveineuse de doses de 6 mg, 36 mg et 72 mg pendant 3 heures. La demi-vie du médicament a été de 7 heures.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Aucune donnée n'est encore disponible.

Indications/Possibilités d'emploi

Indications reconnues
Le Fortovase est indiqué en association avec d'autres antirétroviraux chez l'adulte et l'enfant de plus de 16 ans nécessitant un traitement antirétroviral par suite d'une infection à VIH. L'efficacité clinique et l'innocuité du produit administré en association avec d'autres antiprotéases sont à l'étude (voir «Interactions»).

Posologie/Mode d'emploi

Le traitement antirétroviral associé ne doit avoir lieu que sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience du traitement anti-VIH.

Adultes et enfants de plus de 16 ans: dans le cadre d'un traitement associé avec des inhibiteurs de la transcriptase inverse, il est recommandé d'administrer 1200 mg de Fortovase trois fois par jour au cours des 2 heures suivant les repas. Pour connaître les doses recommandées des inhibiteurs de la transcriptase inverse administrés conjointement, se référer à l'information scientifique relative à chacun de ces médicaments.

Instructions posologiques spéciales

Fortovase en traitement associé. En présence d'effets indésirables sévères pouvant être attribués au Fortovase, le traitement par ce produit doit être arrêté. Des doses inférieures à 1200 mg de Fortovase trois fois par jour se traduisent par une diminution plus que proportionnelle de l'exposition au produit et ne sont donc pas recommandées. En cas de traitement combiné, le choix de la dose doit tenir compte d'éventuelles interactions cliniquement importantes (voir «Interactions»).

Insuffisants hépatiques et/ou rénaux. Chez les patients présentant un trouble léger à modéré de la fonction rénale ou hépatique, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie. La prudence est de rigueur chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (voir «Précautions»).

Limitations d'emploi

Contre-indications
Le Fortovase est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au saquinavir ou à l'un des autres composants de la capsule.
Comme d'autres antiprotéases, le saquinavir entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de terfénadine. Le Fortovase ne doit pas être administré en même temps que la terfénadine, l'astémizole ou le cisapride.
Le Fortovase est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère.

Précautions

Considérations préalables au traitement par le Fortovase: à l'instauration d'un traitement par le saquinavir, il est recommandé de préférer le Fortovase à l'Invirase, car la biodisponibilité du Fortovase est meilleure. Chez les patients traités par l'Invirase et dont la charge virale est inférieure au seuil de détection, un passage au Fortovase peut être envisagé. Chez les patients traités par l'Invirase et ne répondant pas suffisamment ou pas du tout au traitement, un passage au Fortovase n'est pas recommandé.

Enfants et personnes âgées: la tolérance et l'efficacité du Fortovase chez les enfants (de moins de 16 ans) infectés par le VIH n'ont pas encore été établies. L'expérience acquise chez les patients de plus de 60 ans est limitée.

Insuffisance hépatique: en cas d'insuffisance hépatique légère, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose initiale recommandée. L'emploi du Fortovase n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. En l'absence d'études adéquates, la prudence est de rigueur, car il pourrait se produire une augmentation de la concentration de saquinavir. Bien qu'aucune relation causale n'ait été démontrée, il a été fait état d'une exacerbation de troubles fonctionnels hépatiques chroniques, hypertension portale comprise, chez des patients avec hépatite B ou C et/ou alcoolisme chronique, cirrhose hépatique et autres hépatopathies sous-jacentes.

Insuffisance rénale: aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les patients atteints d'insuffisance rénale sévère. Bien que le saquinavir soit faiblement éliminé par voie rénale, une prudence accrue est de rigueur en cas d'administration de saquinavir à des insuffisants rénaux.

Hémophiles: des rapports font état d'une augmentation des hémorragies, y compris des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, chez des hémophiles (types A et B) ayant été traités par des antiprotéases. Certains patients ont reçu des préparations de facteur VIII à titre complémentaire. Dans plus de la moitié des cas, le traitement par les antiprotéases a été poursuivi ou repris lorsqu'il avait été interrompu. On soupçonne une relation causale, bien que le mécanisme d'action ne soit pas élucidé. Les hémophiles doivent donc être rendus attentifs à une possible augmentation des hémorragies.

Diabète sucré et hyperglycémie: la première apparition d'un diabète sucré ou d'une hyperglycémie ainsi que la survenue d'exacerbations d'un diabète sucré préexistant ont été signalées chez des patients traités par des antiprotéases. Certains patients présentaient une hyperglycémie marquée, associée dans quelques cas à une acidocétose. Plusieurs patients souffraient de diverses autres maladies, dont certaines devaient être traités par des médicaments mis en cause dans la survenue d'un diabète sucré ou d'une hyperglycémie. Il n'a pas été établi de relation causale entre le traitement par des antiprotéases et l'apparition d'une hyperglycémie ou d'un diabète sucré.

Patients avec diarrhée chronique ou syndrome de malabsorption: les répercussions d'une diarrhée chronique ou d'un syndrome de malabsorption sur l'absorption du Fortovase ne sont pas connues. En ce qui concerne l'Invirase, on a toutefois montré que l'exposition au saquinavir chez des patients VIH-positifs présentant une diarrhée légère à modérée était semblable à celle enregistrée chez des patients sans diarrhée.

Lipodystrophie: le traitement associé par des antirétroviraux - y compris les associations médicamenteuses incluant une antiprotéase - s'accompagne chez certains patients d'une nouvelle répartition des graisses corporelles. Les antiprotéases sont également liées à des anomalies du métabolisme telles qu'hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline et hyperglycémie. Aussi l'examen clinique doit-il inclure la recherche de symptômes physiques évoquant une nouvelle répartition des graisses. Une attention particulière doit être accordée à la mesure du taux de lipides sériques et de la glycémie. Le mécanisme de ces effets indésirables ainsi que leurs conséquences à long terme - risque accru de maladies cardio-vasculaires, par exemple - ne sont pas encore connus.

Effets sur l'aptitude à la conduite automobile et à la commande de machines: aucun élément ne permet de conclure que le saquinavir pourrait compromettre l'aptitude à conduire un véhicule ou à commander des machines.

Interaction avec les extraits de millepertuis: la prise d'extraits de millepertuis est déconseillée pendant le traitement par le Fortovase (voir «Interactions»).

Interaction avec le midazolam: la concentration plasmatique de midazolam augmente lorsque ce médicament est administré en même temps que le saquinavir (voir sous Interactions). La prudence est donc de rigueur lors de traitement associant le saquinavir et le midazolam ou un autre puissant sédatif métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 (triazolam, par exemple).

Interaction avec le ritonavir: la concentration plasmatique de saquinavir augmente lorsque ce dernier est administré en même temps que le ritonavir. Dans certains cas, la prise simultanée de saquinavir et de ritonavir s'est traduite par de graves effets indésirables, consistant essentiellement en une acidocétose diabétique. La prudence est donc de rigueur lors de traitement associant le saquinavir et le ritonavir (voir «Interactions»).

Interactions avec la rifampicine et la rifabutine: le Fortovase ne doit pas être administré en même temps que la rifampicine ou la rifabutine, car cela entraînerait une importante diminution de la concentration plasmatique de saquinavir (voir «Interactions»).

Interaction avec le sildénafil: sur la base de l'expérience acquise avec d'autres antiprotéases, la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de sildénafil (Viagra®) et de Fortovase. L'administration simultanée de ces deux médicaments pourrait entraîner une augmentation significative des concentrations plasmatiques de sildénafil, susceptible de se traduire par un renforcement des effets indésirables du sildénafil tels que hypotension, altérations de la capacité visuelle et priapisme.

Interaction avec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase: les concentrations plasmatiques d'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, qui sont majoritairement métabolisés par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (simvastatine et lovastatine, par exemple), peuvent augmenter lorsque ces produits sont administrés en même temps que le saquinavir (voir «Interactions»). Etant donné que des concentrations accrues de simvastatine et de lovastatine peuvent déclencher, dans de rares cas, de graves effets indésirables tels que myalgie et rhabdomyolyse, il convient d'éviter d'associer le saquinavir à ces deux médicaments.

Information des patients: les patients doivent être informés que le Fortovase n'est pas un traitement curatif de l'infection à VIH et qu'ils pourront donc continuer à contracter des maladies associées à cette affection, notamment des infections opportunistes. Les patients doivent également savoir qu'ils peuvent présenter les effets indésirables des autres médicaments administrés en association.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse B.
Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas démontré de risque foetal, mais on ne dispose pas d'étude contrôlée chez la femme enceinte.
Les études chez l'animal n'ont révélé aucun effet nocif, direct ou indirect, sur le développement de l'embryon ou du foetus, le cours de la gestation ou sur le développement périnatal et postnatal. Les résultats des études de reproduction chez l'animal n'étant pas toujours transposables à l'être humain, la prescription du Fortovase à la femme enceinte doit être envisagée avec une prudence toute particulière.
On ignore si le saquinavir est excrété dans le lait maternel. Le risque d'effets indésirables chez le nourrisson ne peut être évalué. Aussi convient-il d'arrêter immédiatement l'allaitement avant tout traitement par le saquinavir et de jeter le lait maternel.

Effets indésirables

La sécurité d'emploi du Fortovase a été étudiée chez des patients ayant reçu le médicament soit seul, soit en association avec des inhibiteurs de la transcriptase inverse. Dans leur majorité, les événements indésirables ont été de faible intensité. Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés par les patients prenant le Fortovase ont été la diarrhée, les troubles abdominaux, la dyspepsie et les nausées.
Au cours d'une étude ouverte de tolérance, des patients ont reçu 1200 mg de Fortovase trois fois par jour, en association avec un traitement antiviral libre. Des effets indésirables cliniques d'intensité légère, sévère ou de nature à compromettre le pronostic vital ont été observés chez 2% des patients traités. Ces effets indésirables, considérés comme présentant un lien potentiel de causalité avec le produit étudié ou pour lesquels le lien n'était pas connu, ont été les suivants: diarrhée (19,0%), nausées (10,2%), troubles abdominaux (8,6%), dyspepsie (8,4%), céphalées (6,1%), flatulence (5,7%), fatigue (5,0%), vomissements (2,7%), douleurs abdominales (2,0%). Globalement, moins de 5% des patients ont quitté l'étude en raison d'effets indésirables. Une légère augmentation des transaminases a été observée chez 18% des patients.
Le Fortovase ne modifie pas ou ne renforce pas le profil de toxicité des inhibiteurs de la transcriptase inverse administrés en association. Pour une information détaillée sur les adaptations posologiques et les effets indésirables spécifiques des autres médicaments antiviraux utilisés en association, se référer à l'information scientifique relative à chacun de ces produits.
Les effets indésirables graves suivants, observés dans de rares cas et considérés comme présentant un lien possible avec le traitement, ont été rapportés au cours des essais cliniques avec le saquinavir:
confusion mentale, ataxie et faiblesse; leucémie myéloblastique aiguë; anémie hémolytique; tentative de suicide; syndrome de Stevens-Johnson; convulsions; réactions cutanées sévères associées à une élévation de certains paramètres de la fonction hépatique; thrombophlébite; thrombopénie; hémorragies intracrâniennes; aggravation d'une hépatopathie chronique avec augmentation de degré 4 des enzymes hépatiques, ictère, ascite, lésion hépatique avec ictère et augmentation des transaminases; fièvre médicamenteuse; éruption cutanée bulleuse et polyarthrite; érythème; lithiase rénale; pancréatite fatale; déshydratation; éructations; distension abdominale; occlusion intestinale; hypertension portale et vasoconstriction périphérique.

Traitement associé: saquinavir et analogues nucléosidiques tels que zidovudine, zalcitabine, didanosine, stavudine et lamivudine
Dans le cadre de l'utilisation clinique du saquinavir en association avec des analogues nucléosidiques, il a été fait état - dans des cas isolés - des effets indésirables suivants: modifications anormales de certains paramètres de la fonction hépatique, hépatite, pancréatite, hyperglycémie et diabète sucré, réaction allergique, néphrolithiase et fièvre.

Lipodystrophie: le traitement associé par des antirétroviraux - y compris les associations médicamenteuses incluant une antiprotéase - s'accompagne chez certains patients d'une nouvelle répartition des graisses corporelles. Il peut s'agir, par exemple, d'une perte de graisses sous-cutanées à la périphérie, d'une augmentation du tissu adipeux intra-abdominal, d'une hypertrophie mammaire et d'une accumulation dorso-cervicale de graisses (cou de buffle). Les antiprotéases sont également liées à des anomalies du métabolisme telles qu'hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline et hyperglycémie.

Anomalies des valeurs de laboratoire: des anomalies marquées des valeurs de laboratoire (passage du degré 0 aux degrés 3 et 4, ou du degré 1 au degré 4) sont survenues chez 2% des patients traités par 1200 mg de saquinavir (Fortovase) dans le cadre d'une étude ouverte de tolérance; ces anomalies consistaient en une diminution de la glycémie (6%), une augmentation de la créatine kinase (CK, 3%), de l'alanine aminotransférase (ALT, 3%), de l'aspartate aminotransférase (AST, 2%) et de la kaliémie (2%). Chez des patients sous protocole thérapeutique incluant le saquinavir, des modifications marquées des paramètres biologiques ont été constatées; elles consistaient en neutropénie, augmentation ou baisse de du taux de calcium, baisse du taux de phosphate, augmentation de la bilirubine, augmentation de l'amylase, baisse du taux de potassium, augmentation ou baisse du taux de sodium, baisse du taux d'hémoglobine et baisse du nombre de plaquettes.
Dans l'étude d'innocuité de 24 semaines, l'incidence des modifications des taux d'ALT et d'AST de degré >1 a été de 22-26%. Dans 50% de ces cas, seule une valeur était anormale. Des modifications des taux de transaminases de degré >3 n'ont été observées que chez 2-3% des patients. Moins de 0,5% des patients ont dû arrêter leur participation à l'étude en raison de valeurs élevées des paramètres hépatiques.

Expérience acquise après la commercialisation du médicament: après la commercialisation du médicament, des communications spontanées ont fait état d'effets indésirables, graves ou non, qui ne sont pas mentionnés ci-dessus et pour lesquels une relation causale ne peut être exclue:
myalgies, somnolence, épilepsie, dépression, anxiété, réactions allergiques, hépatite et diabète sucré.

Interactions

Diverses études sur d'éventuelles interactions médicamenteuses ont été menées tant avec le Fortovase qu'avec l'Invirase. On trouvera d'abord les résultats des études sur le Fortovase, puis ceux des études sur l'Invirase. Les observations effectuées avec l'Invirase ne valent pas nécessairement pour le Fortovase.
La clairance du saquinavir s'effectue essentiellement par voie hépatique. Des études in vitro ont montré que le métabolisme du saquinavir intervient via le cytochrome P450, l'isoenzyme 3A4 étant responsable de plus de 90% du métabolisme hépatique. En outre, le saquinavir est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). De ce fait, des médicaments ayant en commun ou modifiant la CYP3A4 et/ou la P-gp peuvent influer sur la pharmacocinétique du saquinavir. Inversement, le saquinavir pourrait influer sur la pharmacocinétique d'autres médicaments qui sont des substrats de la CYP3A4 ou de la P-gp.

Etudes d'interactions effectuées avec le Fortovase

Efavirenz: l'administration concomitante d'éfavirenz (600 mg) et de Fortovase (1200 mg trois fois par jour) à 12 personnes a réduit l'AUC du saquinavir de 62% et la Cmax de 50%. Les concentrations d'éfavirenz ont elles aussi légèrement baissé (de 12% environ). Sur la base de ces résultats, le saquinavir ne devrait pas être administré avec l'éfavirenz en tant que seule antiprotéase.

Indinavir: l'administration simultanée d'indinavir et de Fortovase (doses uniques de 800 mg et 1200 mg) a entraîné une augmentation des AUC plasmatiques de respectivement 620% et 364%. A l'heure actuelle, on ne dispose d'aucune donnée concernant l'innocuité et l'efficacité de cette association.

Nelfinavir: l'administration concomitante d'une dose unique de 1200 mg de Fortovase au quatrième jour d'un traitement par le nelfinavir (750 mg trois fois par jour) à 14 patients infectés par le VIH s'est traduite par une augmentation de l'AUC et de la Cmax du saquinavir de respectivement 392% et 179% par rapport à l'administration de saquinavir seul. L'administration concomitante d'une dose unique de 750 mg de nelfinavir au quatrième jour d'un traitement par le Fortovase (1200 mg trois fois par jour) aux mêmes patients a entraîné une augmentation de l'AUC du nelfinavir de 18% par rapport à l'administration de nelfinavir seul, la Cmax restant quant à elle inchangée.

Ritonavir: une étude de pharmacocinétique a montré que le ritonavir entraîne une inhibition importante du métabolisme du saquinavir, ce qui donne lieu à des concentrations plasmatiques fortement accrues de saquinavir. L'administration simultanée de ritonavir à raison de 400 mg ou 600 mg deux fois par jour accroît de plus de 20 fois la concentration du saquinavir à l'état d'équilibre chez des sujets sains. Une recommandation posologique adéquate ne peut encore être formulée pour cette association. Aussi cette dernière n'est-elle pas recommandée pour l'instant.

Clarithromycine: lors de l'administration concomitante de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) et de saquinavir (1200 mg trois fois par jour) à 12 sujets sains, l'AUC et la Cmax du saquinavir à l'état d'équilibre ont été 2,5 fois plus élevées que celles enregistrées avec le saquinavir seul. L'AUC et la Cmax de la clarithromycine étaient 1,4 fois plus élevées que celles obtenues avec la clarithromycine seule. Aucune adaptation posologique n'est recommandée lorsque ces deux médicaments sont administrés conjointement aux doses étudiées.

Rifabutine: l'administration concomitante de rifabutine à raison de 300 mg une fois par jour et de Fortovase à raison de 1200 mg trois fois par jour à 14 patients infectés par le VIH s'est traduite par une baisse de l'exposition au saquinavir à l'état d'équilibre (jour 10), avec une diminution de 66% de l'AUC(0-24) et de 56% de la Cmax (0-24). Dans le même groupe de patients, l'exposition à la rifabutine s'est accrue, avec une augmentation de 44% de l'AUC(0-24) et de 45% de la Cmax(0-24). Compte tenu de ces résultats, la rifabutine et le saquinavir ne doivent pas être administrés de manière concomitante.

Kétoconazole: l'administration concomitante de 400 mg de kétoconazole une fois par jour et de 1200 mg de Fortovase trois fois par jour à 12 hommes en bonne santé a entraîné une hausse de l'exposition au saquinavir à l'état d'équilibre (jour 7), l'AUC(0-8) ayant augmenté de 190% et la Cmax (0-8) de 171%. L'exposition au kétoconazole est pour l'essentiel restée inchangée (diminution de 6% de l'AUC(0-8) et augmentation de 1% de la Cmax (0-8). Une adaptation de la posologie n'est pas nécessaire lorsque les deux produits sont administrés simultanément pendant une courte durée aux doses étudiées. Une augmentation identique de la concentration plasmatique de saquinavir pourrait également survenir avec d'autres substances de cette classe, telles que le fluconazole, l'itraconazole et le miconazole, ou avec d'autres inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4.

Midazolam: l'administration concomitante d'une dose orale unique de 7,5 mg de midazolam à six sujets sains qui avaient déjà reçu pendant cinq jours 1200 mg de Fortovase trois fois par jour a accru la biodisponibilité du midazolam de 41 à 90%, la Cmax de 235% et l'AUC de 514%. Les participants ont constaté un trouble de la psychomotricité ainsi qu'une augmentation de l'effet sédatif. Aussi convient-il de réduire fortement la dose de midazolam oral lorsque ce produit est administré avec le saquinavir et de recourir avec prudence à cette association médicamenteuse. Lorsque le saquinavir a été associé au midazolam administré par voie intraveineuse (0,05 mg/kg), le saquinavir a réduit l'élimination du midazolam de 56% et prolongé la demi-vie d'élimination de 4,1 à 9,5 heures; cependant, seule la perception subjective de l'effet médicamenteux a été renforcée. De ce fait, le midazolam intraveineux peut être associé à l'Invirase; une réduction de 50% de la dose est recommandée (voir «Précautions»).

Sildénafil: l'administration concomitante de Fortovase à l'état d'équilibre (1200 mg trois fois par jour) et de sildénafil (dose unique de 100 mg), substrat de l'isoenzyme CYP3A4, s'est traduite par une augmentation de la Cmax et de l'AUC du sildénafil de respectivement 140% et 210%, susceptible d'entraîner un renforcement des effets indésirables associés au sildénafil, tels que hypotension, troubles de la vision et priapisme (voir l'information scientifique sur le sildénafil). Le sildénafil n'influe pas sur la pharmacocinétique du saquinavir. Si, pour des raisons cliniques, le sildénafil est prescrit en même temps que le Fortovase, il convient de prendre en considération les recommandations figurant dans l'information scientifique sur le sildénafil et préconisant une réduction de la dose lors de l'administration concomitante d'antiprotéases.

Terfénadine: lors de l'administration concomitante de terfénadine (60 mg deux fois par jour) et de saquinavir (1200 mg trois fois par jour) à 12 sujets sains, l'AUC de la terfénadine à l'état d'équilibre a été 4,6 fois supérieure à celle enregistrée avec la terfénadine seule. La Cmax a été 3,4 fois plus élevée. L'AUC et la Cmax du métabolite acide actif de la terfénadine ont été augmentées de respectivement 2,2 et 1,9 fois. Chez certains patients, l'augmentation des concentrations de la substance mère a été associée à des modifications de la repolarisation cardiaque (intervalle QTc). Le Fortovase ne doit pas être administré en même temps que la terfénadine, le cisapride ou l'astémizole (voir «Contre-indications»).

Jus de pamplemousse: lors de l'administration simultanée de 600 mg de saquinavir et d'un quadruple concentré de jus de pamplemousse en une seule fois à des sujets sains, l'exposition au saquinavir a augmenté de 54%. Cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement notable; aussi n'est-il pas recommandé d'adapter la dose de saquinavir.

Etudes d'interactions effectuées avec l'Invirase
Les interactions citées ci-après ont été observées lors d'études menées avec des capsules d'Invirase (mésylate de saquinavir) en gélatine dure. Ces observations provenant d'études d'interactions avec l'Invirase pourraient ne pas être transposables au Fortovase, car les concentrations plasmatiques de saquinavir après administration de la dose recommandée de Fortovase sont 10 fois plus élevées qu'après administration de la dose recommandée d'Invirase®.

Délavirdine: l'administration concomitante de délavirdine et d'Invirase a entraîné une augmentation de 348% de l'AUC plasmatique du saquinavir. A l'heure actuelle, on ne dispose que de peu de données sur l'innocuité et d'aucune donnée sur l'efficacité de cette association. Lors d'une petite étude d'orientation, 13% des participants traités par une association de délavirdine et de saquinavir ont présenté au cours des premières semaines de traitement une augmentation du taux d'enzymes hépatiques (de degré 3 et 4 chez 6%). Chez les patients recevant cette association, il convient de surveiller étroitement l'apparition éventuelle de modifications hépatocytaires.

Névirapine: l'administration concomitante de névirapine et d'Invirase a entraîné une baisse de 24% de l'AUC plasmatique.

Zalcitabine et/ou zidovudine: l'administration simultanée de saquinavir et de zalcitabine et/ou de zidovudine a été étudiée chez le patient adulte. Les données pharmacocinétiques montrent que l'absorption, le métabolisme et l'élimination de chacun de ces médicaments ne sont pas modifiés par leur utilisation simultanée.

Ranitidine: lors de l'administration concomitante de saquinavir et de ranitidine avec de la nourriture, on a enregistré - par rapport à l'administration du seul saquinavir avec des aliments - une augmentation de la disponibilité systémique. L'AUC a été augmentée de 1,7 fois. Cela ne semble pas avoir de conséquence clinique et une adaptation de la dose de saquinavir n'est pas recommandée.

Rifampicine: il a été prouvé que la rifampicine (600 mg une fois par jour) réduisait de 80% la concentration plasmatique de saquinavir. La rifampicine et le Fortovase ne doivent donc pas être administrés de manière concomitante.

Induction enzymatique
D'autres médicaments activant l'isoenzyme CYP3A4 (rifabutine, phénobarbital, phénytoïne, dexaméthasone, carbamazépine, par exemple) pourraient également réduire les concentrations plasmatiques de saquinavir.

Inhibition enzymatique
Pendant la phase d'absorption du saquinavir, les fortes concentrations présystémiques du saquinavir peuvent réduire l'activité de l'isoenzyme CYP3A4. D'autres composés qui sont eux aussi des substrats de la CYP3A4 (nifédipine et autres antagonistes du calcium, clindamycine, dapsone, dysopyramide, quinine, amiodarone, quinidine, warfarine, tacrolimus, ciclosporine, dérivés de l'ergotamine, pimozide, carbamazépine, fentanyl, alfentanyl, alprazolam, triazolam, autres substrats cités précédemment et ci-après) peuvent entrer en compétition avec le saquinavir du fait de leur métabolisme. Selon les cas, cette compétition peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique des médicaments administrés conjointement. Les patients recevant le saquinavir en association avec de tels composés doivent faire l'objet d'une surveillance médicale visant à détecter d'éventuels effets indésirables liés aux substances associées.

Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase: la simvastatine, la lovastatine, l'atorvastatine et la cérivastatine, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, sont également métabolisées par l'isoenzyme CYP3A4. Une interaction cliniquement notable entre le saquinavir et ces médicaments ne peut être exclue (voir «Précautions»).

Interactions avec d'autres substances

Extraits de millepertuis: une étude menée chez des volontaires sains a révélé que la prise d'un produit standardisé à base de millepertuis pendant deux semaines abaissait significativement la concentration d'indinavir (diminution de l'AUC de 57%). Il est possible que les extraits de millepertuis provoquent une baisse des taux plasmatiques d'autres antiprotéases ou d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse métabolisés via l'isoenzyme CYP3A4 et que cela entraîne une perte d'effet antiviral ainsi que le développement d'une résistance. Au cours d'un traitement par des antiprotéases ou par des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, il est donc déconseillé de recourir à des extraits de millepertuis.

Surdosage

Jusqu'à présent, il n'a pas été rapporté de surdosage avec le Fortovase. Deux cas de surdosage avec le saquinavir (Invirase®) ont été signalés. Chez l'un des deux patients, l'ingestion en une fois de 8000 mg d'Invirase n'a été suivie d'aucune séquelle. Le traitement a consisté en l'induction de vomissements au cours des 2 heures ayant suivi le surdosage. L'autre patient, qui avait pris 2,4 g d'Invirase en association avec 600 mg de ritonavir, s'est plaint de douleurs dans la gorge, qui ont duré 6 heures.
Dans une petite étude exploratoire, l'administration de 3600 mg d'Invirase par jour n'a pas entraîné d'augmentation de la toxicité au cours des 16 premières semaines de traitement.

Remarques particulières

Conservation
Le Fortovase doit être conservé entre 2 et 8 °C dans son emballage original fermé.
Une fois remis au patient, le médicament se conserve à température ambiante (moins de 25 °C) pendant 3 mois au maximum.
Le médicament ne peut être utilisé que jusqu'à la date indiquée sur le récipient par EXP.

Numéros OICM

54581.

Mise à jour de l'information

Février 2000.
RL88