Effets indésirablesL'innocuité de Zenapax a été étudiée dans le cadre de quatre études cliniques. Trois d'entre elles étaient des études contrôlées randomisées regroupant 629 patients ayant bénéficié d'une greffe de rein, dont 336 ont reçu Zenapax et 293 un placebo.
Le profil de tolérance de Zenapax a été étudié contre placebo chez des patients recevant simultanément un traitement immunosuppressif par la ciclosporine et des corticoïdes, associés ou non à l'azathioprine ou au mycophénolate mofétil.
Il n'a pas été constaté d'effets indésirables supplémentaires liés à la substance active de Zenapax. Comparé au placebo, Zenapax n'a pas accru le profil de toxicité des schémas thérapeutiques immunosuppressifs associés. Les effets indésirables rapportés étaient liés à la transplantation et aux immunosuppresseurs administrés parallèlement. Pour tout renseignement sur les effets indésirables d'origine médicamenteuse, se reporter aux informations scientifiques concernant la ciclosporine, les corticoïdes, l'azathioprine et le mycophénolate mofétil.
Dans le groupe ayant reçu le placebo, des effets indésirables ont été observés chez 95% des patients, alors que tel a été le cas chez 96% des patients du groupe Zenapax.
La proportion de patients ayant arrêté prématurément le traitement en raison d'effets indésirables a été de 8,5% sous placebo et de 8,6% sous Zenapax.
De graves effets indésirables ont été rapportés par 44,4% des patients du groupe placebo et 39,9% des patients du groupe Zenapax. Au cours des six mois ayant suivi la transplantation, l'incidence des décès a été de 3,4% dans le groupe placebo et de 0,6% dans le groupe Zenapax. Au bout de 12 mois, le taux de mortalité était de 4,4% dans le groupe placebo et de 1,5% dans le groupe Zenapax. Les effets indésirables le plus souvent observés ont été les troubles gastro-intestinaux, dont la fréquence a été similaire dans les deux groupes (67% pour Zenapax et 68% pour le placebo). Dans une étude de moindre envergure, aucune augmentation des syndromes lymphoprolifératifs n'a été observée lors de l'association de mycophénolate mofétil et de daclizumab par rapport à l'administration de mycophénolate mofétil seul, tous les patients ayant reçu par ailleurs de la ciclosporine et des stéroïdes.
Aucun syndrome de libération des cytokines n'a été observé après l'administration de Zenapax. Le tableau ci-après donne le nombre de patients ayant présenté des effets indésirables pendant les trois mois suivant la transplantation (ne sont indiqués que les événements indésirables survenus avec une fréquence Â≥5% dans chaque groupe de patients).
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Système organique et Placebo HAT*
événement indésirable (N= 293) (N= 336)
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Troubles de la circulation
sanguine et lymphatique 8 8
Lymphocèle 7 7
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Troubles plaquettaires,
hématologiques et de la
coagulation 11 8
Hémorragies 11 7
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Troubles du métabolisme 50 45
Oedèmes des extrémités 30 28
Oedèmes 18 16
Hyperhydratation 6 3
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Troubles psychiatriques 29 25
Insomnie 14 13
Fatigue 10 7
Anxiété 6 2
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Troubles du système nerveux
central et périphérique 41 46
Tremblement 16 19
Céphalées 15 16
Vertiges 4 5
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Troubles du système
nerveux autonome 36 38
Hypertension 21 25
Hypotension 10 9
Hypertension marquée 7 7
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Troubles du rythme et
de la fréquence cardiaque 12 11
Tachycardie 7 7
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Troubles vasculaires
extra-cardiaques 10 12
Thrombose 4 5
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Troubles respiratoires 37 35
Dyspnée 15 12
Oedème pulmonaire 4 6
Toux 5 5
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Troubles de l'appareil
digestif 68 67
Constipation 38 35
Nausées 26 27
Diarrhée 16 15
Vomissements 14 15
Douleurs abdominales 13 10
Pyrosis 10 8
Dyspepsie 5 7
Sensation de tension
abdominale 4 6
Douleurs épigastriques
sans relation avec la
nourriture 4 5
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Troubles cutanés et des
tissus sous-cutanés 28 32
Troubles de la cicatri-
sation sans infection 10 12
Acné 7 9
Prurit 6 9
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Troubles musculo-squelet-
tiques 26 26
Douleurs musculo-squelet-
tiques 12 13
Dorso-lombalgies 8 7
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Troubles génito-urinaires 45 39
Oligurie 11 10
Dysurie 12 6
Nécrose tubulaire 7 7
Atteinte rénale 8 5
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Troubles au site
d'administration 5 5
Irritations au point
d'injection 5 5
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Troubles généraux 40 37
Douleur post-traumatique 20 21
Douleurs thoraciques 9 9
Fièvre 10 5
Douleurs 8 7
Frissons 15 3
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* HAT = anti-Tac humanisé.
Infections: les épisodes infectieux, y compris infections virales, infections fongiques, bactériémies, septicémie et pneumonies, n'ont pas été signalés plus fréquemment sous placebo que sous Zenapax. La nature des infections observées était comparable dans les deux groupes. Une infection à cytomégalovirus a été constatée chez 16% des patients du groupe placebo et 13% des patients du groupe Zenapax. Les cellulites et les infections des plaies constituent une exception, puisqu'elles sont survenues chez 4,1% des patients sous placebo et 8,4% des patients sous Zenapax. Un an après la transplantation, 7 patients sous placebo étaient décédés d'une infection, contre un patient seulement sous Zenapax.
Les patients enrôlés dans deux des trois études cliniques contrôlées randomisées ont été suivis pendant trois ans. 3 ans après la transplantation, 8 patients du groupe placebo étaient décédés d'une infection, contre 4 patients du groupe Zenapax.
Une étude clinique contrôlée randomisée a été consacrée à la comparaison, chez des patients ayant bénéficié d'une transplantation cardiaque, de Zenapax et d'un placebo, tous deux étant administrés en association avec le mycophénolate mofétil (CellCept® à raison de 1,5 g deux fois par jour), la ciclosporine et des corticoïdes. Un nombre plus important de décès dus à une infection a été observé chez les patients ayant reçu Zenapax. Un an après la transplantation, 14 des 216 patients (6,5%) sous Zenapax et 4 des 207 patients (1,9%) du groupe placebo étaient décédés d'une infection, ce qui correspond à une différence de 4,6% (intervalle de confiance à 95%: 0,3%, 8,8%). Le nombre de patients recevant un traitement par des anticorps antilymphocytaires (OKT3, ATG, ATGAM) était équivalent dans le groupe recevant Zenapax et dans le groupe placebo (respectivement 18,5% et 17,9%). 8 patients sur les 40 (20%) recevant Zenapax et un traitement antilymphocytaire sont
décédés, contre 2 patients seulement sur les 37 (5,4%) recevant le placebo en association avec un traitement antilymphocytaire.
Maladies malignes: un an après le traitement, la fréquence des néoplasmes malins était de 2,7% dans le groupe placebo contre 1,5% dans le groupe Zenapax. Les patients enrôlés dans deux des trois études cliniques contrôlées randomisées ont été suivis pendant trois ans. Au bout de ces 3 ans, la fréquence d'affections malignes observée dans le cadre de ces 2 études était de 7,8% dans le groupe placebo contre 6,4% dans le groupe Zenapax. L'administration complémentaire de Zenapax n'a pas accru, dans les trois ans qui ont suivi la greffe, le nombre de lymphomes après transplantation, lesquels sont survenus avec une fréquence <1% dans les deux groupes (placebo et Zenapax). Hyperglycémie: sauf en ce qui concerne la glycémie à jeun, aucune différence n'a été enregistrée entre les deux groupes (placebo et Zenapax) en ce qui concerne des anomalies des paramètres hématologiques ou chimiques. La glycémie à jeun a été mesurée chez un petit nombre de patients sous placebo et sous Zenapax. 16% des patients sous placebo (10 patients sur 64) et 32% de ceux sous Zenapax (28 patients sur 88) présentaient des valeurs élevées. Dans la plupart des cas, ces augmentations de la glycémie à jeun sont survenues soit le jour suivant la transplantation, alors que les patients recevaient des doses élevées de corticoïdes, soit chez des diabétiques. Enfants: il a été montré que le profil de tolérance de Zenapax chez l'enfant était comparable à celui observé chez l'adulte. Cependant, les événements indésirables suivants ont été observés plus souvent chez l'enfant: diarrhée (41%), douleurs postopératoires (38%), fièvre (33%), vomissements (33%), hypertension artérielle (28%), prurit (21%) ainsi qu'infections du haut appareil respiratoire (20%) et de l'appareil urinaire (18%).
Par comparaison avec le placebo, Zenapax n'a pas accru la toxicité du traitement immunosuppressif, se composant de ciclosporine et de corticoïdes administrés seuls ou en association avec de l'azathioprine ou du mycophénolate mofétil.
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