Propriétés/Effets

Code ATC
Groupe pharmacothérapeutique: modulateur sélectif du récepteur des œstrogènes (SERM).
Code ATC: G03XC01.
Mécanisme d'action/pharmacodynamique
En tant que modulateur sélectif de l’activation des récepteurs des œstrogènes (SERM), le raloxifène possède des activités agonistes ou antagonistes sélectives sur les tissus sensibles aux œstrogènes. Il agit comme un agoniste sur le métabolisme de l’os et partiellement sur le métabolisme du cholestérol (réduction du cholestérol total et du LDL-cholestérol), mais pas sur l'hypothalamus ou le tissu utérin ou mammaire.
Les effets biologiques du raloxifène, comme ceux des œstrogènes, résultent d’une liaison de haute affinité aux récepteurs des œstrogènes et d’une régulation de l’expression génique. Cette liaison entraine des expressions différentes des nombreux gènes régulés par les œstrogènes dans différents tissus. Des données récentes suggèrent que le récepteur des œstrogènes puisse réguler l’expression génique par au moins deux voies distinctes qui sont spécifiques au ligand, au tissu et/ou au gène.
a) Effets sur le squelette
La diminution des taux d’œstrogènes qui se produit au moment de la ménopause entraine une nette augmentation de la résorption osseuse, de la déminéralisation osseuse ainsi que du risque de fracture. La perte osseuse est particulièrement rapide pendant les dix premières années après la ménopause, lorsque l’augmentation compensatoire de la formation osseuse ne suffit pas pour contrebalancer les pertes dues à la résorption.
Les autres facteurs de risque pouvant entrainer une ostéoporose comprennent: Ménopause précoce; ostéopénie (au moins 1 écart type (SD) sous Peak-Bone-Mass); corps de type frêle; origines blanches ou asiatiques ainsi que cas d'ostéoporose dans la famille. Les traitements hormonaux de substitution renversent généralement l'extrême résorption osseuse.
Chez les femmes postménopausées, le traitement par Evista réduit l’incidence des fractures vertébrales, maintient la masse osseuse et augmente la densité minérale osseuse (BMD).
Sur la base de ces facteurs de risque, Evista est indiquée pour la prévention de l’ostéoporose dans les dix premières années suivant la ménopause chez les femmes dont la densité minérale osseuse du rachis présente des écarts type de 1.0 – 2.5 SD en dessous de la valeur moyenne d’une population jeune saine, ces femmes ayant un risque élevé de fractures ostéoporotiques leur vie durant.
Evista est également indiqué pour le traitement de l'ostéoporose ou l'ostéoporose manifeste chez les femmes dont la BMD du rachis se situe au moins 2.5 SD en dessous de la valeur moyenne d’une population jeune saine et/ou qui présentent des fractures vertébrales indépendamment de leur densité minérale osseuse.
i) Incidence des fractures: Dans une étude à laquelle ont participé 7'705 patientes postménopausées, de 66 ans d’âge moyen, présentant une ostéoporose, le traitement par Evista pendant 3 ans a réduit l’incidence des fractures vertébrales de respectivement 47% (risque relatif (RR): 0.53; intervalle de confiance (IC): 0.35, 0.79; p < 0.001) chez les femmes sans fracture préexistante et de 31% (RR: 0.69; IC: 0.56, 0.86; p < 0.001) chez les femmes avec fracture préexistante. Autrement dit, si 45 femmes porteuses d’ostéoporose et 15 femmes avec ostéoporose et fracture préexistante sont traitées pendant 3 ans par Evista, une ou plusieurs fractures peuvent ainsi être empêchées.
Un traitement sur 4 ans avec Evista a permis de réduire de 46% (RR 0.54; IC 0.38, 0.75) l’incidence des fractures vertébrales chez des patientes présentant une ostéoporose et de 32% (RR 0.68; IC 0.56, 0.83) chez des patientes avec ostéoporose et fractures préexistantes. Pour la seule quatrième année de traitement, Evista a diminué de 39% (RR 0.61; IC 0.43, 0.88) le risque de nouvelle fracture vertébrale.
Un effet sur des fractures extravertébrales n'a pas été démontré. Entre la quatrième et la huitième année, les patientes avaient le droit de prendre en même temps des bisphosphonates, de la calcitonine et des fluorures et toutes les patientes de l'étude ont reçu une supplémentation en calcium et vitamine D.
Chez des femmes postménopausées, qui ont été traitées pendant 12 mois avec Evista, on a aussi observé une diminution de 68% (RR 0.32; IC 0.20, 0.87) statistiquement significative du risque d’être victime d’une fracture vertébrale clinique (symptomatique).
Dans l'étude RUTH, toutes les fractures cliniques ont été enregistrées comme critères d'évaluation secondaire. Comparée au placebo, Evista a réduit de 35% l'apparition de fractures vertébrales cliniques (RR 0.65; IC 0.47, 0.89). Ces résultats peuvent toutefois avoir été influencés par les valeurs de départ différentes de la densité minérale osseuse et les différences concernant le statut des fractures préexistantes au début du traitement. Il n'y avait pas de différence entre les groupes de traitement concernant l'incidence de nouvelles fractures extravertébrales. La prise concomitante de médicaments influençant le métabolisme osseux était autorisée pendant toute la durée de l'étude.
ii) Densité minérale osseuse (bone mineral density = BMD): L’efficacité d’Evista en prise unique quotidienne a été établie sur une période de traitement de deux ans chez des femmes postménopausées d’âge inférieur ou égal à 60 ans, hystérectomisées ou non. Les femmes avaient une ancienneté de ménopause de 2 - 8 ans. Trois études cliniques ont inclus 1'764 femmes postménopausées traitées soit par Evista et calcium soit par placebo et calcium. Dans l’une de ces études, toutes les femmes avaient subi une hystérectomie. Comparée au placebo, Evista a entrainé une augmentation significative de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche et du rachis et une augmentation de la teneur totale en minéraux du corps. L’augmentation de la DMO était de 2% par rapport au placebo. Une augmentation similaire de la DMO a été observée chez les patientes des études thérapeutiques avec prise d'Evista pendant jusqu'à sept années. Les pourcentages de baisse ou augmentation de la DMO du rachis observée chez des patientes placées sous raloxifène à titre préventif étaient les suivants: 37% de baisse et 63% d’augmentation.
iii) Cinétique du calcium: Evista et les œstrogènes ont un même effet sur le remodelage osseux et le métabolisme calcique. Evista a été associé à une réduction de la résorption osseuse et à un déplacement positif de la valeur de la balance calcique de 60 mg par jour en moyenne, due principalement à une diminution des pertes calciques urinaires.
iv) Histomorphométrie (qualité de l’os): Dans une étude comparant Evista aux œstrogènes, l’os de patientes traitées par l’un ou l’autre des produits s’est révélé normal du point de vue histologique, sans mise en évidence d'un défaut de minéralisation, d’os d’aspect tissé ou de fibrose médullaire.
Le raloxifène diminue la résorption et l’apposition osseuses. Ces effets sur l’os se manifestent par la réduction de la concentration des marqueurs du remodelage osseux dans le sérum et dans l’urine, par la diminution de la résorption osseuse, comme le montrent des études relatives à la radiocinétique du calcium, ainsi que par l’augmentation de la densité osseuse et la diminution de l’incidence des fractures vertébrales.
b) Effets sur le métabolisme lipidique et sur le risque cardiovasculaire
Des études cliniques ont montré qu’Evista, administré à 60 mg par jour, réduit le cholestérol total (3 - 6%) et le LDL-cholestérol (4 - 10%) de manière significative. La diminution était la plus marquée chez les femmes ayant les taux de cholestérol de départ les plus élevés. Les concentrations de HDL-cholestérol et de triglycérides n’ont pas changé de manière significative. Un traitement par Evista d’une durée de trois ans a fait baisser la concentration de fibrinogène (6.71%). Au cours d’études réalisées en cours de traitement d’ostéoporose, il s’est avéré nettement moins nécessaire de recourir à des hypolipidémiants chez les patientes traitées par Evista que chez les patientes sous placebo.
La thérapie de huit ans avec Evista, dans l’étude du traitement de l’ostéoporose, n’a eu aucune influence significative sur le risque encouru par les patientes d’être victimes de complications cardiovasculaires. Dans l'étude RUTH aussi, par rapport au placebo, aucun effet du raloxifène n'a été constaté sur l'incidence des infarctus du myocarde, des hospitalisations après un syndrome coronarien aigu, une attaque cérébrale ou la mortalité totale, y compris la mortalité cardiovasculaire (pour l'augmentation du risque d'AVC fatal, voir rubrique «Contre-indications»).
Une analyse du sous-groupe de patientes de cette étude qui présentaient des facteurs de risque cardiovasculaires élevés (N= 1'035) a montré qu’au bout de quatre ans de traitement, le risque de complications coronaires et cérébrovasculaires était réduit de 40% par rapport au placebo.
A la différence de la thérapie de substitution hormonale (TSH), Evista n’a pas augmenté de façon significative la protéine C réactive en 6 mois de traitement. Ceci a été observé dans une étude en double aveugle randomisée, contrôlée par placebo, dans laquelle Evista, TSH et placebo ont été mutuellement comparés chez 390 femmes postménopausées. L’homocystéine a été significativement abaissée de 8%. Tant la protéine C réactive que l’homocystéine sont des facteurs de risque indépendants pour les maladies cardiovasculaires.
Le risque relatif d’accident thromboembolique veineux observé au cours d’un traitement au raloxifène est décrit dans la rubrique «Effets indésirables», lettre c.
c) Effets sur l’endomètre et sur le plancher pelvien
Dans des études cliniques, Evista n’a eu aucun effet stimulant sur l’endomètre postménopausique. Par comparaison au placebo, le raloxifène n’a pas été associé à des spottings, des hémorragies ou des hyperplasies endométriales. Environ 3'000 échocardiographies transvaginales réalisées sur 831 femmes ont été évaluées dans tous les groupes posologiques. Les femmes sous raloxifène ont montré de manière continue une épaisseur endométriale qui ne pouvait être différenciée de celles sous placebo. Après 3 ans de traitement, une augmentation de l'épaisseur de l'endomètre d'au moins 5 mm - mesurée par échocardiographie transvaginale - a été mesurée chez 1.9% des 211 femmes traitées par 60 mg/jour de raloxifène contre 1.8% des 219 femmes recevant le placebo. Il n'y avait pas de différence entre le groupe raloxifène et placebo en ce qui concerne l'incidence des saignements utérins observés.
Des biopsies de l'endomètre après 6 mois de traitement par Evista à raison de 60 mg par jour ont prouvé qu'aucune patiente n'a présenté de prolifération endométriale. De plus, aucun signe d'une prolifération endométriale ou d'une augmentation de volume de l'utérus n'a été trouvé dans une étude au cours de laquelle était utilisée une dose 2.5-fois supérieure à la dose journalière recommandée d'Evista.
Dans les études cliniques du traitement de l’ostéoporose, on a mesuré chaque année pendant 4 ans l’épaisseur de l’endomètre dans un sous-groupe de la population étudiée (1'644 patientes). Chez les femmes traitées avec Evista, ces mesures n’ont montré aucune différence au bout de 4 ans par rapport aux valeurs de départ. Il n’y a eu aucune différence entre les femmes sous Evista et celles sous placebo en ce qui concerne l’incidence des hémorragies vaginales (spottings) ou des pertes blanches. Il a fallu recourir moins souvent à des interventions chirurgicales pour traiter une descente de l’utérus chez les patientes sous Evista que chez les patientes sous placebo. Les données de sécurité, après trois ans de traitement par raloxifène dans trois essais cliniques en double aveugle contre placebo, montrent qu’un traitement au raloxifène n’accentue pas le relâchement du plancher pelvien. Un traitement de 4 ans au raloxifène n’a pas augmenté le risque de carcinome de l’endomètre ou de l’ovaire. On a rapporté la survenance de polypes endométriaux bénins chez 0.9% des patientes postménopausées ayant été traitées avec raloxifène pendant 4 ans, contre 0.3% chez celles traitées avec du placebo.
d) Effets sur la glande mammaire
Evista ne stimule pas le tissu mammaire. Dans l’ensemble des études cliniques sous contrôle placebo, la fréquence et la sévérité des symptômes mammaires étaient identiques dans les groupes Evista et placebo (pas de gonflement, pas de sensibilité et pas de douleurs dans le sein).
Au cours de l’étude clinique de 4 ans sur le traitement de l’ostéoporose impliquant 7'705 patientes, un traitement avec Evista a diminué de 62% (RR 0.38; IC 0.21, 0.69), par rapport au placebo, le risque d'avoir un cancer du sein. Le risque d’un cancer du sein invasif a été abaissé de 71% (RR 0.29; IC 0.13, 0.58) et celui d’un cancer du sein invasif lié au récepteur des œstrogènes (ER) de 79% (RR 0.21; IC 0.07, 0.50). Evista n’a aucune influence sur le risque de cancer du sein non lié à l’ER. Ces observations supportent la conclusion que le raloxifène n’a pas d’effet agoniste intrinsèque pour l’œstrogène sur la glande mammaire.
e) Effet sur les fonctions cognitives
Aucun effet indésirable sur les fonctions cognitives n'a été observé.
TE
Efficacité clinique
voir rubrique « Mécanisme d’action/pharmaceutique »