OEMéd 9.11.2001CompositionPrincipe actif: daclizumabum.
Excipients: polysorbatum 80, natrii chloridum, dinatrii phosphas heptahydricum, natrii phosphas monohydricum, acidum hydrochloricum, natrii hydroxidum, aqua ad iniectabilia q.s.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéConcentré pour perfusion à 25 mg de daclizumab pour 5 ml.
Indications/Possibilités d'emploiPrévention des rejets aigus d'organe après allogreffe rénale. Zenapax est utilisé en association avec un traitement combiné incluant la ciclosporine et des corticoïdes.
Posologie/Mode d'emploiLa dose de Zenapax recommandée chez l'adulte et l'enfant est de 1 mg par kg de poids corporel. La quantité de Zenapax contenant la dose appropriée est ajoutée à 50 ml de sérum physiologique stérile à 0,9% et administrée en perfusion intraveineuse sur une période de 15 minutes. La perfusion peut avoir lieu par voie veineuse périphérique ou centrale.
La première dose de Zenapax doit être administrée au patient dans les 24 heures précédant la greffe. La dose suivante ainsi que les doses ultérieures sont administrées chacune à intervalle de 14 jours. Un traitement standard se compose de cinq doses. De la deuxième à la cinquième dose, les perfusions doivent être administrées au plus tôt un jour avant et au plus tard un jour après la date prévue.
Utilisation chez le patient âgé
Etant donné qu'une transplantation rénale n'est que rarement pratiquée chez des personnes âgées (plus de 65 ans), l'expérience acquise avec Zenapax chez de tels patients est limitée (voir également sous Mises en garde et précautions).
Insuffisance rénale grave
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant un trouble grave de la fonction rénale.
Insuffisance hépatique grave
Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les patients présentant un trouble grave de la fonction hépatique.
Utilisation chez les receveurs de reins provenant de donneurs vivants
L'effet de Zenapax chez des receveurs d'organes provenant de donneurs vivants n'a pas été suffisamment étudié.
Patients transplantés à deux reprises
Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les patients transplantés à deux reprises. L'effet de Zenapax en cas de seconde transplantation n'a pas été étudié. Le risque de réaction immunosuppressive et/ou de réaction anaphylactique/anaphylactoïde lors de nouveau traitement par Zenapax n'est pas connu.
Utilisation correcte
Voir sous Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation.
Contre-indicationsZenapax est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au daclizumab ou à l'un des autres composants du produit, en particulier lorsque l'anamnèse fait état de réactions anaphylactiques (voir sous Mises en garde et précautions).
Mises en garde et précautionsZenapax ne doit être administré que sous surveillance médicale par un personnel qualifié, la substance active étant une protéine immunosuppressive. Les patients doivent être informés des effets potentiellement bénéfiques du traitement et des risques liés à l'administration d'immunosuppresseurs.
L'administration de protéines peut être suivie de réactions anaphylactiques. Dans de rares cas, des réactions sévères d'hypersensibilité ont été signalées après l'administration de Zenapax. Elles surviennent quelques minutes à quelques heures (24 heures au maximum) après l'injection du produit et se manifestent par exemple sous forme de chute de la pression artérielle, de tachycardie, d'hypoxie, de dyspnée, de wheezing, d'oedème laryngé ou pulmonaire, d'érythème, de diaphorèse, d'augmentation de la température corporelle, de rash ou de prurit. Avant l'administration de Zenapax, il convient donc de demander aux patients s'ils ont présenté de tels symptômes lors de traitements antérieurs. Pendant et après l'administration du produit, il importe que les patients soient surveillés en conséquence et que les conditions propres à des mesures d'urgence soient réunies (adrénaline s.c. et éventuellement i.v., position de choc, antiasthmatiques, éventuellement antihistaminiques, corticoïdes, etc.).
Les patients traités par des immunosuppresseurs après une transplantation sont exposés à un risque accru de syndromes lymphoprolifératifs et d'infections opportunistes. Bien que Zenapax soit un immunosuppresseur, aucune augmentation des syndromes lymphoprolifératifs et des infections opportunistes n'a été enregistrée chez les patients traités par ce produit.
Une petite étude de phase II (n= 75) a été consacrée à l'administration supplémentaire de Zenapax ou d'un placebo dans le cadre d'un schéma thérapeutique incluant du mycophénolate mofétil, de la ciclosporine et des stéroïdes. Les résultats provisoires en matière d'efficacité et de tolérance, qui font état de 12% de rejets aigus dans le groupe Zenapax contre 20% dans le groupe placebo, doivent être confirmés par d'autres études. Dans cette étude, l'administration de Zenapax à titre supplémentaire ne s'est traduite par aucune différence significative au niveau des effets indésirables. L'association de Zenapax et de mycophénolate mofétil sans ciclosporine est à l'étude. La prudence est de rigueur lorsque des patients âgés sont traités par des immunosuppresseurs.
InteractionsLes médicaments suivants, couramment administrés en médecine de transplantation, ont été testés en association avec Zenapax dans les études cliniques, sans effets indésirables supplémentaires: ciclosporine, mycophénolate mofétil, ganciclovir, aciclovir, tacrolimus, azathioprine, immunoglobulines antithymocytaires, muromonab-CD3 (OKT3) et corticoïdes.
Il n'existe pas d'interactions pharmacocinétiques entre Zenapax et l'acide mycophénolique, métabolite actif du mycophénolate mofétil.
Grossesse/AllaitementGrossesse
Une étude préclinique relative à la toxicité sur la reproduction chez des macaques de Java a montré que le daclizumab fait courir un risque accru davortement précoce par rapport à un placebo. On ignore si Zenapax peut avoir des effets néfastes chez le foetus lorsqu'il est administré à la femme enceinte ou s'il compromet la capacité de reproduction. L'expérience clinique acquise avec le daclizumab pendant la grossesse demeure limitée. Puisque les IgG passent la barrière placentaire, les femmes aptes à la procréation doivent recourir à une contraception efficace afin de réduire le risque de grossesse au minimum. Elles doivent poursuivre cette contraception pendant les quatre mois suivant l'administration de la dernière dose de Zenapax.
Allaitement
On ignore si Zenapax passe dans le lait maternel. Des études précliniques relatives à la toxicité du daclizumab sur la reproduction ont toutefois montré que, sur sept macaques femelles de Java allaitant auxquelles avait été administrée une dose cinq à dix fois supérieure (10 mg/kg) à celle normalement administrée à l'homme, quatre femelles ont excrété le daclizumab dans le lait maternel à de très faibles concentrations (0,17-0,28% de la concentration sérique chez la mère). Etant donné que de nombreux médicaments passent dans le lait maternel et compte tenu des effets indésirables
possibles, il appartient au médecin de décider - en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère - s'il faut arrêter l'allaitement ou interrompre le traitement.
Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machinesAucun élément ne permet de conclure que Zenapax pourrait exercer une influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.
Effets indésirablesL'innocuité de Zenapax a été étudiée dans le cadre de quatre études cliniques. Trois d'entre elles étaient des études contrôlées randomisées regroupant 629 patients ayant bénéficié d'une greffe de rein, dont 336 ont reçu Zenapax et 293 un placebo.
Le profil de tolérance de Zenapax a été étudié contre placebo chez des patients recevant simultanément un traitement immunosuppressif par la ciclosporine et des corticoïdes, associés ou non à l'azathioprine ou au mycophénolate mofétil.
Il n'a pas été constaté d'effets indésirables supplémentaires liés à la substance active de Zenapax. Comparé au placebo, Zenapax n'a pas accru le profil de toxicité des schémas thérapeutiques immunosuppressifs associés. Les effets indésirables rapportés étaient liés à la transplantation et aux immunosuppresseurs administrés parallèlement. Pour tout renseignement sur les effets indésirables d'origine médicamenteuse, se reporter aux informations scientifiques concernant la ciclosporine, les corticoïdes, l'azathioprine et le mycophénolate mofétil.
Dans le groupe ayant reçu le placebo, des effets indésirables ont été observés chez 95% des patients, alors que tel a été le cas chez 96% des patients du groupe Zenapax.
La proportion de patients ayant arrêté prématurément le traitement en raison d'effets indésirables a été de 8,5% sous placebo et de 8,6% sous Zenapax.
De graves effets indésirables ont été rapportés par 44,4% des patients du groupe placebo et 39,9% des patients du groupe Zenapax. Au cours des six mois ayant suivi la transplantation, l'incidence des décès a été de 3,4% dans le groupe placebo et de 0,6% dans le groupe Zenapax. Au bout de 12 mois, le taux de mortalité était de 4,4% dans le groupe placebo et de 1,5% dans le groupe Zenapax. Les effets indésirables le plus souvent observés ont été les troubles gastro-intestinaux, dont la fréquence a été similaire dans les deux groupes (67% pour Zenapax et 68% pour le placebo). Dans une étude de moindre envergure, aucune augmentation des syndromes lymphoprolifératifs n'a été observée lors de l'association de mycophénolate mofétil et de daclizumab par rapport à l'administration de mycophénolate mofétil seul, tous les patients ayant reçu par ailleurs de la ciclosporine et des stéroïdes.
Aucun syndrome de libération des cytokines n'a été observé après l'administration de Zenapax. Le tableau ci-après donne le nombre de patients ayant présenté des effets indésirables pendant les trois mois suivant la transplantation (ne sont indiqués que les événements indésirables survenus avec une fréquence Â≥5% dans chaque groupe de patients).
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Système organique et Placebo HAT*
événement indésirable (N= 293) (N= 336)
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Troubles de la circulation
sanguine et lymphatique 8 8
Lymphocèle 7 7
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Troubles plaquettaires,
hématologiques et de la
coagulation 11 8
Hémorragies 11 7
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Troubles du métabolisme 50 45
Oedèmes des extrémités 30 28
Oedèmes 18 16
Hyperhydratation 6 3
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Troubles psychiatriques 29 25
Insomnie 14 13
Fatigue 10 7
Anxiété 6 2
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Troubles du système nerveux
central et périphérique 41 46
Tremblement 16 19
Céphalées 15 16
Vertiges 4 5
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Troubles du système
nerveux autonome 36 38
Hypertension 21 25
Hypotension 10 9
Hypertension marquée 7 7
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Troubles du rythme et
de la fréquence cardiaque 12 11
Tachycardie 7 7
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Troubles vasculaires
extra-cardiaques 10 12
Thrombose 4 5
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Troubles respiratoires 37 35
Dyspnée 15 12
Oedème pulmonaire 4 6
Toux 5 5
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Troubles de l'appareil
digestif 68 67
Constipation 38 35
Nausées 26 27
Diarrhée 16 15
Vomissements 14 15
Douleurs abdominales 13 10
Pyrosis 10 8
Dyspepsie 5 7
Sensation de tension
abdominale 4 6
Douleurs épigastriques
sans relation avec la
nourriture 4 5
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Troubles cutanés et des
tissus sous-cutanés 28 32
Troubles de la cicatri-
sation sans infection 10 12
Acné 7 9
Prurit 6 9
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Troubles musculo-squelet-
tiques 26 26
Douleurs musculo-squelet-
tiques 12 13
Dorso-lombalgies 8 7
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Troubles génito-urinaires 45 39
Oligurie 11 10
Dysurie 12 6
Nécrose tubulaire 7 7
Atteinte rénale 8 5
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Troubles au site
d'administration 5 5
Irritations au point
d'injection 5 5
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Troubles généraux 40 37
Douleur post-traumatique 20 21
Douleurs thoraciques 9 9
Fièvre 10 5
Douleurs 8 7
Frissons 15 3
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* HAT = anti-Tac humanisé.
Infections: les épisodes infectieux, y compris infections virales, infections fongiques, bactériémies, septicémie et pneumonies, n'ont pas été signalés plus fréquemment sous placebo que sous Zenapax. La nature des infections observées était comparable dans les deux groupes. Une infection à cytomégalovirus a été constatée chez 16% des patients du groupe placebo et 13% des patients du groupe Zenapax. Les cellulites et les infections des plaies constituent une exception, puisqu'elles sont survenues chez 4,1% des patients sous placebo et 8,4% des patients sous Zenapax. Un an après la transplantation, 7 patients sous placebo étaient décédés d'une infection, contre un patient seulement sous Zenapax.
Les patients enrôlés dans deux des trois études cliniques contrôlées randomisées ont été suivis pendant trois ans. 3 ans après la transplantation, 8 patients du groupe placebo étaient décédés d'une infection, contre 4 patients du groupe Zenapax.
Une étude clinique contrôlée randomisée a été consacrée à la comparaison, chez des patients ayant bénéficié d'une transplantation cardiaque, de Zenapax et d'un placebo, tous deux étant administrés en association avec le mycophénolate mofétil (CellCept® à raison de 1,5 g deux fois par jour), la ciclosporine et des corticoïdes. Un nombre plus important de décès dus à une infection a été observé chez les patients ayant reçu Zenapax. Un an après la transplantation, 14 des 216 patients (6,5%) sous Zenapax et 4 des 207 patients (1,9%) du groupe placebo étaient décédés d'une infection, ce qui correspond à une différence de 4,6% (intervalle de confiance à 95%: 0,3%, 8,8%). Le nombre de patients recevant un traitement par des anticorps antilymphocytaires (OKT3, ATG, ATGAM) était équivalent dans le groupe recevant Zenapax et dans le groupe placebo (respectivement 18,5% et 17,9%). 8 patients sur les 40 (20%) recevant Zenapax et un traitement antilymphocytaire sont
décédés, contre 2 patients seulement sur les 37 (5,4%) recevant le placebo en association avec un traitement antilymphocytaire.
Maladies malignes: un an après le traitement, la fréquence des néoplasmes malins était de 2,7% dans le groupe placebo contre 1,5% dans le groupe Zenapax. Les patients enrôlés dans deux des trois études cliniques contrôlées randomisées ont été suivis pendant trois ans. Au bout de ces 3 ans, la fréquence d'affections malignes observée dans le cadre de ces 2 études était de 7,8% dans le groupe placebo contre 6,4% dans le groupe Zenapax. L'administration complémentaire de Zenapax n'a pas accru, dans les trois ans qui ont suivi la greffe, le nombre de lymphomes après transplantation, lesquels sont survenus avec une fréquence <1% dans les deux groupes (placebo et Zenapax). Hyperglycémie: sauf en ce qui concerne la glycémie à jeun, aucune différence n'a été enregistrée entre les deux groupes (placebo et Zenapax) en ce qui concerne des anomalies des paramètres hématologiques ou chimiques. La glycémie à jeun a été mesurée chez un petit nombre de patients sous placebo et sous Zenapax. 16% des patients sous placebo (10 patients sur 64) et 32% de ceux sous Zenapax (28 patients sur 88) présentaient des valeurs élevées. Dans la plupart des cas, ces augmentations de la glycémie à jeun sont survenues soit le jour suivant la transplantation, alors que les patients recevaient des doses élevées de corticoïdes, soit chez des diabétiques. Enfants: il a été montré que le profil de tolérance de Zenapax chez l'enfant était comparable à celui observé chez l'adulte. Cependant, les événements indésirables suivants ont été observés plus souvent chez l'enfant: diarrhée (41%), douleurs postopératoires (38%), fièvre (33%), vomissements (33%), hypertension artérielle (28%), prurit (21%) ainsi qu'infections du haut appareil respiratoire (20%) et de l'appareil urinaire (18%).
Par comparaison avec le placebo, Zenapax n'a pas accru la toxicité du traitement immunosuppressif, se composant de ciclosporine et de corticoïdes administrés seuls ou en association avec de l'azathioprine ou du mycophénolate mofétil.
SurdosageChez les patients traités jusqu'à présent, la dose maximale tolérée n'a pas été déterminée; cette dernière n'a pu non plus être atteinte chez des animaux traités par Zenapax. Des patients ayant bénéficié d'une greffe de moelle osseuse ont reçu Zenapax à raison de 1,5 mg par kg sans présenter d'effets indésirables. Dans une étude de toxicité à dose unique, des souris ont reçu 125 mg par kg par voie intraveineuse; aucun signe d'effet toxique n'a été observé.
Dans une étude de toxicité avec administrations multiples, des singes cynomolgus ont reçu quotidiennement pendant 28 jours des doses intraveineuses de 1,5, 5,0 et 15 mg/kg. Aucun signe d'effet toxique n'a été observé.
Propriétés/EffetsCode ATC: L04AA08
Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
Zenapax contient comme substance active du daclizumab, anticorps anti-Tac recombinant humanisé de type IgG1 qui agit comme antagoniste des récepteurs de l'interleukine 2 (IL-2). Le daclizumab se lie de manière hautement spécifique à la sous-unité alpha, ou Tac, du complexe récepteur (exprimé sur les cellules T activées) doté d'une forte affinité pour l'IL-2 et inhibe la fixation d'IL-2 et, par là même, son activité biologique. L'administration de Zenapax inhibe l'activation IL-2-dépendante des lymphocytes, étape qui joue un rôle déterminant dans la réaction de rejet d'une allogreffe. A la dose recommandée, le daclizumab entraîne une saturation des récepteurs Tac pendant environ 90 jours. Au cours des études cliniques de phase IIIa, des anticorps anti-idiotypes ont été trouvés chez 10-18% des patients adultes traités; ces anticorps n'ont pas semblé influer sur l'efficacité, l'innocuité et les concentrations sériques du daclizumab, ni sur d'autres paramètres cliniques importants. Des anticorps antidaclizumab ont été identifiés chez 20 enfants d'un groupe de 58 (34%). La fréquence des épisodes de rejet chez ces patients était comparable à celle constatée chez les autres patients. Aucune différence au niveau des concentrations sériques de daclizumab n'a été constatée entre ces deux groupes. A l'exception d'une diminution attendue et transitoire des cellules
Tac+, il n'a été observé aucune modification notable du nombre de lymphocytes circulants ni des phénotypes cellulaires (analyse par cytofluorométrie de flux, FACS).
Traitement associé chez les receveurs d'allogreffe rénale
Six mois après la transplantation, Zenapax s'est montré significativement supérieur au placebo en ce qui concerne la réduction du nombre de réactions de rejet aiguës d'allogreffes rénales, ainsi que l'ont confirmé les biopsies.
6 et 12 mois après la transplantation, le taux de survie chez les patients traités était accru par rapport au groupe placebo.
La nécessité de recourir à un traitement antilymphocytaire par suite de rejet aigu a été réduite chez les patients sous Zenapax.
PharmacocinétiqueAbsorption/Distribution
Lors d'études cliniques menées chez des receveurs d'allogreffe rénale traités par Zenapax administré à raison de 1 mg par kg tous les 14 jours (5 doses au total), les pics sériques moyens (moyenne ± écart type) ont augmenté entre la première et la cinquième dose (passant de 21 ± 14 µg/ml à 32 ± 22 µg/ml). La concentration sérique minimale (moyenne ± écart type) avant l'administration de la cinquième dose était de 7,6 ± 4,0 µg/ml. Pour parvenir à une saturation complète des récepteurs Tac et au blocage des lymphocytes T activés, des taux sériques compris entre 5 et 10 µg/ml sont nécessaires. La posologie recommandée de 1 mg par kg tous les 14 jours garantit des taux sériques permettant la saturation des récepteurs Tac et le maintien de cette saturation tout au long de l'intervalle posologique. La durée du traitement assure le maintien de taux sériques saturants pendant les trois premiers mois, lesquels constituent la phase la plus critique après la transplantation.
Elimination
Chez des patients ayant bénéficié d'une allogreffe rénale, la demi-vie d'élimination terminale estimée du daclizumab est comprise entre 270 et 919 heures (moyenne: 480 heures), ce qui correspond à la valeur indiquée pour l'IgG humaine (432 à 552 heures; moyenne: 480 heures).
L'évaluation des données pharmacocinétiques des collectifs traités montre que le poids corporel total, l'âge, le sexe, la protéinurie et la race influent sur la clairance systémique du daclizumab. L'influence prouvée du poids corporel sur la clairance systémique justifie que Zenapax soit administré sur la base d'une dose exprimée en mg par kg, ce qui permet de maintenir la disponibilité systémique au sein des 30% de référence qui s'appliquent à des groupes de patients présentant un vaste éventail de caractéristiques démographiques. Aucune adaptation posologique fondée sur d'autres covariables identifiées (sexe, protéinurie, race et âge) n'est nécessaire chez les receveurs d'une allogreffe rénale.
Cinétique pour certains groupes de patients Pharmacocinétique chez l'enfant
Les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du médicament ont été étudiées chez 61 enfants traités par Zenapax administré à raison de 1 mg par kg tous les 14 jours, soit cinq doses au total (<2 ans: n= 7; 2-5 ans: n= 11; 6-12 ans: n= 18; 13-17 ans: n= 25). La concentration sérique maximale (pic ± écart type) a augmenté entre l'administration de la première dose (16 ± 12 µg/ml) et celle de la cinquième dose (21 ± 14 µg/ml). La concentration sérique moyenne avant la cinquième dose était de 5,0 ± 2,7 µg/ml.
Les récepteurs Tac étaient saturés immédiatement après l'administration de la première dose de daclizumab (1,0 mg/kg). Cette saturation a persisté pendant au moins les trois mois suivant la transplantation.
La saturation des récepteurs Tac chez l'enfant a été comparable à celle observée chez des adultes traités à la même posologie.
Données précliniquesLe daclizumab a été bien toléré chez la souris, le rat et le lapin après administration de doses de 50 à 125 mg par kg en injection intraveineuse unique ou en bolus sous-cutané, ainsi que chez le singe après administration réitérée de 15 mg/kg pendant 28 jours. L'un des 18 singes a présenté une réaction anaphylactique au daclizumab. Des concentrations sériques suffisantes de daclizumab ont été maintenues chez ces singes, sauf chez deux d'entre eux qui ont développé des anticorps anti-daclizumab. A des concentrations atteignant 56 mg/ml, il n'a pas été observé in vitro de réactivité
croisée entre le daclizumab et des coupes congelées de 28 organes humains, ce qui montre qu'il ne se produit pas de liaisons non spécifiques.
Aucun effet génotoxique n'a été constaté au cours des tests standard effectués avec le daclizumab.
Remarques particulièresIncompatibilités
Il n'a été observé aucune incompatibilité entre Zenapax et les poches ou nécessaires pour perfusion en chlorure de polyvinyle ou en polyéthylène.
Ne pas ajouter d'autres médicaments ou substances dans la poche pour perfusion ni administrer simultanément ces derniers par la même tubulure.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
La solution préparée doit être conservée à température ambiante et administrée dans les 4 heures.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à une température comprise entre 2 et 8 °C. Ne pas congeler. Conserver les flacons pour injection dans l'emballage d'origine afin de protéger le produit de la lumière.
Remarques concernant la manipulation
Zenapax ne doit pas être injecté directement. Avant d'être perfusé par voie intraveineuse, Zenapax doit être dilué dans 50 ml de sérum physiologique stérile à 0,9%. Pour effectuer le mélange, retourner plusieurs fois la poche pour perfusion sans agiter, afin d'éviter la formation de mousse. La stérilité de la solution préparée doit être absolument garantie, car le médicament ne contient pas d'agent conservateur antimicrobien ni de substance bactériostatique. Zenapax se présente sous forme d'une solution incolore, en flacon pour injection à usage unique. Toute fraction de médicament non utilisée doit être jetée. Les substances médicamenteuses à usage parentéral doivent être visuellement contrôlées en vue de déceler la présence éventuelle de particules ou un changement de coloration. Une fois préparée, la solution pour perfusion doit être administrée par voie intraveineuse dans les 4 heures.
Si la solution préparée doit être conservée plus longtemps (48 heures au maximum), il est recommandé de le faire à une température de 2-8 °C.
Aucun autre médicament ou produit ne doit être ajouté à la solution pour perfusion ou injecté simultanément dans la même veine.
Estampille54583 (Swissmedic).
Titulaire de l'autorisationRoche Pharma (Suisse) SA, 4153 Reinach.
Mise à jour de l'informationMars 2006.
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