CompositionPrincipes actifs
Doxazosinum ut doxazosini mesilas.
Excipients
Comprimé à libération prolongée à 4 mg de doxazosine: polyethyleni oxidum, hypromellosum, magnesii stearas, natrii chloridum (corresp. natrium 11.4 mg), ferri oxidum (E 172), cellulosi acetas, macrogolum 3350, titanii dioxidum (E 171), lacca, propylenglycolum.
Teneur en sodium par comprimé à libération prolongée: 11.4 mg.
Comprimé à libération prolongée à 8 mg de doxazosine: polyethyleni oxidum, hypromellosum, magnesii stearas, natrii chloridum (corresp. natrium 22.8 mg), ferri oxidum (E 172), cellulosi acetas, macrogolum 3350, titanii dioxidum (E 171), lacca, propylenglycolum.
Teneur en sodium par comprimé à libération prolongée: 22.8 mg.
Indications/Possibilités d’emploiHypertension artérielle essentielle légère à modérée.
Posologie/Mode d’emploiPosologie usuelle
La majorité des patients bénéficie du contrôle tensionnel nécessaire avec 4 mg une fois par jour. L'efficacité maximale est atteinte après un traitement de 4 semaines maximum.
En fonction de la réponse du patient, la dose peut être augmentée jusqu'à 8 mg une fois par jour. La dose maximale recommandée est de 8 mg par jour.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Voir «Mises en garde et précautions».
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de la doxazosine n'étant pas modifiée en cas d'insuffisance rénale et comme rien n'indique que la doxazosine aggrave une insuffisance rénale préexistante, Cardura CR peut être administré à la posologie usuelle chez ces patients.
Patients âgés
La posologie usuelle pour les adultes est recommandée.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de la doxazosine n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents.
Mode d'administration
Les patients doivent être informés que les comprimés à libération prolongée de Cardura CR doivent être avalés entiers avec une quantité suffisante de liquide. Les comprimés à libération prolongée ne doivent être ni mâchés, ni fractionnés, ni écrasés.
Contre-indicationsCardura CR est contre-indiqué dans les cas suivants:
·hypersensibilité connue aux quinazolines (par ex. doxazosine) ou à d'autres composants, selon la composition,
·occlusion gastro-intestinale ou œsophagienne ou tout antécédent d'affection quelconque impliquant un rétrécissement de la lumière des voies gastro-intestinales (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Mises en garde et précautionsLe principe actif des comprimés à libération prolongée de Cardura CR est contenu dans une enveloppe non résorbable, qui permet sa libération lente. Lorsque ce processus est terminé, les comprimés/les enveloppes «vides» sont éliminés de l'organisme. Les patients doivent être informés de ne pas s'inquiéter s'ils observent la présence de cette enveloppe dans les selles.
Chutes tensionnelles posturales/perte de connaissance (syncope)
Du fait des propriétés alphabloquantes de la doxazosine, les patients peuvent présenter une chute tensionnelle posturale, caractérisée par des vertiges et un sentiment de faiblesse ou, dans de rares cas, par une perte de connaissance (syncope), en particulier au début du traitement. Par conséquent, une pratique médicale prudente comprendra la surveillance de la pression artérielle au début du traitement afin de minimiser le risque de chutes tensionnelles posturales. Le patient devra en être informé en vue d'éviter, au début du traitement par la doxazosine, les situations pouvant conduire à un risque de traumatisme lors de l'apparition de vertiges ou d'un sentiment de faiblesse.
Utilisation chez les patients présentant des troubles cardiaques aigus
Comme avec tous les agents antihypertenseurs ayant un effet vasodilatateur, la doxazosine sera utilisée avec prudence chez les patients présentant l'un des problèmes cardiaques aigus suivants:
·œdème pulmonaire secondaire à une sténose aortique ou mitrale,
·insuffisance cardiaque à débit élevé,
·insuffisance ventriculaire droite due à une embolie pulmonaire ou à un épanchement péricardique,
·insuffisance ventriculaire gauche avec faible pression de remplissage.
Un contrôle régulier de la fonction cardiaque est recommandé chez les patients présentant une insuffisance cardiaque.
Insuffisance hépatique
Comme pour tout médicament totalement métabolisé par le foie, la doxazosine sera administrée uniquement avec précaution chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»). Les données sur les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère étant limitées, l'utilisation n'est pas recommandée chez ces patients.
Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5)
La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de la doxazosine et d'un inhibiteur de la PDE5 (par ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil), car l'administration concomitante peut entraîner une hypotension symptomatique chez certains patients. Aucune étude n'a été effectuée avec Cardura CR.
Affections gastro-intestinales
Comme tous les médicaments dont la forme galénique ne permet aucune déformation (par ex. enveloppes non résorbables des comprimés), les comprimés à libération prolongée de doxazosine doivent être utilisés avec prudence, en particulier chez les patients présentant des affections gastro-intestinales (aussi à l'anamnèse), telles que diminution de la motilité intestinale, occlusion gastro-intestinale ou rétrécissements gastro-intestinaux.
Des cas d'occlusion gastro-intestinale ont été rapportés en lien avec la prise de comprimés à libération prolongée de doxazosine (voir «Effets indésirables»).
Utilisation lors d'opérations de la cataracte
Un syndrome de l'iris hypotonique peropératoire (IFIS) a été observé chez certains patients traités simultanément ou récemment par des antagonistes des récepteurs alpha-1-adrénergiques. L'IFIS pouvant augmenter le risque de complications peropératoires, il faut informer au préalable le chirurgien ophtalmologue de l'utilisation simultanée ou récente d'antagonistes des récepteurs alpha-1-adrénergiques.
Priapisme
Après l'utilisation d'inhibiteurs alpha-1, y compris la doxazosine, des cas d'érections de durée excessivement longue et de priapisme ont été rapportés après la commercialisation. En cas d'érections d'une durée supérieure à 4 h, les patients doivent immédiatement bénéficier d'un traitement médical. Si le priapisme n'est pas traité immédiatement, celui-ci peut provoquer des lésions des tissus péniens ainsi qu'une impuissance irréversible.
Excipients revêtant un intérêt particulier
Les comprimés à libération prolongée de Cardura CR contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé (11.4 et 22.8 mg), c.-à.-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».
InteractionsInhibiteurs de la PDE5
La prise concomitante de doxazosine et d'un inhibiteur de la PDE5 (sildénafil, tadalafil, vardénafil) peut entraîner une hypotension symptomatique chez certains patients (voir «Mises en garde et précautions»). Aucune étude n'a été effectuée avec Cardura CR.
Inhibiteurs du CYP3A4
Des études in vitro indiquent que la doxazosine est un substrat du CYP3A4. La prudence est par conséquent de rigueur lors de l'utilisation concomitante de doxazosine et de puissants inhibiteurs du CYP3A4 tels que la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le ritonavir, le saquinavir ou le voriconazole (voir «Pharmacocinétique»).
Autres interactions
La doxazosine renforce l'effet hypotenseur des bêta-bloquants, des diurétiques, des antagonistes du calcium et des inhibiteurs de l'ECA.
Les données concernant l'influence sur les médicaments connus pour influencer le métabolisme hépatique (par ex. cimétidine) sont limitées.
Les études in vitro menées avec du plasma humain ont mis en évidence l'absence d'effet de la doxazosine sur la liaison aux protéines de la digoxine, la phénytoïne, la warfarine et l'indométacine.
Selon l'expérience clinique, les effets indésirables ne sont pas plus fréquents lors de l'administration simultanée de doxazosine et de diurétiques thiazidiques, de furosémide, de bêta-bloquants, d'anti-inflammatoires non stéroïdiens, d'antibiotiques, d'antidiabétiques oraux, d'uricosuriques ou d'anticoagulants.
Grossesse, allaitementGrossesse
Les études de reproduction chez l'animal n'ont mis en évidence aucun effet tératogène de la doxazosine. Une diminution du taux de survie des fœtus a été observée chez les lapins (voir «Données précliniques»).
En l'absence d'études contrôlées chez la femme enceinte, l'innocuité de la doxazosine pendant la grossesse n'a pas été établie. Par conséquent, la doxazosine ne doit pas être administrée pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
Il s'est avéré que le passage de doxazosine dans le lait maternel est très faible (dose relative inférieure à 1%), toutefois, seules des données limitées sont disponibles pour l'être humain. Un risque pour les nouveau-nés ou les nourrissons ne peut être exclu. Il convient de décider s'il faut interrompre l'allaitement ou renoncer au traitement par Cardura CR en tenant compte à la fois des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et des bénéfices du traitement pour la patiente.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesL'aptitude à l'exercice de certaines activités comme l'utilisation de machines ou la conduite de véhicules peut être entravée, en particulier au début du traitement par la doxazosine, des céphalées, vertiges ou nausées ayant notamment été observés.
Effets indésirablesLes effets indésirables de la doxazosine les plus fréquemment signalés sont des céphalées et des vertiges.
Les effets indésirables suivants ont été observés indépendamment de leur causalité dans les études cliniques contrôlées contre placebo menées avec la doxazosine ou après la commercialisation, ou comportent un intérêt clinique. Les effets indésirables sont répertoriés par classes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante: fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100).
Infections et infestations
Occasionnels: infection de l'appareil respiratoire, infection des voies urinaires.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Des cas de leucopénie et de thrombocytopénie ont été rapportés.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réactions allergiques.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: goutte.
Des cas d'anorexie ont en outre été rapportés.
Affections psychiatriques
Occasionnels: dépression, insomnie.
Des cas d'anxiété, de nervosité et d'agitation ont en outre été rapportés.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées, vertiges.
Occasionnels: somnolence.
Des paresthésies, des vertiges positionnels, une hypoesthésie, des syncopes, des tremblements et des incidents vasculaires cérébraux (accident vasculaire cérébral, troubles de la circulation cérébrale) ont en outre été rapportés.
Affections oculaires
Occasionnels: conjonctivite.
Des cas de vision floue et de syndrome de l'iris hypotonique peropératoire (IFIS) ont en outre été rapportés, voir «Mises en garde et précautions».
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquents: vertige.
Occasionnels: acouphène.
Affections cardiaques
Fréquents: palpitations, tachycardie.
Occasionnels: angine de poitrine.
Des cas d'infarctus du myocarde, d'arythmies et de bradycardie ont en outre été rapportés.
Affections vasculaires
Fréquents: hypotension orthostatique.
Des cas d'hypotension et d'érythème facial ont en outre été rapportés.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: bronchite, toux.
Occasionnels: dyspnée, épistaxis, sinusite, rhinite, pharyngite.
L'aggravation d'un bronchospasme préexistant a en outre été rapportée.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: douleurs abdominales, nausées, bouche sèche.
Occasionnels: dyspepsie, gastroentérite, diarrhée, hémorragie d'un ulcère duodénal, gastrite, glossite, flatulence.
Des cas de constipation et d'occlusion gastro-intestinale ont en outre été rapportés.
Affections hépatobiliaires
Des cas de cholestase, d'hépatite, d'ictère ainsi que des anomalies des paramètres hépatiques ont été rapportés.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: prurit.
Occasionnels: rash, sécrétion de sueur.
Des cas d'alopécie, de purpura et d'urticaire ont en outre été rapportés.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: dorsalgie, myalgie.
Occasionnels: ténosynovite, arthralgie.
Des crampes musculaires et une faiblesse musculaire ont en outre été rapportées.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: cystite, incontinence urinaire.
Occasionnels: dysurie.
Des cas de polyurie, d'hématurie, de troubles mictionnels, d'impériosité mictionnelle et de nycturie ont en outre été rapportés.
Affections des organes de reproduction et du sein
Des cas de gynécomastie, d'impuissance, de priapisme et d'éjaculation rétrograde ont été rapportés.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: faiblesse, œdèmes périphériques, douleurs thoraciques.
Des cas de fatigue, de malaise, de douleurs et de gain pondéral ont en outre été rapportés.
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été observés avec les comprimés de doxazosine à libération normale lors d'une administration quotidienne unique de 1 à 16 mg: tonus musculaire augmenté (raideur des doigts), vomissements, arthrite, ischémie périphérique, ataxie, troubles moteurs, lymphadénopathie et polyurie.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageSi un surdosage provoque une hypotension, le patient doit immédiatement être placé en position couchée, la tête en bas. D'autres mesures de soutien doivent être prises en fonction des symptômes individuels. La doxazosine étant fortement liée aux protéines, une dialyse n'est pas indiquée.
Propriétés/EffetsCode ATC
C02CA04
Mécanisme d'action
L'administration de doxazosine à des hypertendus entraîne une diminution cliniquement significative de la pression sanguine en raison de l'abaissement de la résistance vasculaire systémique. La doxazosine produit une vasodilatation en bloquant de manière sélective et compétitive les adrénorécepteurs alpha-1 post-synaptiques. L'administration d'une dose quotidienne unique garantit une baisse tensionnelle cliniquement significative pendant les 24 h qui suivent.
La dose initiale de 4 mg de doxazosine permet de contrôler la majorité des patients. Chez l'hypertendu, la doxazosine abaisse la pression sanguine en position assise et en position debout dans les mêmes proportions. La réponse thérapeutique montre un taux constant lors d'un traitement à long terme.
La preuve a été faite que la doxazosine induit une régression de l'hypertrophie du ventricule gauche, une inhibition de l'agrégation plaquettaire et une augmentation de l'effet du plasminogène tissulaire. En outre, les résultats issus d'études cliniques indiquent que la doxazosine améliore la sensibilité à l'insuline de manière cliniquement significative chez le patient hypertendu et légèrement diabétique.
Pharmacodynamique
Voir «Méchanisme d'action».
Efficacité clinique
Les études cliniques menées chez des patients majoritairement normocholestérolémiques ont montré que la doxazosine exerce une influence favorable sur les lipides sanguins en élevant légèrement mais significativement le quotient HDL-cholestérol/cholestérol total et en abaissant légèrement mais significativement le LDL-cholestérol et le cholestérol total. La signification clinique de ces résultats n'est pas établie.
Chez les patients présentant une hypertension artérielle essentielle, il s'est avéré que la doxazosine est dépourvue d'effets métaboliques indésirables sur le glucose sanguin et l'acide urique et qu'elle convient au traitement des patients ayant une hyperplasie bénigne de la prostate.
Lors d'une étude clinique comparative contrôlée menée chez des patients hypertendus, le traitement par doxazosine s'est accompagné d'une amélioration non significative des dysfonctions érectiles (chez 7 patients sur 8). De plus, les patients traités par doxazosine ont rapporté moins de nouveaux cas de dysfonction érectile que les patients traités par d'autres antihypertenseurs.
Dans une étude in vitro, les propriétés antioxydantes des métabolites 6' et 7' hydroxylés de la doxazosine ont été démontrées pour une concentration de 5 µmol/l.
Seules des données limitées ont été publiées depuis la commercialisation concernant l'efficacité de la doxazosine chez le patient âgé.
PharmacocinétiqueAbsorption
Après administration par voie orale de doses thérapeutiques, Cardura CR est bien absorbé. Le taux sanguin maximal est atteint 8 à 9 h environ après la prise des comprimés à libération prolongée de Cardura CR. À posologie identique, les pics de concentration plasmatique après la prise de Cardura CR correspondent à un tiers environ de ceux obtenus après la prise des comprimés à libération normale de doxazosine. Cependant, les taux minimum sont à peu près similaires après 24 h. Les caractéristiques pharmacocinétiques de Cardura CR lui confèrent un profil plasmatique régulier.
La biodisponibilité des comprimés à libération normale de principe actif s'élève à 65% environ. L'état d'équilibre est atteint après sept jours de prise quotidienne de 4 mg ou de 8 mg de doxazosine.
Distribution
Le volume de distribution de la doxazosine s'élève à 0.97 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques atteint 98%.
La doxazosine traverse la barrière placentaire. Des études menées sur la rate allaitante ont montré que la doxazosine passe dans le lait maternel des animaux. À ce jour, on ignore si la doxazosine passe dans le lait maternel humain.
Métabolisme
La doxazosine subit une biotransformation importante dans le foie. Le métabolisme résulte principalement de la O-déméthylation de la quinazoline ou de l'hydroxylation du benzodioxane. Les métabolites ainsi produits (environ 65%) sont essentiellement éliminés avec les fèces.
Élimination
Des études in vitro indiquent une élimination essentiellement via le CYP3A4, bien que le CYP2D6 et le CYP2C9 soient aussi impliqués dans une moindre mesure.
L'élimination plasmatique est biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale de 22 h, ce qui permet une administration quotidienne unique. Moins de 5% de la dose administrée sont excrétés par voie rénale sous forme inchangée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Les données sur l'administration de Cardura CR chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, de même que sur son influence sur les médicaments connus pour agir sur le métabolisme hépatique (tels que la cimétidine) n'existent qu'en quantité limitée. Dans une étude clinique menée chez 12 patients atteints d'un trouble modéré de la fonction hépatique, l'administration orale d'une dose unique de doxazosine a été associée à une augmentation de 43% de l'AUC de la doxazosine et à une diminution de 40% de sa clairance totale apparente [ml/min/kg de poids corporel]. Comme pour tout médicament totalement métabolisé par le foie, Cardura CR doit être administré uniquement avec précaution chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction rénale
De même, dans les études menées avec les comprimés à libération normale de doxazosine, aucune modification particulière n'est apparue chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale en comparaison des volontaires présentant une fonction rénale normale.
Patients âgés
Les études de pharmacocinétique menées avec Cardura CR chez les patients âgés n'ont mis en évidence aucune influence significative en comparaison des patients plus jeunes.
Données précliniquesGénotoxicité
Les études de génotoxicité n'ont mis en évidence aucun effet au niveau chromosomique ou subchromosomique imputable au médicament ou à un métabolite.
Carcinogénicité
L'administration chronique de doxazosine avec de la nourriture (pendant une durée allant jusqu'à 24 mois) à la dose maximale tolérée de 40 mg/kg/jour chez le rat et de 120 mg/kg/jour chez la souris n'a fait ressortir aucun indice d'un potentiel cancérogène. Les doses maximales évaluées dans les études chez le rat et la souris étaient accompagnées d'une augmentation des AUC (une mesure de la biodisponibilité systémique) d'un facteur 8 chez le rat et d'un facteur 4 chez la souris par rapport aux AUC mesurées chez l'être humain à la posologie de 16 mg/jour.
Toxicité sur la reproduction
Des études menées chez des lapines et des rates gravides ayant reçu des doses journalières orales, allant jusqu'à resp. 41 et 20 mg/kg respectivement, qui ont entraîné des expositions systémiques correspondant à 4 à 10 fois l'exposition humaine usuelle (AUC) à une dose thérapeutique de 12 mg/jour, n'ont fourni aucun indice de fœtotoxicité. Un schéma posologique de 82 mg/kg/jour appliqué à des lapines était associé à une diminution du taux de survie des fœtus. Les études péri- et postnatales menées sur des rates à des doses journalières de 40 ou 50 mg/kg de doxazosine (environ 8 fois l'exposition humaine à une dose thérapeutique de 12 mg/jour) ont montré un retard de développement postnatal sous la forme d'un gain pondéral plus lent et d'un léger retard sur le plan anatomique et des réflexes.
Autres données
Diminution de la fertilité
Les études menées chez le rat ont mis en évidence une diminution de la fertilité des mâles aux doses orales de 20 mg/kg/jour de doxazosine (mais pas aux doses de 5 ou 10 mg/kg/jour), ce qui correspond à une valeur de l'AUC environ 4 fois supérieure à celle obtenue chez l'être humain à la posologie quotidienne de 12 mg. Cet effet s'est avéré réversible dans les 2 semaines suivant l'arrêt du médicament. Aucun rapport n'existe concernant un quelconque effet de la doxazosine sur la fertilité de l'homme chez l'être humain.
Lactation
Des études menées chez des rates allaitantes qui recevaient une dose orale unique de 1 mg/kg de [2-14C]-doxazosine ont montré une accumulation dans le lait des rates. La concentration maximale dans le lait a atteint des valeurs environ 20 fois supérieures à la concentration plasmatique de la mère.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver à l'abri de l'humidité et hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation54617 (Swissmedic).
PrésentationCardura CR comprimés à libération prolongée à 4 mg: 30 et 100. [B]
Cardura CR comprimés à libération prolongée à 8 mg: 100. [B]
Titulaire de l’autorisationViatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.
Mise à jour de l’informationDécembre 2020.
LLD V010
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