Pharmacocinétique

Il n'existe pas de bioéquivalence entre le Fortovase et l'Invirase (mésylate de saquinavir en capsules de gélatine dure).

Absorption
La biodisponibilité absolue du saquinavir administré sous forme de Fortovase n'a pas été évaluée. Après la prise de doses uniques de 600 mg, la biodisponibilité relative du Fortovase, comparée à celle observée avec l'Invirase, a été estimée à 331% (IC 95%: 207-530). Chez 8 sujets sains ayant reçu une dose de 600 mg de mésylate de saquinavir après un petit-déjeuner copieux (48 g de protéines, 60 g de glucides, 57 g de matières grasses; 1006 kcal), la biodisponibilité absolue de l'Invirase a été de 4% en moyenne (CV: 73%; domaine: 1-9%). Chez des sujets sains recevant des doses uniques de Fortovase (300-1200 mg) et chez des patients infectés par le VIH recevant des doses réitérées du même produit (400-1200 mg trois fois par jour), l'augmentation des concentrations plasmatiques de saquinavir a été plus que proportionnelle à l'augmentation de la dose (voir Tableau). Une comparaison des paramètres pharmacocinétiques évalués au cours des études avec dose unique et avec doses réitérées montre qu'après administration réitérée de Fortovase (1200 mg de saquinavir trois fois par jour) à des sujets sains (n=18) la surface sous la courbe à l'état d'équilibre (AUCinfini) a été 1,8 fois supérieure (IC 95%: 1,22-2,76) à celle observée après administration unique de 1200 mg (n=30). Après administration réitérée de Fortovase pendant une semaine (1200 mg trois fois par jour) à des patients infectés par le VIH (n=33), la surface sous la courbe à l'état d'équilibre (AUC) a été de 8839 ng × h/ml, soit approximativement 10 fois supérieure à celle observée après administration réitérée de 600 mg d'Invirase trois fois par jour (865,7 ng × h/ml).

Tableau. AUC et Cmax moyennes (CV %) chez des patients recevant des doses réitérées de saquinavir

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                           AUC infini     Cmax      
                           (ng × h/ml)    (ng/ml)   
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Invirase 600 mg 3×/jour    866 (90)       189 (76)  
Fortovase 400 mg 3×/jour   737 (50)       216 (48)  
 Fortovase 800 mg 3×/jour   3147 (58)      950 (53)  
Fortovase 1200 mg 3×/jour  8839 (82)      2476 (76) 
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Influence de la nourriture sur l'absorption après administration orale
Chez des sujets sains (n=12), la valeur moyenne de la surface sous la courbe à 12 heures après administration d'une dose unique de 800 mg de Fortovase, qui était de 167 ng × h/ml (CV: 45%) lors de prise à jeun, est passée à 1120 ng × h/ml lorsque le saquinavir a été pris avec un repas copieux (48 g de protéines, 60 g de glucides, 57 g de matières grasses; 1006 kcal). L'effet des aliments sur l'Invirase est constaté jusqu'à deux heures après la prise de nourriture.
Les valeurs des AUC et des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) chez des patients infectés par le VIH ayant pris 1200 mg de Fortovase trois fois par jour après un repas ou une copieuse collation ont été environ deux fois plus élevées que celles observées chez des sujets sains ayant reçu le même traitement dans les mêmes conditions. Chez les sujets sains et chez les patients, la valeur de l'AUC était de respectivement 4159 et 8839 ng × h/ml, tandis que la Cmax atteignait respectivement 1420 et 2477 ng/ml.
Le saquinavir est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), transporteur de nombreux médicaments codé par le gène MDR1, ce qui pourrait influer, d'une part, sur la faible biodisponibilité orale du saquinavir et, d'autre part, sur sa concentration intracellulaire.

Distribution
Le saquinavir diffuse largement dans les tissus. Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre, après administration intraveineuse d'une dose de 12 mg de saquinavir, a été de 700 litres. Le saquinavir témoigne d'une forte liaison aux protéines (98%), indépendante d'une concentration comprise entre 15 et 700 ng/ml.
Chez deux patients ayant reçu l'Invirase à raison de 600 mg trois fois par jour, les concentrations de saquinavir dans le liquide céphalo-rachidien étaient faibles comparées à celles retrouvées dans les échantillons de plasma.

Métabolisme
Le saquinavir est essentiellement métabolisé par voie hépatique. Plus de 96% d'une dose intraveineuse radiomarquée apparaissent dans les selles au cours des 48 heures suivant l'administration.
Quatre jours après l'administration d'une dose orale radiomarquée, 88% de cette dose apparaissent dans les selles et 1% dans l'urine. Des études in vitro ont montré que le métabolisme du saquinavir intervient via le cytochrome P450, l'isoenzyme CYP3A4 étant responsable de plus de 90% du métabolisme hépatique. L'excrétion rénale constitue une voie d'élimination très minime du saquinavir (<4%). Le métabolisme du saquinavir a été étudié dans la bile, le plasma et des microsomes de rats, ainsi que dans des microsomes d'autres espèces, y compris l'homme. Le saquinavir est rapidement dégradé en une série de composés monohydroxylés et dihydroxylés inactifs.

Elimination
La clairance systémique est très rapide, soit 80 l/h, ce qui est proche du débit sanguin hépatique. La clairance systémique s'est avérée constante après perfusion intraveineuse de doses de 6 mg, 36 mg et 72 mg pendant 3 heures. La demi-vie du médicament a été de 7 heures.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Aucune donnée n'est encore disponible.