Propriétés/Effets

Dans les cellules infectées, la protéase du VIH clive des précurseurs protéiques viraux en un site très spécifique, qui n'est identifié que par elle-même ou par des protéases qui lui sont étroitement apparentées. Cette étape est essentielle à la formation de particules virales infectieuses entièrement développées. Le saquinavir a été spécifiquement synthétisé en tant que structure pseudo-peptidique imitant les sites de clivage; il s'adapte donc parfaitement aux sites actifs de la protéase du VIH-1 et du VIH-2, où il agit in vitro comme un inhibiteur réversible et sélectif ne témoignant toutefois que d'une très faible affinité (au moins 50 000 fois plus faible) pour les protéases humaines.
Contrairement aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (zidovudine, zalcitabine, etc.), le saquinavir agit directement sur l'enzyme virale cible. Il n'a pas besoin d'activation métabolique. Cela étend son potentiel d'efficacité aux cellules quiescentes. Le saquinavir est actif à des concentrations nanomolaires sur des lignées lymphoblastiques et monocytaires ainsi que dans des cultures primaires de lymphocytes et de monocytes infectés par des souches de laboratoire ou des isolats cliniques du VIH-1.
In vitro, le saquinavir témoigne d'une grande marge de sécurité thérapeutique (>1000).
Des tests effectués à l'aide de cultures cellulaires ont montré que le saquinavir exerce, contre le VIH-1, un effet antiviral additif à synergique en association avec un ou deux inhibiteurs de la transcriptase inverse (zidovudine, zalcitabine, didanosine, lamivudine, stavudine) et des analogues non nucléosidiques (névirapine, par exemple), sans qu'il en résulte de cytotoxicité accrue.

Résistance croisée, résistance et diminution de la sensibilité au saquinavir

Résistance croisée. Il n'existe pas de résistance croisée entre le saquinavir et les inhibiteurs de la transcriptase inverse, les enzymes cibles n'étant pas les mêmes. Des souches du VIH-1 résistantes à la zidovudine se sont avérées totalement sensibles au saquinavir et inversement.
L'étude d'isolats résistants au saquinavir prélevés après traitement de longue durée (24 à 147 semaines) a révélé qu'une partie des patients étaient résistants à au moins une de quatre autres antiprotéases (indinavir, nelfinavir, ritonavir, amprénavir). Toutefois, la majorité des patients répondaient au moins à une autre antiprotéase.

Résistance. In vitro, il ne semble pas qu'une diminution de la sensibilité au saquinavir survienne rapidement. Lors de passages in vitro avec le saquinavir sur une durée prolongée, deux mutations principales sont apparues de manière constante dans le gène de la protéase (au niveau des acides aminés en position 48 et 90), chacune d'entre elles contribuant fortement à l'apparition d'une résistance au saquinavir. Ces mutations n'entraînent pas de large résistance croisée avec d'autres antiprotéases.
Des modifications de la sensibilité virale à l'égard de la substance observées en culture («résistance phénotypique») ainsi que des modifications de la séquence d'amines aminés de la protéase («résistance génotypique») ont été étudiées au cours des essais cliniques. Chez les patients traités par le saquinavir et porteurs d'isolats résistants, on retrouve les deux mutations particulières de la protéase virale (en position 48 et 90 de la séquence d'acides aminés). Des doubles mutations ne sont apparues qu'à une très faible fréquence. Chez un groupe de patients des études de phase I/II traités par une association de saquinavir (capsules d'Invirase en gélatine dure) et d'inhibiteurs de la transcriptase inverse, l'incidence globale de la résistance génotypique après environ un an était de 38%. La signification clinique des modifications phénotypiques et génotypiques survenant en relation avec un traitement par le saquinavir n'est pas encore établie.
Jusqu'à présent, aucun indice laissant présager une augmentation d'autres mutations n'a été constaté lors de traitement à long terme par le saquinavir.