Interactions

Diverses études sur d'éventuelles interactions médicamenteuses ont été menées tant avec le Fortovase qu'avec l'Invirase. On trouvera d'abord les résultats des études sur le Fortovase, puis ceux des études sur l'Invirase. Les observations effectuées avec l'Invirase ne valent pas nécessairement pour le Fortovase.
La clairance du saquinavir s'effectue essentiellement par voie hépatique. Des études in vitro ont montré que le métabolisme du saquinavir intervient via le cytochrome P450, l'isoenzyme 3A4 étant responsable de plus de 90% du métabolisme hépatique. En outre, le saquinavir est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). De ce fait, des médicaments ayant en commun ou modifiant la CYP3A4 et/ou la P-gp peuvent influer sur la pharmacocinétique du saquinavir. Inversement, le saquinavir pourrait influer sur la pharmacocinétique d'autres médicaments qui sont des substrats de la CYP3A4 ou de la P-gp.

Etudes d'interactions effectuées avec le Fortovase

Efavirenz: l'administration concomitante d'éfavirenz (600 mg) et de Fortovase (1200 mg trois fois par jour) à 12 personnes a réduit l'AUC du saquinavir de 62% et la Cmax de 50%. Les concentrations d'éfavirenz ont elles aussi légèrement baissé (de 12% environ). Sur la base de ces résultats, le saquinavir ne devrait pas être administré avec l'éfavirenz en tant que seule antiprotéase.

Indinavir: l'administration simultanée d'indinavir et de Fortovase (doses uniques de 800 mg et 1200 mg) a entraîné une augmentation des AUC plasmatiques de respectivement 620% et 364%. A l'heure actuelle, on ne dispose d'aucune donnée concernant l'innocuité et l'efficacité de cette association.

Nelfinavir: l'administration concomitante d'une dose unique de 1200 mg de Fortovase au quatrième jour d'un traitement par le nelfinavir (750 mg trois fois par jour) à 14 patients infectés par le VIH s'est traduite par une augmentation de l'AUC et de la Cmax du saquinavir de respectivement 392% et 179% par rapport à l'administration de saquinavir seul. L'administration concomitante d'une dose unique de 750 mg de nelfinavir au quatrième jour d'un traitement par le Fortovase (1200 mg trois fois par jour) aux mêmes patients a entraîné une augmentation de l'AUC du nelfinavir de 18% par rapport à l'administration de nelfinavir seul, la Cmax restant quant à elle inchangée.

Ritonavir: une étude de pharmacocinétique a montré que le ritonavir entraîne une inhibition importante du métabolisme du saquinavir, ce qui donne lieu à des concentrations plasmatiques fortement accrues de saquinavir. L'administration simultanée de ritonavir à raison de 400 mg ou 600 mg deux fois par jour accroît de plus de 20 fois la concentration du saquinavir à l'état d'équilibre chez des sujets sains. Une recommandation posologique adéquate ne peut encore être formulée pour cette association. Aussi cette dernière n'est-elle pas recommandée pour l'instant.

Clarithromycine: lors de l'administration concomitante de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) et de saquinavir (1200 mg trois fois par jour) à 12 sujets sains, l'AUC et la Cmax du saquinavir à l'état d'équilibre ont été 2,5 fois plus élevées que celles enregistrées avec le saquinavir seul. L'AUC et la Cmax de la clarithromycine étaient 1,4 fois plus élevées que celles obtenues avec la clarithromycine seule. Aucune adaptation posologique n'est recommandée lorsque ces deux médicaments sont administrés conjointement aux doses étudiées.

Rifabutine: l'administration concomitante de rifabutine à raison de 300 mg une fois par jour et de Fortovase à raison de 1200 mg trois fois par jour à 14 patients infectés par le VIH s'est traduite par une baisse de l'exposition au saquinavir à l'état d'équilibre (jour 10), avec une diminution de 66% de l'AUC(0-24) et de 56% de la Cmax (0-24). Dans le même groupe de patients, l'exposition à la rifabutine s'est accrue, avec une augmentation de 44% de l'AUC(0-24) et de 45% de la Cmax(0-24). Compte tenu de ces résultats, la rifabutine et le saquinavir ne doivent pas être administrés de manière concomitante.

Kétoconazole: l'administration concomitante de 400 mg de kétoconazole une fois par jour et de 1200 mg de Fortovase trois fois par jour à 12 hommes en bonne santé a entraîné une hausse de l'exposition au saquinavir à l'état d'équilibre (jour 7), l'AUC(0-8) ayant augmenté de 190% et la Cmax (0-8) de 171%. L'exposition au kétoconazole est pour l'essentiel restée inchangée (diminution de 6% de l'AUC(0-8) et augmentation de 1% de la Cmax (0-8). Une adaptation de la posologie n'est pas nécessaire lorsque les deux produits sont administrés simultanément pendant une courte durée aux doses étudiées. Une augmentation identique de la concentration plasmatique de saquinavir pourrait également survenir avec d'autres substances de cette classe, telles que le fluconazole, l'itraconazole et le miconazole, ou avec d'autres inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4.

Midazolam: l'administration concomitante d'une dose orale unique de 7,5 mg de midazolam à six sujets sains qui avaient déjà reçu pendant cinq jours 1200 mg de Fortovase trois fois par jour a accru la biodisponibilité du midazolam de 41 à 90%, la Cmax de 235% et l'AUC de 514%. Les participants ont constaté un trouble de la psychomotricité ainsi qu'une augmentation de l'effet sédatif. Aussi convient-il de réduire fortement la dose de midazolam oral lorsque ce produit est administré avec le saquinavir et de recourir avec prudence à cette association médicamenteuse. Lorsque le saquinavir a été associé au midazolam administré par voie intraveineuse (0,05 mg/kg), le saquinavir a réduit l'élimination du midazolam de 56% et prolongé la demi-vie d'élimination de 4,1 à 9,5 heures; cependant, seule la perception subjective de l'effet médicamenteux a été renforcée. De ce fait, le midazolam intraveineux peut être associé à l'Invirase; une réduction de 50% de la dose est recommandée (voir «Précautions»).

Sildénafil: l'administration concomitante de Fortovase à l'état d'équilibre (1200 mg trois fois par jour) et de sildénafil (dose unique de 100 mg), substrat de l'isoenzyme CYP3A4, s'est traduite par une augmentation de la Cmax et de l'AUC du sildénafil de respectivement 140% et 210%, susceptible d'entraîner un renforcement des effets indésirables associés au sildénafil, tels que hypotension, troubles de la vision et priapisme (voir l'information scientifique sur le sildénafil). Le sildénafil n'influe pas sur la pharmacocinétique du saquinavir. Si, pour des raisons cliniques, le sildénafil est prescrit en même temps que le Fortovase, il convient de prendre en considération les recommandations figurant dans l'information scientifique sur le sildénafil et préconisant une réduction de la dose lors de l'administration concomitante d'antiprotéases.

Terfénadine: lors de l'administration concomitante de terfénadine (60 mg deux fois par jour) et de saquinavir (1200 mg trois fois par jour) à 12 sujets sains, l'AUC de la terfénadine à l'état d'équilibre a été 4,6 fois supérieure à celle enregistrée avec la terfénadine seule. La Cmax a été 3,4 fois plus élevée. L'AUC et la Cmax du métabolite acide actif de la terfénadine ont été augmentées de respectivement 2,2 et 1,9 fois. Chez certains patients, l'augmentation des concentrations de la substance mère a été associée à des modifications de la repolarisation cardiaque (intervalle QTc). Le Fortovase ne doit pas être administré en même temps que la terfénadine, le cisapride ou l'astémizole (voir «Contre-indications»).

Jus de pamplemousse: lors de l'administration simultanée de 600 mg de saquinavir et d'un quadruple concentré de jus de pamplemousse en une seule fois à des sujets sains, l'exposition au saquinavir a augmenté de 54%. Cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement notable; aussi n'est-il pas recommandé d'adapter la dose de saquinavir.

Etudes d'interactions effectuées avec l'Invirase
Les interactions citées ci-après ont été observées lors d'études menées avec des capsules d'Invirase (mésylate de saquinavir) en gélatine dure. Ces observations provenant d'études d'interactions avec l'Invirase pourraient ne pas être transposables au Fortovase, car les concentrations plasmatiques de saquinavir après administration de la dose recommandée de Fortovase sont 10 fois plus élevées qu'après administration de la dose recommandée d'Invirase®.

Délavirdine: l'administration concomitante de délavirdine et d'Invirase a entraîné une augmentation de 348% de l'AUC plasmatique du saquinavir. A l'heure actuelle, on ne dispose que de peu de données sur l'innocuité et d'aucune donnée sur l'efficacité de cette association. Lors d'une petite étude d'orientation, 13% des participants traités par une association de délavirdine et de saquinavir ont présenté au cours des premières semaines de traitement une augmentation du taux d'enzymes hépatiques (de degré 3 et 4 chez 6%). Chez les patients recevant cette association, il convient de surveiller étroitement l'apparition éventuelle de modifications hépatocytaires.

Névirapine: l'administration concomitante de névirapine et d'Invirase a entraîné une baisse de 24% de l'AUC plasmatique.

Zalcitabine et/ou zidovudine: l'administration simultanée de saquinavir et de zalcitabine et/ou de zidovudine a été étudiée chez le patient adulte. Les données pharmacocinétiques montrent que l'absorption, le métabolisme et l'élimination de chacun de ces médicaments ne sont pas modifiés par leur utilisation simultanée.

Ranitidine: lors de l'administration concomitante de saquinavir et de ranitidine avec de la nourriture, on a enregistré - par rapport à l'administration du seul saquinavir avec des aliments - une augmentation de la disponibilité systémique. L'AUC a été augmentée de 1,7 fois. Cela ne semble pas avoir de conséquence clinique et une adaptation de la dose de saquinavir n'est pas recommandée.

Rifampicine: il a été prouvé que la rifampicine (600 mg une fois par jour) réduisait de 80% la concentration plasmatique de saquinavir. La rifampicine et le Fortovase ne doivent donc pas être administrés de manière concomitante.

Induction enzymatique
D'autres médicaments activant l'isoenzyme CYP3A4 (rifabutine, phénobarbital, phénytoïne, dexaméthasone, carbamazépine, par exemple) pourraient également réduire les concentrations plasmatiques de saquinavir.

Inhibition enzymatique
Pendant la phase d'absorption du saquinavir, les fortes concentrations présystémiques du saquinavir peuvent réduire l'activité de l'isoenzyme CYP3A4. D'autres composés qui sont eux aussi des substrats de la CYP3A4 (nifédipine et autres antagonistes du calcium, clindamycine, dapsone, dysopyramide, quinine, amiodarone, quinidine, warfarine, tacrolimus, ciclosporine, dérivés de l'ergotamine, pimozide, carbamazépine, fentanyl, alfentanyl, alprazolam, triazolam, autres substrats cités précédemment et ci-après) peuvent entrer en compétition avec le saquinavir du fait de leur métabolisme. Selon les cas, cette compétition peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique des médicaments administrés conjointement. Les patients recevant le saquinavir en association avec de tels composés doivent faire l'objet d'une surveillance médicale visant à détecter d'éventuels effets indésirables liés aux substances associées.

Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase: la simvastatine, la lovastatine, l'atorvastatine et la cérivastatine, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, sont également métabolisées par l'isoenzyme CYP3A4. Une interaction cliniquement notable entre le saquinavir et ces médicaments ne peut être exclue (voir «Précautions»).

Interactions avec d'autres substances

Extraits de millepertuis: une étude menée chez des volontaires sains a révélé que la prise d'un produit standardisé à base de millepertuis pendant deux semaines abaissait significativement la concentration d'indinavir (diminution de l'AUC de 57%). Il est possible que les extraits de millepertuis provoquent une baisse des taux plasmatiques d'autres antiprotéases ou d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse métabolisés via l'isoenzyme CYP3A4 et que cela entraîne une perte d'effet antiviral ainsi que le développement d'une résistance. Au cours d'un traitement par des antiprotéases ou par des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, il est donc déconseillé de recourir à des extraits de millepertuis.