Composition

Principes actifs
Raloxifène chlorhydrate.
Excipients
Excipiens pro compresso obducto.
Autre excipient avec effet notoire: Chaque comprimé contient du lactose (149.40 mg).

Indications/Possibilités d’emploi

Indications reconnues
Evista est indiqué pour le traitement et la prévention de l’ostéoporose chez les femmes postménopausées.
La condition élémentaire pour l’introduction d’un traitement préventif de l’ostéoporose postménopausique est une valeur T, mesurée par ostéodensitométrie (DXA), inférieure à -1 au niveau du rachis ou de l’avant-bras distal.
Lors du traitement de l’ostéoporose avec Evista, l’incidence de fractures vertébrales est considérablement réduite. La réduction de l’incidence de fractures non vertébrales n’est pas prouvée.
Lors de la décision du choix d’Evista par rapport à d’autres possibilités de traitement (traitement de substitution hormonal) pour une femme postménopausée, il conviendra de prendre en compte les symptômes de la ménopause, les effets sur le sein et l’utérus, ainsi que les risques et bénéfices cardiovasculaires (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

La posologie recommandée est d’un comprimé par jour à prendre à n’importe quelle heure de la journée, avant, pendant ou après les repas. Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les femmes âgées. En raison de la nature de la pathologie, Evista est destiné à une utilisation de longue durée.
Une supplémentation calcique est recommandée chez les femmes ayant un faible apport alimentaire en calcium et en vitamine D.
Instructions spéciales pour le dosage
Patientes âgées
Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les patientes âgées.
Insuffisance rénale
Evista ne doit pas être utilisée chez les patientes avec insuffisance rénale sévère (voir rubrique «Contre-indications»). Evista doit être utilisée avec précaution chez les patientes avec insuffisance rénale légère ou modérée.
Insuffisance hépatique
Evista ne doit pas être utilisée chez les patientes avec insuffisance hépatique (voir rubrique «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
Evista ne doit pas être utilisée chez les enfants et adolescents, quel que soit leur âge. Evista n'apporte aucun bénéfice pertinent aux enfants et adolescents.

Contre-indications

•Ne peut être administré aux femmes en âge de procréer (voir rubrique «Grossesse, allaitement»),
•Accident thromboembolique ou antécédents thromboemboliques veineux, incluant la thrombophlébite profonde, l’embolie pulmonaire et la thrombose veineuse rétinienne,
•Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des autres excipients du comprimé,
•Insuffisance hépatique, y compris la cholestase,
•Insuffisance rénale sévère,
•Saignements utérins d’origine obscure.
Evista ne doit pas être administré aux patientes présentant des signes cliniques ou des symptômes de carcinome de l’endomètre vu que l’utilisation sûre du produit à ces populations n’a pas été suffisamment explorée à ce jour.

Mises en garde et précautions

La prise du raloxifène est associée à un risque accru d’accidents thromboemboliques veineux (voir rubrique «Effets indésirables», lettre c). Elle est comparable au risque associé à d'autres hormonothérapies courantes. Une analyse consciencieuse du rapport bénéfices/risques est nécessaire chez les patientes présentant des facteurs de risque pour des évènements thromboemboliques, quelle qu'en soit l'étiologie. Evista doit être interrompu en cas de maladie imprévue ou d’une autre situation entrainant une immobilisation prolongée. L’arrêt du traitement doit intervenir immédiatement dans le cas de la maladie ou dans les trois jours précédant une immobilisation programmée. La réintroduction du traitement ne pourra avoir lieu qu’après résolution des causes initiales de son arrêt et la reprise d’une parfaite mobilité de la patiente.
Dans une étude réalisée avec des femmes postménopausées ayant des maladies cardiaques coronariennes (MCC) ou présentant des facteurs de risques documentés pour des MCC, le raloxifène n’a pas eu d’effet sur l’incidence de l’infarctus du myocarde, les hospitalisations dues à des syndromes coronariens aigus, la mortalité totale (y compris la mortalité due à des complications cardiovasculaires) ou l’incidence des attaques cérébrales par rapport au placebo. La mortalité suite à une attaque cérébrale était cependant supérieure dans le groupe raloxifène. Chez les patientes du groupe raloxifène, une attaque cérébrale était toutefois généralement mortelle. L’incidence des attaques cérébrales mortelles se situait à 1.5 femmes sur 1'000 par année avec le placebo comparé à 2.2 femmes sur 1’000 par année avec le raloxifène (voir rubrique «Effets indésirables»). Ces résultats d'étude doivent être pris en compte lors de la prescription de raloxifène aux femmes postménopausées avec un historique d’attaque cérébrale ou des facteurs de risque significatifs pour une attaque cérébrale, comme l’attaque ischémique transitoire ou la fibrillation auriculaire.
Il n'y a pas d'indication d'une prolifération endométriale. Tout saignement utérin survenant en cours de traitement par Evista constitue donc un évènement inattendu et devra être soigneusement exploré par un spécialiste.
Les deux causes les plus fréquentes d’hémorragies utérines en cours de traitement au raloxifène étaient l’atrophie de l’endomètre et les polypes endométriaux bénins. Au bout de quatre ans de traitement avec Evista, une survenance de polypes endométriaux bénins a été rapportée chez 0.9% des patientes postménopausées. Chez les femmes traitées avec un placebo, cette incidence a été de 0.3%.
Le raloxifène est principalement métabolisé par voie hépatique. Chez les patientes avec cirrhose et insuffisance hépatique légère (classification A selon Child-Pugh), des doses uniques de raloxifène ont mené à des taux plasmatiques de raloxifène 2.5 fois supérieurs à ceux du groupe contrôle. L'élévation corrélait avec la concentration de bilirubine totale. C'est pourquoi, jusqu'à plus ample clarification de son innocuité et de son efficacité dans ce groupe de patiente, l'utilisation d'Evista n'est pas recommandée chez les patientes avec insuffisance hépatique (voir «Contre-indications»).
En cas de valeurs plus élevées, la bilirubine sérique totale, la gamma-GT, la phosphatase alcalique, l'ALT et l'AST doivent être soigneusement contrôlées au cours du traitement.
Quelques données cliniques indiquent qu'un traitement par raloxifène chez des patientes avec anamnèse d'hypertriglycéridémie (> 5.6 mmol/l) induite par œstrogènes oraux peut être associé à une nette élévation des triglycérides sériques. Chez ces patientes, il faut contrôler les taux sérique de triglycérides en cas d'administration de raloxifène.
La sécurité de l’administration d’Evista à des patientes souffrant d’un cancer du sein n’a pas été suffisamment étudiée. On ne dispose d’aucune information sur l’utilisation concomitante d’Evista et de substances administrées comme traitement ou traitement adjuvant du cancer du sein précoce ou avancé. C'est pourquoi Evista ne doit être utilisée pour le traitement ou la prévention de l'ostéoporose qu'après la fin du traitement du cancer du sein, y compris la fin de la thérapie adjuvante.
Étant donné les informations encore limitées sur la sécurité du raloxifène en cas d'utilisation avec des œstrogènes systémiques, cette utilisation combinée n'est pas recommandée.
Evista n’est pas indiqué chez l’homme. Evista n'est pas efficace en cas de troubles vasomoteurs (bouffées de chaleur) ou d'autres symptômes de la ménopause entrainés par un déficit estrogénique.
Evista contient du lactose. Les patientes présentant les problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficience en Lapp-lactase ou de malabsorption de glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

L’administration concomitante de carbonate de calcium ou d’antacide à base d’hydroxyde d’aluminium ou de magnésium influence la disponibilité systémique du raloxifène.
L’administration concomitante de raloxifène et de warfarine n’altère pas les propriétés pharmacocinétiques des deux substances. De légères réductions du temps de prothrombine se sont toutefois produites. Il est donc nécessaire de contrôler le temps de prothrombine si le raloxifène est administré en même temps que la warfarine ou d’autres dérivés de la coumarine.
Les répercussions sur le temps de prothrombine peuvent s’étendre sur plusieurs semaines si un traitement par Evista est initié chez des patientes recevant déjà un traitement anticoagulant à base de dérivés de la coumarine.
Le raloxifène n’a pas d’influence sur les propriétés pharmacocinétiques d’une dose unique de méthylprednisolone.
Le raloxifène n’a aucune influence sur l’aire sous la courbe de la digoxine à l’état stable. La concentration maximale (Cmax) de la digoxine augmente de moins de 5%.
L’influence de médications concomitantes sur la concentration plasmatique du raloxifène a été examinée dans les études menées au cours de traitements préventifs et curatifs. Les médicaments fréquemment administrés en même temps que le raloxifène étaient le paracétamol, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (tels que l’acide acétylsalicylique, l’ibuprofène et le naproxène), les antibiotiques oraux, les antagonistes H1, les antagonistes H2 et les benzodiazépines. Aucun effet cliniquement marquant sur la concentration plasmatique du raloxifène lors de l’administration concomitante de ces substances n’a été observé.
Pendant les études cliniques, l'utilisation de préparations estrogéniques vaginales en même temps que le raloxifène pour le traitement de troubles locaux était autorisée en cas de besoin. Par comparaison avec le groupe placebo, une application accrue n’a pas été observée chez les patientes traitées par Evista.
Le raloxifène ne doit pas être utilisé en même temps que la cholestyramine (ou d’autres résines échangeuses d’anions) étant donné que celle-ci réduit la résorption et le cycle entérohépatique du raloxifène.
Les pics de concentration du raloxifène sont atténués en cas d’administration concomitante d’ampicilline. Mais vu l’absence d’influence sur l’ampleur totale de la résorption et sur le taux d’élimination, le raloxifène peut être pris en même temps que l’ampicilline.
Le raloxifène conduit à une augmentation moyenne de la concentration des globulines de liaison hormonale telle que, par ex. celle qui se lie à l’hormone sexuelle stéroïdienne (SHBG), à la thyroxine (TBG) et aux corticostéroïdes (CBG). Ceci va de pair avec une augmentation des concentrations hormonales totales. La concentration des hormones libres n’est pas influencée par ces modifications.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
Evista est uniquement prévue pour une utilisation chez la femme postménopausée.
Evista ne doit pas être prise par des femmes en âge de procréer. Le raloxifène peut entrainer des malformations du fœtus lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Si ce médicament a été pris à tort pendant la grossesse ou que la patiente est enceinte pendant le traitement, elle doit être informée des dangers pour le fœtus (voir rubrique «Données précliniques»).
Allaitement
On ne sait pas si le raloxifène/les métabolites du raloxifène sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut pas être exclu. C'est pourquoi son utilisation clinique ne peut donc pas être recommandée chez les femmes qui allaitent. Evista peut perturber le développement du nouveau-né.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le raloxifène n’a pas d’effet ou a un effet négligeable sur l’aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines.

Effets indésirables

a.)Résumé du profil de sécurité
Des évènements thromboemboliques veineux ont été signalés comme les effets indésirables les plus importants pour les femmes postménopausées traitées par Evista (voir rubrique «Mises en garde et précautions») et sont apparus chez moins de 1% des patientes traitées.
b.)Résumé des effets indésirables sous forme de tableau
Le tableau suivant indique les effets indésirables et leurs fréquences observés dans les études sur le traitement et la prévention de l'ostéoporose portant sur plus de 13'000 femmes postménopausées ainsi que les effets indésirables provenant des annonces faites depuis la commercialisation. La durée de traitement dans ces études s'étalait de 6 à 60 mois. La plupart des effets indésirables n'ont pas exigé d'arrêt du traitement.
Pour les rapports depuis la mise sur le marché, les fréquences ont été calculées sur la base d'études cliniques avec contrôle placebo portant sur des femmes postménopausées avec ostéoporose, maladie coronarienne (MCC) existante ou risque augmenté d'une MCC sans comparaison avec les fréquences des effets indésirables dans les groupes placebo correspondants. Au total, 15'234 patientes ont été traitées dans ces études, dont 7'601 avec 60 mg de raloxifène et 7'633 avec un placebo.
Dans les études menées en cours de traitement préventif, le traitement a dû être arrêté par suite d’effets indésirables chez 10.7% des 581 patientes sous Evista et chez 11.1% des 584 patientes sous placebo. Dans les études menées en cours de traitement curatif, des arrêts de traitement imputables aux effets indésirables sont intervenus chez 12.8% des 2'557 patientes sous Evista et chez 11.1% des 2'576 patientes sous placebo.
La convention suivante a été adoptée pour la classification des évènements indésirables: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (< 1/10, ≥ 1/100), occasionnels (< 1/100, ≥ 1/1'000), rares (< 1/1'000, ≥ 1/10'000), très rares (< 1/10'000).

a Basé sur l'expérience post-commercialisation
c.)Description e certains effets indésirables
La fréquence des vasodilatations (bouffées de chaleur) était légèrement plus élevée chez les patientes traitées par Evista par rapport à celles traitées par placebo (études cliniques sur la prévention de l'ostéoporose, 2 à 8 ans après la ménopause: 24.3% pour Evista et 18.2% pour le placebo; études cliniques sur le traitement de l'ostéoporose, âge moyen de 66 ans: 10.6% pour Evista contre 7.1% pour le placebo). Ces effets indésirables sont généralement apparus au cours des 6 premiers mois de traitement; il était rare qu'ils apparaissent pour la première fois après ce temps.
Dans une étude portant sur 10'101 femmes postménopausées avec maladie coronarienne (MCC) existante ou risque augmenté d'évènements coronariens (étude RUTH), des vasodilatations (bouffées de chaleur) sont apparues chez 7.8% des patientes traitées par raloxifène contre 4.7% pour celles traitées par placebo.
Dans tous les essais cliniques contrôlés par placebo portant sur le raloxifène en cas d'ostéoporose, des évènements thromboemboliques, y compris thrombose veineuse profonde, embolies pulmonaires et thrombose de la veine rétinienne, sont apparus avec une fréquence de 0.8% environ, soit 3.22 cas pour 1'000 années-patients.
La comparaison Evista/placebo a montré un risque relatif statistiquement significatif de 1.89 (IC 1.11, 3.22). Le risque d'un évènement thromboembolique était le plus élevé au cours des premiers 4 mois de traitement. Les thrombophlébites superficielles sont apparues avec une fréquence de moins de 1%.
Dans l'étude RUTH, des évènements thromboemboliques veineux sont apparus dans le groupe raloxifène avec une fréquence de 2.0% environ, soit 3.88 cas pour 1'000 années-patients, et dans le groupe placebo avec une fréquence de 1.4% environ, soit 2.70 cas pour 1'000 années-patients. Le risque relatif pour tous les évènements thromboemboliques dans l'étude RUTH était: RR = 1.44 (1.06 à 1.95). Une thrombophlébite superficielle est apparue avec une fréquence de 1% dans le groupe raloxifène et 0.6% dans le groupe placebo.
Dans l'étude RUTH, le raloxifène comparé au placebo n'avait pas d'effet sur l'incidence des AVC. Il y a toutefois eu un nombre plus élevé de décès dus à un AVC parmi les patientes du groupe raloxifène. L'incidence des AVC avec évolution fatale était de 2.2 pour 1'000 femmes et année sous raloxifène comparé à 1.5 pour 1'000 femmes et année sous placebo (voir rubrique«Mises en garde et précautions»). Au cours d'un contrôle de déroulement de 5.6 ans en moyenne, 59 (1.2%) femmes traitées par raloxifène sont décédées d'une attaque cérébrale contre 39 (0.8%) femmes traitées par placebo.
Des crampes du mollet (8.6% pour Evista, 5.8% pour le placebo (p < 0.05) étaient un autre effet indésirable observé dans les essais cliniques contrôlés par placebo sur le raloxifène en cas d'ostéoporose).
Dans l'étude RUTH, des crampes du mollet ont été observées chez 12.1% des patientes raloxifène et 8.3% des patientes placebo.
Dans les essais cliniques contrôlés par placebo sur le raloxifène en cas d'ostéoporose, un complexe de symptômes de type grippal a été rapporté chez 13.3% des patientes traitées par Evista et 11.5% des patientes traitées par placebo (p < 0.05).
Les œdèmes périphériques représentaient une autre modification statistiquement significative (p < 0.05); ils sont apparus avec une incidence de 6.6% pour les patients sous Evista et de 5.2%, pour celles sous placebo dans les essais cliniques contrôlés par placebo sur le raloxifène en cas d'ostéoporose.
Dans l'étude RUTH, les œdèmes périphériques sont apparus chez 14.1% des patientes raloxifène et 11.7% des patientes placebo (statistiquement significatif).
Dans l'étude portant sur les femmes postménopausées avec maladie coronarienne préexistante ou risque plus élevé d'évènements coronariens (étude RUTH), on a également observé comme évènement indésirable supplémentaire une cholélithiase chez 3.3% des patientes raloxifène et 2.6% des patientes placebo. La modification du nombre de cholécystectomies sous raloxifène (2.3%) n'était pas statistiquement significative par rapport au placebo (2.0%).
Dans certains essais cliniques, Evista (n = 317) a été comparée à une hormonothérapie combinée continue (n = 110) ou une HRT cyclique (n = 205) (hormon replacement therapy = HRT). L'incidence des symptômes mammaires ainsi que des saignements utérins était significativement inférieure chez les femmes traitées par raloxifène par rapport aux femmes traitées avec les diverses formes d'HRT.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Dans certaines études cliniques, des doses journalières allant jusqu'à 600 mg ont été utilisées sur une période de 8 semaines ainsi que des doses de 120 mg sur une période de 3 ans. Aucun cas de surdosage de raloxifène n'a été rapporté dans les études cliniques.
Chez les adultes qui ont pris plus de 120 mg en dose unique, des crampes dans les mollets et des vertiges ont été rapportés.
Lors de la prise de raloxifène commise par inadvertance par des enfants de moins de 2 ans, la dose maximale s’est située à 180 mg. Dans ces cas, on a rapporté des ataxies, des vertiges, des vomissements, des éruptions cutanées, des diarrhées, des tremblements et des rougeurs, ainsi qu’une hausse de la phosphatase alcaline. La surdose la plus élevée a été de 1.5 g. Aucun cas mortel lié à un surdosage n’a été rapporté.
Il n’existe pas d’antidote spécifique au chlorhydrate de raloxifène.

Propriétés/Effets

Code ATC
Groupe pharmacothérapeutique: modulateur sélectif du récepteur des œstrogènes (SERM).
Code ATC: G03XC01.
Mécanisme d'action/pharmacodynamique
En tant que modulateur sélectif de l’activation des récepteurs des œstrogènes (SERM), le raloxifène possède des activités agonistes ou antagonistes sélectives sur les tissus sensibles aux œstrogènes. Il agit comme un agoniste sur le métabolisme de l’os et partiellement sur le métabolisme du cholestérol (réduction du cholestérol total et du LDL-cholestérol), mais pas sur l'hypothalamus ou le tissu utérin ou mammaire.
Les effets biologiques du raloxifène, comme ceux des œstrogènes, résultent d’une liaison de haute affinité aux récepteurs des œstrogènes et d’une régulation de l’expression génique. Cette liaison entraine des expressions différentes des nombreux gènes régulés par les œstrogènes dans différents tissus. Des données récentes suggèrent que le récepteur des œstrogènes puisse réguler l’expression génique par au moins deux voies distinctes qui sont spécifiques au ligand, au tissu et/ou au gène.
a) Effets sur le squelette
La diminution des taux d’œstrogènes qui se produit au moment de la ménopause entraine une nette augmentation de la résorption osseuse, de la déminéralisation osseuse ainsi que du risque de fracture. La perte osseuse est particulièrement rapide pendant les dix premières années après la ménopause, lorsque l’augmentation compensatoire de la formation osseuse ne suffit pas pour contrebalancer les pertes dues à la résorption.
Les autres facteurs de risque pouvant entrainer une ostéoporose comprennent: Ménopause précoce; ostéopénie (au moins 1 écart type (SD) sous Peak-Bone-Mass); corps de type frêle; origines blanches ou asiatiques ainsi que cas d'ostéoporose dans la famille. Les traitements hormonaux de substitution renversent généralement l'extrême résorption osseuse.
Chez les femmes postménopausées, le traitement par Evista réduit l’incidence des fractures vertébrales, maintient la masse osseuse et augmente la densité minérale osseuse (BMD).
Sur la base de ces facteurs de risque, Evista est indiquée pour la prévention de l’ostéoporose dans les dix premières années suivant la ménopause chez les femmes dont la densité minérale osseuse du rachis présente des écarts type de 1.0 – 2.5 SD en dessous de la valeur moyenne d’une population jeune saine, ces femmes ayant un risque élevé de fractures ostéoporotiques leur vie durant.
Evista est également indiqué pour le traitement de l'ostéoporose ou l'ostéoporose manifeste chez les femmes dont la BMD du rachis se situe au moins 2.5 SD en dessous de la valeur moyenne d’une population jeune saine et/ou qui présentent des fractures vertébrales indépendamment de leur densité minérale osseuse.
i) Incidence des fractures: Dans une étude à laquelle ont participé 7'705 patientes postménopausées, de 66 ans d’âge moyen, présentant une ostéoporose, le traitement par Evista pendant 3 ans a réduit l’incidence des fractures vertébrales de respectivement 47% (risque relatif (RR): 0.53; intervalle de confiance (IC): 0.35, 0.79; p < 0.001) chez les femmes sans fracture préexistante et de 31% (RR: 0.69; IC: 0.56, 0.86; p < 0.001) chez les femmes avec fracture préexistante. Autrement dit, si 45 femmes porteuses d’ostéoporose et 15 femmes avec ostéoporose et fracture préexistante sont traitées pendant 3 ans par Evista, une ou plusieurs fractures peuvent ainsi être empêchées.
Un traitement sur 4 ans avec Evista a permis de réduire de 46% (RR 0.54; IC 0.38, 0.75) l’incidence des fractures vertébrales chez des patientes présentant une ostéoporose et de 32% (RR 0.68; IC 0.56, 0.83) chez des patientes avec ostéoporose et fractures préexistantes. Pour la seule quatrième année de traitement, Evista a diminué de 39% (RR 0.61; IC 0.43, 0.88) le risque de nouvelle fracture vertébrale.
Un effet sur des fractures extravertébrales n'a pas été démontré. Entre la quatrième et la huitième année, les patientes avaient le droit de prendre en même temps des bisphosphonates, de la calcitonine et des fluorures et toutes les patientes de l'étude ont reçu une supplémentation en calcium et vitamine D.
Chez des femmes postménopausées, qui ont été traitées pendant 12 mois avec Evista, on a aussi observé une diminution de 68% (RR 0.32; IC 0.20, 0.87) statistiquement significative du risque d’être victime d’une fracture vertébrale clinique (symptomatique).
Dans l'étude RUTH, toutes les fractures cliniques ont été enregistrées comme critères d'évaluation secondaire. Comparée au placebo, Evista a réduit de 35% l'apparition de fractures vertébrales cliniques (RR 0.65; IC 0.47, 0.89). Ces résultats peuvent toutefois avoir été influencés par les valeurs de départ différentes de la densité minérale osseuse et les différences concernant le statut des fractures préexistantes au début du traitement. Il n'y avait pas de différence entre les groupes de traitement concernant l'incidence de nouvelles fractures extravertébrales. La prise concomitante de médicaments influençant le métabolisme osseux était autorisée pendant toute la durée de l'étude.
ii) Densité minérale osseuse (bone mineral density = BMD): L’efficacité d’Evista en prise unique quotidienne a été établie sur une période de traitement de deux ans chez des femmes postménopausées d’âge inférieur ou égal à 60 ans, hystérectomisées ou non. Les femmes avaient une ancienneté de ménopause de 2 - 8 ans. Trois études cliniques ont inclus 1'764 femmes postménopausées traitées soit par Evista et calcium soit par placebo et calcium. Dans l’une de ces études, toutes les femmes avaient subi une hystérectomie. Comparée au placebo, Evista a entrainé une augmentation significative de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche et du rachis et une augmentation de la teneur totale en minéraux du corps. L’augmentation de la DMO était de 2% par rapport au placebo. Une augmentation similaire de la DMO a été observée chez les patientes des études thérapeutiques avec prise d'Evista pendant jusqu'à sept années. Les pourcentages de baisse ou augmentation de la DMO du rachis observée chez des patientes placées sous raloxifène à titre préventif étaient les suivants: 37% de baisse et 63% d’augmentation.
iii) Cinétique du calcium: Evista et les œstrogènes ont un même effet sur le remodelage osseux et le métabolisme calcique. Evista a été associé à une réduction de la résorption osseuse et à un déplacement positif de la valeur de la balance calcique de 60 mg par jour en moyenne, due principalement à une diminution des pertes calciques urinaires.
iv) Histomorphométrie (qualité de l’os): Dans une étude comparant Evista aux œstrogènes, l’os de patientes traitées par l’un ou l’autre des produits s’est révélé normal du point de vue histologique, sans mise en évidence d'un défaut de minéralisation, d’os d’aspect tissé ou de fibrose médullaire.
Le raloxifène diminue la résorption et l’apposition osseuses. Ces effets sur l’os se manifestent par la réduction de la concentration des marqueurs du remodelage osseux dans le sérum et dans l’urine, par la diminution de la résorption osseuse, comme le montrent des études relatives à la radiocinétique du calcium, ainsi que par l’augmentation de la densité osseuse et la diminution de l’incidence des fractures vertébrales.
b) Effets sur le métabolisme lipidique et sur le risque cardiovasculaire
Des études cliniques ont montré qu’Evista, administré à 60 mg par jour, réduit le cholestérol total (3 - 6%) et le LDL-cholestérol (4 - 10%) de manière significative. La diminution était la plus marquée chez les femmes ayant les taux de cholestérol de départ les plus élevés. Les concentrations de HDL-cholestérol et de triglycérides n’ont pas changé de manière significative. Un traitement par Evista d’une durée de trois ans a fait baisser la concentration de fibrinogène (6.71%). Au cours d’études réalisées en cours de traitement d’ostéoporose, il s’est avéré nettement moins nécessaire de recourir à des hypolipidémiants chez les patientes traitées par Evista que chez les patientes sous placebo.
La thérapie de huit ans avec Evista, dans l’étude du traitement de l’ostéoporose, n’a eu aucune influence significative sur le risque encouru par les patientes d’être victimes de complications cardiovasculaires. Dans l'étude RUTH aussi, par rapport au placebo, aucun effet du raloxifène n'a été constaté sur l'incidence des infarctus du myocarde, des hospitalisations après un syndrome coronarien aigu, une attaque cérébrale ou la mortalité totale, y compris la mortalité cardiovasculaire (pour l'augmentation du risque d'AVC fatal, voir rubrique «Contre-indications»).
Une analyse du sous-groupe de patientes de cette étude qui présentaient des facteurs de risque cardiovasculaires élevés (N= 1'035) a montré qu’au bout de quatre ans de traitement, le risque de complications coronaires et cérébrovasculaires était réduit de 40% par rapport au placebo.
A la différence de la thérapie de substitution hormonale (TSH), Evista n’a pas augmenté de façon significative la protéine C réactive en 6 mois de traitement. Ceci a été observé dans une étude en double aveugle randomisée, contrôlée par placebo, dans laquelle Evista, TSH et placebo ont été mutuellement comparés chez 390 femmes postménopausées. L’homocystéine a été significativement abaissée de 8%. Tant la protéine C réactive que l’homocystéine sont des facteurs de risque indépendants pour les maladies cardiovasculaires.
Le risque relatif d’accident thromboembolique veineux observé au cours d’un traitement au raloxifène est décrit dans la rubrique «Effets indésirables», lettre c.
c) Effets sur l’endomètre et sur le plancher pelvien
Dans des études cliniques, Evista n’a eu aucun effet stimulant sur l’endomètre postménopausique. Par comparaison au placebo, le raloxifène n’a pas été associé à des spottings, des hémorragies ou des hyperplasies endométriales. Environ 3'000 échocardiographies transvaginales réalisées sur 831 femmes ont été évaluées dans tous les groupes posologiques. Les femmes sous raloxifène ont montré de manière continue une épaisseur endométriale qui ne pouvait être différenciée de celles sous placebo. Après 3 ans de traitement, une augmentation de l'épaisseur de l'endomètre d'au moins 5 mm - mesurée par échocardiographie transvaginale - a été mesurée chez 1.9% des 211 femmes traitées par 60 mg/jour de raloxifène contre 1.8% des 219 femmes recevant le placebo. Il n'y avait pas de différence entre le groupe raloxifène et placebo en ce qui concerne l'incidence des saignements utérins observés.
Des biopsies de l'endomètre après 6 mois de traitement par Evista à raison de 60 mg par jour ont prouvé qu'aucune patiente n'a présenté de prolifération endométriale. De plus, aucun signe d'une prolifération endométriale ou d'une augmentation de volume de l'utérus n'a été trouvé dans une étude au cours de laquelle était utilisée une dose 2.5-fois supérieure à la dose journalière recommandée d'Evista.
Dans les études cliniques du traitement de l’ostéoporose, on a mesuré chaque année pendant 4 ans l’épaisseur de l’endomètre dans un sous-groupe de la population étudiée (1'644 patientes). Chez les femmes traitées avec Evista, ces mesures n’ont montré aucune différence au bout de 4 ans par rapport aux valeurs de départ. Il n’y a eu aucune différence entre les femmes sous Evista et celles sous placebo en ce qui concerne l’incidence des hémorragies vaginales (spottings) ou des pertes blanches. Il a fallu recourir moins souvent à des interventions chirurgicales pour traiter une descente de l’utérus chez les patientes sous Evista que chez les patientes sous placebo. Les données de sécurité, après trois ans de traitement par raloxifène dans trois essais cliniques en double aveugle contre placebo, montrent qu’un traitement au raloxifène n’accentue pas le relâchement du plancher pelvien. Un traitement de 4 ans au raloxifène n’a pas augmenté le risque de carcinome de l’endomètre ou de l’ovaire. On a rapporté la survenance de polypes endométriaux bénins chez 0.9% des patientes postménopausées ayant été traitées avec raloxifène pendant 4 ans, contre 0.3% chez celles traitées avec du placebo.
d) Effets sur la glande mammaire
Evista ne stimule pas le tissu mammaire. Dans l’ensemble des études cliniques sous contrôle placebo, la fréquence et la sévérité des symptômes mammaires étaient identiques dans les groupes Evista et placebo (pas de gonflement, pas de sensibilité et pas de douleurs dans le sein).
Au cours de l’étude clinique de 4 ans sur le traitement de l’ostéoporose impliquant 7'705 patientes, un traitement avec Evista a diminué de 62% (RR 0.38; IC 0.21, 0.69), par rapport au placebo, le risque d'avoir un cancer du sein. Le risque d’un cancer du sein invasif a été abaissé de 71% (RR 0.29; IC 0.13, 0.58) et celui d’un cancer du sein invasif lié au récepteur des œstrogènes (ER) de 79% (RR 0.21; IC 0.07, 0.50). Evista n’a aucune influence sur le risque de cancer du sein non lié à l’ER. Ces observations supportent la conclusion que le raloxifène n’a pas d’effet agoniste intrinsèque pour l’œstrogène sur la glande mammaire.
e) Effet sur les fonctions cognitives
Aucun effet indésirable sur les fonctions cognitives n'a été observé.
TE
Efficacité clinique
voir rubrique « Mécanisme d’action/pharmaceutique »

Pharmacocinétique

Absorption
Le raloxifène est rapidement absorbé après administration orale (60% de la dose orale environ est absorbé). Il en résulte une glucuronisation présystémique prononcée. La biodisponibilité absolue du raloxifène est de 2%. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique moyenne maximale et la biodisponibilité maximale sont fonction de l’interconversion systémique et du cycle entérohépatique du raloxifène et de ses métabolites glucuroconjugués.
Distribution
Le raloxifène est largement distribué dans l’organisme. Le volume de distribution n’est pas proportionnel à la dose. Le raloxifène est lié aux protéines plasmatiques à 98 – 99%. In vitro, le raloxifène n'a pas influencé la liaison de la warfarine, de la phénytoïne ou du tamoxifène.
Métabolisme
Le raloxifène subit un important métabolisme en glucuroconjugués lors du premier passage: Raloxifène-4’-glucuronide, raloxifène-6-glucuronide et raloxifène-6,4’-diglucuronide. Aucun autre métabolite n’a été mis en évidence. Le raloxifène comprend moins de 1% des concentrations combinées de raloxifène et des métabolites glucuroconjugués. Les concentrations de raloxifène sont maintenues par le cycle entérohépatique, donnant une demi-vie plasmatique de 27.7 heures.
Les résultats issus des études du raloxifène administré à dose orale unique prédisent le profil pharmacocinétique des doses multiples. L’augmentation des doses de raloxifène entraine une augmentation de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) légèrement moins importante qu’une augmentation proportionnelle.
Élimination
Après l’administration d’une dose unique, la plus grande partie du raloxifène ou de ses métabolites glucuroconjugués est excrétée dans les 5 jours et se retrouve principalement dans les fèces, moins de 6% étant excrétée dans l’urine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique :
La pharmacocinétique d’une dose unique de raloxifène administrée à des patientes porteuses d’une cirrhose et d’une insuffisance hépatique légère (classe A suivant la classification de Child-Pugh) a été comparée à celle de sujets sains. Les concentrations plasmatiques du raloxifène étaient environ 2.5-fois supérieures à celles des témoins dans le groupe de contrôle et correspondaient aux concentrations de la bilirubine.
Troubles de la fonction rénale :
Moins de 6% de la dose totale est éliminée dans l’urine. Dans une étude pharmacocinétique, une réduction de 47% de la clairance de la créatinine (ramenée au poids normal) a entrainé une diminution de 17% de la clairance du raloxifène ainsi qu’une diminution de 15% de la clairance des dérivés conjugués du raloxifène.
Insuffisance hépatique:

Données précliniques

Dans une étude de carcinogénicité de deux années réalisée sur des rates, une augmentation du nombre de tumeurs ovariennes, trouvant leur origine dans des cellules de la granulosa ou de la thèque, a été observée à dosage élevé (279 mg/kg/jour). La disponibilité systémique (ASC) du raloxifène était, dans ce groupe, environ 400-fois plus importante qu’après une dose de 60 mg chez les femmes postménopausées. Une étude de carcinogénicité menée sur des souris mâles pendant 21 mois a révélé une incidence accrue de tumeurs de cellules interstitielles testiculaires ainsi que d’adénomes et adénocarcinomes de la prostate après la prise de 41 ou 210 mg/kg de raloxifène, de même qu’une augmentation de l’incidence des léiomyoblastomes de la prostate après l’administration de 210 mg/kg de raloxifène à des animaux mâles. Chez les souris femelles, une incidence accrue de tumeurs ovariennes a été observée après la prise de 9 - 242 mg/kg (correspondant à 0.3 – 32-fois l’ASC chez la femme). Il s’agissait de tumeurs malignes et bénignes trouvant leur origine dans des cellules de la granulosa ou de la thèque, ainsi que de tumeurs malignes d’origine épithéliale. Lors de ces études, le traitement a été administré aux rongeurs femelles pendant la phase de reproduction, c’est-à-dire au moment où les ovaires étaient fonctionnels et les plus sensibles à la stimulation hormonale. Contrairement aux ovaires hautement sensibles dans ce modèle animal, l’ovaire humain est relativement insensible à la stimulation hormonale par des hormones sexuelles après la ménopause.
Aucun des systèmes de test complets utilisés n’a montré une génotoxicité du raloxifène.
L’effet observé sur la reproduction et le développement des animaux correspondent au profil pharmacologique établi du raloxifène. À des doses de 0.1 mg - 10 mg/kg/jour, le cycle oestrogénique des rates a été interrompu pendant le traitement, ce qui n’a cependant pas atténué le besoin d’accouplement induit par l’ovulation après la fin du traitement et n’a entrainé qu’une légère diminution du nombre de jeunes, un allongement de la durée de gestation et à un ralentissement du développement des nouveaux-nés. Administré avant la nidation, le raloxifène a ralenti et interrompu l’implantation de l’embryon dans la muqueuse, ce qui a allongé la durée de gestation et réduit le nombre de jeunes. Le développement de la progéniture jusqu’au sevrage et la fertilité des jeunes a été influencée négativement. Des études de tératologie ont été menées sur des lapins et des rates. Chez les lapins, des avortements ainsi qu’un taux peu élevé de malformations du septum ventriculaire (≥ 0.1 mg/kg) et d’hydrocéphalies (≥ 10 mg/kg) ont été observés. Chez les rates, les observations incluaient un ralentissement du développement fœtal, une déformation des côtes et une cavitation rénale (≥ 1 mg/kg).
Le raloxifène a montré une forte action anti-œstrogénique dans l’utérus de la rate et a empêché le développement de tumeurs mammaires œstrogénodépendantes tant chez la rate que chez la souris.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «A utiliser jusqu'au» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans un endroit sec, en dessous de 30°C. Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas congeler. Protéger de la lumière et de la chaleur.
Conserver hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

54'597 (Swissmedic)

Présentation

Emballages de 28 et 84 comprimés pelliculés [B]

Titulaire de l’autorisation

Leman SKL SA, Lancy

Mise à jour de l’information

Juin 2021