OEMédCompositionEstalis sequi Phase I: Estradiol hémihydraté.
Estalis sequi Phase II: Estradiol hémihydraté et noréthistérone acétate (NETA).
Excipients: dipropylèneglycol (uniquement Estalis sequi Phase I); Excipiens ad praeparationem pro 9 cm², 14,5 cm² ou 16 cm².
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéEstalis sequi est système thérapeutique transdermique, se présentant sous forme d’un patch à matrice plat, transparent, rond et en multicouche. L’application du patch sur une zone de peau intacte permet la libération continue d’estradiol respectivement d’estradiol et de noréthistérone acétate (NETA) vers la peau au travers de la couche adhésive. Les substances actives pénètrent dans la peau et passent directement dans la circulation sanguine.
Estalis sequi se compose de Estalis sequi Phase I et de Estalis sequi Phase II.
Estalis sequi Phase I existe en un patch, Estalis sequi Phase II existe en 2 patchs.
Estalis sequi Phase I contient de l’estradiol comme principe actif unique, Estalis sequi Phase II contient de l’estradiol et de NETA.
Les systèmes libèrent les quantités suivantes d’estradiol et de NETA pendant 3 à 4 jours
Nom Estalis Estalis Estalis
sequi sequi sequi
Phase-I Phase-II Phase-II
50/140 50/250
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Teneur en estradiol* 4,33 mg 0,620 mg 0,512 mg
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Teneur en NETA – 2,70 mg 4,80 mg
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Libération nominale 50 µg/j 50 µg/j 50 µg/j
d’estradiol
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Libération nominale – 140 µg/j 250 µg/j
de NETA
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Surface de libération 14,5 cm² 9 cm² 16 cm²
* 1 mg d’estradiol hémihydraté correspond à 0,968 mg d’estradiol.
Indications/Possibilités d’emploiTraitement des symptômes dus à la carence estrogénique suite à la ménopause naturelle ou artificielle chez les patientes dont l’utérus est intact.
Prévention ou ajournement de l’ostéoporose due à la carence estrogénique chez les femmes ménopausées, exposées à un haut risque de fracture et chez lesquelles un traitement par d’autres médicaments homologués pour la prévention de l’ostéoporose n’entrent pas en ligne de compte ou chez les femmes souffrant simultanément de symptômes dus à la carence estrogénique et qui nécessitent un traitement. Un effet dans cette indication n’est assurée que par le patch libérant 50/250 µg/d (cf. «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Posologie/Mode d’emploiDans toutes les indications, il faut toujours utiliser la dose minium efficace et traiter aussi brièvement que possible.
Un traitement hormonal de substitution (THS) par une association estrogènes/progestatif ne doit être poursuivi que tant que le bénéfice pour la patiente est supérieur aux risques encourus.
Mode d‘emploi
Un cycle de traitement comprend l’application de 4 patchs Estalis sequi Phase I suivis de 4 patchs Estalis sequi Phase II.
Le traitement débute avec un patch Estalis sequi Phase I (50 µg/d). Le cycle de traitement suivant doit commencer immédiatement après le retrait du dernier patch Estalis sequi Phase II (50/250 ou 50/140 µg/d).
Début du traitement
Le traitement par Estalis sequi peut débuter à n’importe quel moment chez les femmes ménopausées sans traitement actuel par estrogènes/progestatif.
Les femmes sous traitement par estrogènes ou par une association estrogènes/progestatif doivent terminer le cycle en cours avant de débuter un traitement par Estalis sequi.
Une hémorragie de privation survient habituellement à la fin d’un cycle de traitement. Le premier jour de cette hémorragie représente le moment idéal pour débuter un traitement par Estalis sequi.
Schéma posologique de Estalis sequi
Estalis sequi Phase II existe en deux dosages: 50/140 et 50/250.
Pour le dosage initial et le traitement d’entretien, administrer toujours la dose efficace minimale. Estalis sequi est destiné au traitement continu (application ininterrompue 2 fois par semaine).
Estalis sequi 50/250 µg/d est le dosage recommandé pour la prévention de la déperdition osseuse accélérée après la ménopause.
Un patch Estalis sequi Phase I est appliqué sur la peau et renouvelé tous les 3–4 jours pendant les 14 premiers jours d’un cycle de 28 jours, après quoi un patch Estalis sequi Phase II (50/250 ou 50/140 µg/d) est appliqué tous les 3–4 jours pendant les 14 derniers jours du même cycle.
Les femmes doivent être informées que des hémorragies de privation se produisent généralement chaque mois.
Mode d’emploi
L’application des patchs Estalis sequi doit être minutieuse. Appliquer le patch sur une zone cutanée propre, sèche, non irritée, intacte et exempte de produits gras ou huileux (ne pas utiliser de lotions corporelles ou de produits huileux). Coller le patch sur une zone cutanée lisse (sans plis), si possible dans la région abdominale. Eviter le tour de taille car les habits moulants peuvent arracher le patch.
Ne pas appliquer Estalis sequi sur les seins ou sur une zone avoisinante. Renouveler le patch tous les 3 ou 4 jours. Respecter un intervalle d‘une semaine au moins avant d’appliquer un nouveau patch sur la même zone cutanée.
Après ouverture du sachet, retirer une partie de la feuille de protection, sans toucher la partie adhésive du patch. Coller le patch immédiatement sur la peau, puis retirer la deuxième partie de la feuille de protection. Presser pendant au moins 10 secondes fermement avec le plat de la main contre la peau, en insistant sur les bords. La prudence est recommandée lors du bain ou d’autres activités afin d’éviter un déplacement du patch.
Un patch décollé (par ex. suite à une activité physique importante, une sudation extrême ou le frottement de vêtements moulants) peut être recollé à un autre endroit.
Si nécessaire, un nouveau patch peut être utilisé; conserver alors le schéma thérapeutique initial. Une fois appliqué, le patch ne doit pas être exposé longtemps au soleil.
Retirer le patch lentement et avec précaution, afin d’éviter les irritations cutanées. Si un reste de patch colle encore sur la peau, laisser sécher l’endroit de la peau concerné pendant 15 min. Les restes s’éliminent en frottant doucement avec une crème grasse ou une lotion corporelle.
Après l’emploi, plier le patch Estalis sequi (en pressant les surfaces adhésives l‘une contre l‘autre) et l’éliminer.
Si l’application d’un patch a été oubliée, rattrapper l’oubli aussi vite que possible. L’application du patch suivant aura lieu selon le schéma thérapeutique initial. Une interruption du traitement peut augmenter la probabilité de voir réapparaître des saignements intermensuels ou des spottings.
Contre-indicationsEstalis sequi ne doit pas être administré lors de:
Cancer du sein connu ou suspecté, antécédent de cancer du sein,
Néoplasie estrogéno-dépendante connue ou suspectée, y compris carcinome de l’endomètre,
Hémorragies vaginales non investiguées,
Maladie grave du foie,
Présence ou antécédents d’affections thromboemboliques veineuses (TEV) (par ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire),
Troubles de la coagulation connus ou thrombophlébite,
Présence ou antécédents d’affections thromboemboliques artérielles (par ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral),
Porphyrie,
Hypersensibilité connue aux estrogènes, aux progestatifs ou à l’un des composants de Estalis sequi,
Grossesse avérée ou supposée,
Allaitement.
Mises en garde et précautionsAvant tout traitement hormonal de substitution (THS), un examen clinique de l’état générale de la patiente ainsi qu’un examen gynécologique approfondi sont indispensables et à répéter au moins une fois par an. Les anamnèses personnelle et familiale doivent également être prises en compte. Une évaluation prudente de risque chez les femmes sous traitement hormonal de substitution sera faite régulièrement afin de réévaluer la nécessité du traitement hormonal de substitution. La dose efficace la plus faible et le temps de traitement le plus court seront toujours pris en considération.
Tolérance locale
Selon les rapports des patientes, la tolérance locale a été bonne chez la majorité d’entre elles. Par rapport aux autres réactions apparues au site d’application (rash, prurit, oedèmes, squames, papules, vésicules), l’érythème a été l’effet indésirable le plus fréquemment observé. Un érythème léger est habituellement survenu au site d’application, alors qu’un prurit léger et un rash sont le plus souvent apparus autour du site d’application.
Prévention de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées
Les préparations du THS ne doivent être utilisées pour la prévention de l’ostéoporose que si d’autres modes de traitement ne sont pas applicables ou si la patiente souffre simultanément de symptômes dus à la ménopause et qui nécessitent un traitement. Dans tous les cas, une évaluation du rapport bénéfices/risques avant l’instauration du traitement, puis régulièrement en cours de traitement est requise.
Sensibilisation de contact
Il est connu que toutes les préparations topiques peuvent déclencher une sensibilisation de contact. Dans les cas extrêmement rares d’une sensibilité de contact à l’un des composants du patch, les utilisatrices doivent être averties du risque de grave réaction d’hypersensibilité en cas de contact prolongé avec la substance causale.
Cardiopathie coronaire et accident vasculaire cérébrale
Un THS n’est pas indiqué pour prévenir les maladies cardiovasculaires.
Des études cliniques de grande envergure n’ont pas révélé d’effet favorable dans la prévention primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
L’étude Women’s Health Initiative (WHI), une grande étude prospective, contrôlée par placebo et randomisée, a été conduite chez plus de 8000 femmes ménopausées (âge au moment de l’inclusion 50–79 ans, âge moyen 63 ans) recevant pendant 5,2 ans en moyenne un traitement hormonal de substitution (THS) par voie orale à base d’estrogènes conjugués et d’acétate de médroxyprogestérone (AMP). Un risque accru d’événements cardiovasculaires a été constaté par rapport au placebo (risque relatif 1,24 [IC 95% 1,00–1,54], augmentation du risque absolu de 6 cas par 10’000 années-femmes). Le risque était maximal lors de la première année de THS, risque relatif 1,81 (IC 95% 1,09–3,01). Le risque a augmenté avec la croissance du délai écoulé depuis la ménopause (ménopause depuis <10 ans, risque relatif 0,89); ménopause depuis 10 à 19 ans, risque relatif 1,22; ménopause depuis ≥20 ans, risque relatif 1,71). Toujours dans l’étude WHI, le risque cérébrovasculaire sous traitement associé estrogène/progestatif était également accru (risque relatif 1,31 [IC 95% 1,02–1,68]).
Dans la branche de l’étude WHI concernant la monothérapie estrogénique, des femmes hystérectomisées âgées de 50 à 79 ans ont reçu soit des estrogènes conjugués d’origine équine (0,625 mg/d), soit un placebo (n= 10’739). La durée d’observation moyenne a été de 6,8 ans. La monothérapie estrogénique n’a pas influencé de manière significative le risque cardiovasculaire (risque relatif 0,91 [IC 95% 0,75–1,12]). Par contre, le risque d’attaque vasculaire cérébrale était accru (risque relatif 1,39 [IC 95% 1,10–1,77]).
L’étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude prospective, contrôlée par placebo et randomisée, a été conduite chez plus de 1300 femmes ménopausées (âge moyen au moment de l’inclusion 67 ans, écart-type 7 ans), présentant un antécédent de cardiopathie coronaire et recevant pendant 4,1 ans en moyenne (HERS) et 2,7 ans en moyenne (HERS II) un THS par voie orale à base d’estrogènes conjugués et d’AMP. Aucune réduction du risque cardiovasculaire n’a été constatée. Le risque relatif était de 0,99 (IC 95% 0,84–1,17). Le risque était maximal lors de la première année de THS (risque relatif 1,52 [IC 95% 1,01–2,29]).
Bien que l’on ignore encore à ce jour dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations pour le THS contenant d’autres principes actifs et/ou administrées par d’autres voies, le médecin doit en tenir compte avant de prescrire un THS. Chez les patientes présentant déjà des facteurs de risque pour l’apparition d’événements cérébro-/cardiovasculaires, un autre type de traitement doit si possible être envisagé.
Maladies thromboemboliques
Le traitement hormonal de substitution par estrogènes ou par l’association estrogènes/progestatif est associé à un risque plus élevé de thromboembolies veineuses (TEV), par ex. de thromboses veineuses profondes ou d’embolies pulmonaires.
Deux études contrôlées et randomisées (WHI et HERS) ainsi que des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque 2 à 3 fois supérieur chez les femmes suivant un traitement hormonal de substitution que chez celles sans traitement.
L’étude WHI a mis en évidence une incidence plus élevée d’embolies pulmonaires. Le risque absolu supplémentaire chez les femmes sous traitement hormonal de substitution combiné s’élève à 8 cas sur 10’000 années-patientes (15 contre 7) et le risque relatif s’élève à 2,13 (IC 95% 1,39–3,25).
Le risque plus élevé n’a été observé que chez les femmes sous traitement hormonal de substitution et n’était pas présent chez les femmes qui avaient déjà été traitées précédemment. Le risque semble plus élevé durant les premières années de traitement.
Pour les femmes non traitées, l’incidence des cas de thromboses veineuses profondes sur 5 ans est estimée à environ 3 femmes sur 1000 dans la catégorie d’âge 50 à 59 ans, et est estimée à environ 8 femmes sur 1000 dans la catégorie d’âge 60 à 69 ans. Chez les femmes en bonne santé suivant un traitement hormonal de substitution pendant 5 ans, l’apparition de TEV est estimée à environ 2 à 6 cas supplémentaires sur 1’000 femmes dans la catégorie d’âge 50 à 59 ans, et à environ 5 à 15 cas supplémentaires sur 1’000 femmes dans la catégorie d’âge 60 à 69 ans.
Dans la branche de l’étude WHI concernant la monothérapie estrogénique, le risque de thromboembolie veineuse était également légèrement augmenté. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1,47 [IC 95% 0,87–2,47] et celui d’embolie pulmonaire de 1,34 [IC 95% 0,70–2,55].
A l’apparition de symptômes correspondants ou si un événement thromboembolique est soupçonné, l’administration du médicament doit être immédiatement interrompue. Les patientes présentant des facteurs de risque pour l’apparition d’événements thromboemboliques doivent faire l’objet d’un suivi particulier. Un autre type de traitement doit si possible être envisagé.
Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses comprennent une anamnèse personnelle ou familiale traçant des événements thromboemboliques, le tabagisme, l’obésité (Body Mass Index: >30 kg/m²) et le lupus érythémateux disséminé.
Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l’âge.
Les avis divergent quant au rôle possible des varices dans l’évolution d’une thromboembolie veineuse.
Un examen s’impose en cas d’antécédents de fausses couches spontanées répétées afin d’exclure une prédisposition thrombophile. La confirmation de ce diagnostic signifie pour ces femmes qu’un THS est contre-indiqué.
Le risque de thromboembolie veineuse peut être passagèrement accru lors d’une immobilisation prolongée, d’une intervention chirurgicale lourde ou après un traumatisme grave.
Chez les femmes sous THS, une grande attention doit être prêtée aux mesures de prévention pour empêcher la survenue de thromboembolies veineuses après une intervention chirurgicale.
En fonction du type d’intervention et de la durée de l’immobilisation, une interruption provisoire du THS doit être prise en considération, si possible déjà quelques semaines avant l’intervention. Le traitement ne sera repris que lorsque la femme aura retrouvé sa totale mobilité.
Cancer du sein
Des études contrôlées randomisées ainsi que des études épidémiologiques démontrent un risque de cancer du sein plus élevé chez les femmes suivant un THS pendant plusieurs années. C’est pourquoi chez toutes les femmes, les seins feront l’objet d’un examen médical avant l’instauration du THS et une fois par an en cours de traitement, et d’un auto-examen par la femme elle-même une fois par mois. En fonction de l’âge et des facteurs de risque correspondants, une mammographie est éventuellement indiquée.
Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de cancer du sein augmentait en fonction de la durée du THS et baissait après l’interruption du THS. Le risque relatif de cancer du sein était de 1,35 (IC 95% 1,21–1,49) chez des femmes ayant suivi un THS pendant 5 ans ou plus.
Après une durée de traitement moyenne de 5,6 ans, l’étude WHI a révélé une augmentation des cas de cancer invasif du sein dans le groupe estrogène/progestatif (THS associé par estrogènes conjugués et AMP) par rapport au groupe placebo (risque relatif 1,24 [IC 95% 1,02–1,50]). Ce risque n’était par contre pas augmenté dans le groupe suivant une monothérapie (risque relatif 0,77 [IC 95% 0,59–1,01]).
L’étude Million Woman, une étude de cohorte non randomisée, a inclus 1’084’110 femmes. L’âge moyen des femmes au moment de l’inclusion dans l’étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes ont reçu avant et/ou au moment de l’inclusion un THS, les autres femmes n’ont jamais suivi de THS. Après une durée d’observation moyenne de 2,6 ou de 4,1 ans, 9’364 cas de cancer invasif du sein et 637 cas de décès suite à un cancer du sein ont été enregistrés. Les femmes recevant un THS au moment de l’inclusion dans l’étude ont montré un risque supérieur de morbidité (1,66 [IC 95% 1,58–1,75]) et probablement aussi, mais dans une moindre mesure, un risque supérieur de mortalité due à un cancer du sein (1,22 [IC 95% 1,00–1,48]) par rapport aux femmes n’ayant jamais suivi de THS. Le risque le plus important a été constaté dans le groupe recevant un traitement associé estrogène/progestatif (2,00 [1IC 95% 1,88–2,12]). Dans le cas de la monothérapie estrogénique, le risque relatif était de 1,30 [IC 95% 1,21–1,40]. Les résultats ont été comparables, qu’il s’agisse des différents estrogènes et progestatifs, des différents dosages et voies d’administration, ou encore des différents types de traitements continus ou séquentiels. Dans tous les cas de THS, le risque a augmenté avec la durée croissante d’utilisation. Le risque décroît après l’arrêt du traitement (dernière utilisation >5 ans: risque relatif 1,04 [IC 95% 0,95–1,12]).
Cancer de l’endomètre
Chez les femmes dont l’utérus est intact, le risque de cancer de l’endomètre est plus élevé sous traitement par estrogènes seuls que chez les femmes non traitées et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose des estrogènes. Le risque le plus élevé semble lié à une utilisation à long terme.
Une diminution de l’incidence d’hyperplasie de l’endomètre par un traitement concomitant par progestatif à une dose adéquate a été démontrée, et par conséquence une diminution du risque potentiel de cancer de l’endomètre lié à un traitement estrogénique à long terme.
Le suivi médical de toutes les femmes sous THS est essentiel. En présence d’hémorragies anormales durables ou récurrentes, des méthodes diagnostiques adéquates, y compris la biopsie du tissu endométrial, sont à mettre en oeuvre afin de détecter une éventuelle malignité.
Hémorragies
Dans tous les cas de saignement vaginal persistant, important ou irrégulier ou de spotting (petites pertes) non élucidés, les mesures diagnostiques appropriées, y compris, le cas échéant, un examen histologique de l’endomètre, seront mises en oeuvre pour exclure tout changement pathologique et le traitement sera réévalué.
Lors de saignements intermenstruels ou de spotting, l’origine doit être recherchée. Une biopsie de l’endomètre peut s’avérer nécessaire pour exclure toute anomalie de l’endomètre. Le traitement hormonal de substitution sera ensuite réévalué.
Cancer des ovaires
Quelques études épidémiologiques démontrent un risque plus élevé de cancer des ovaires chez les femmes hystérectomisées qui avaient suivi un traitement hormonal de substitution par estrogènes seuls à long terme. L’étude WHI n’a par contre pas révélé d’augmentation significative du risque de cancer des ovaires en cas de THS combiné (estrogènes conjugués et AMP).
Démence
Dans la Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), une sous-étude randomisée et contrôlée contre placebo de l’étude WHI, 2000 femmes âgées de >65 ans (âge moyen de 71 ans) ont été traitées par des estrogènes oraux conjugués d’origine équine et de l’AMP et surveillées pendant 4 ans en moyenne. De plus, 1’464 femmes hystérectomisées, âgées de 65 à 79 ans et traitées par voie orale uniquement par des estrogènes conjugués d’origine équine ont été suivies pendant 5,2 ans en moyenne. Ni le traitement combiné par estrogènes conjugués et AMP ni la monothérapie estrogénique n’ont révélé d’effet favorable sur les fonctions cognitives. Le risque de survenue d’une démence présumée était même accru chez les femmes recevant un THS combiné (risque relatif 2,05 [IC 95% 1,21–3,48]). En chiffres absolus, cette augmentation représente 23 cas supplémentaires par année par 10’000 femmes traitées.
Bien que l’on ignore encore à ce jour dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations pour le THS contenant d’autres principes actifs et/ou administrées par d’autres voies, le médecin doit en tenir compte dans son évaluation du rapport bénéfices/risques du THS.
Facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes
La prudence est recommandée lorsque des facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes sont présents (par ex. parents au premier degré ayant développé un cancer du sein).
Les femmes hystérectomisées ménopausées entrant en ligne de compte pour un traitement hormonal suivront un traitement estrogénique seul, pour autant qu’un autre traitement ne soit pas indiqué (par ex. lors d’endométriose).
Péjoration ou réapparition des troubles sous traitement hormonal de substitution
La patiente doit être surveillée étroitement si l’une des situations suivantes existe ou a existé et/ou a existé durant une grossesse ou un traitement hormonal antérieur, tout spécialement lors de léiomyome (changement fibroïde de l’utérus) ou endométriose, maladies thromboemboliques, insuffisance cardiaque, hypertension, affections hépatiques (par ex. adénome hépatique), affections rénales, diabète sucré avec ou sans participation vasculaire, cholélithiase, migraine ou fortes céphalées, lupus érythémateux disséminé (LEP), hyperplasie de l’endomètre, épilepsie, asthme, otosclérose, affections des voies biliaires, ictère associé aux estrogènes, prurit.
Prendre en considération que de telles manifestations peuvent réapparaître ou être accrues lors d’un traitement par Estalis sequi.
Raisons pour l’arrêt immédiat du traitement
Interrompre le traitement dans les cas suivants: ictère ou péjoration de la fonction hépatique, élévation significative de la tension artérielle, réapparition de céphalées migraineuses, grossesse ou si l’une des conditions citées sous «Contre-indications» entre en vigueur.
Rétention liquidienne
Les estrogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne. C’est pourquoi les femmes ayant un trouble des fonctions cardiaque ou rénale seront suivies étroitement.
Hypertriglycéridémie
Les femmes ayant une hypertriglycéridémie seront étroitement surveillées pendant un traitement hormonal de substitution, car des rares cas d’élévation marquée des triglycérides plasmatiques qui ont conduit à une pancréatite ont été observés lors d’un traitement estrogénique oral.
Diabète
Bien que les connaissances actuelles indiquent que le métabolisme des hydrates de carbone n’est pas entravé par les estrogènes (y compris l’estradiol en application transdermique) et par un progestatif faiblement dosé en application transdermique, les femmes diabétiques doivent être étroitement surveillées en début de traitement, jusqu’à ce que d’autres informations soient disponibles.
Fertilité
Les femmes doivent être informées qu’Estalis sequi n’est pas destiné à la contraception ni au rétablissement de la fertilité.
Si une péjoration d’une des maladies citées ou un des facteurs de risque cités se manifestent durant un traitement hormonal de substitution, ou si une suspicion existe, le rapport individuel bénéfices/risques du traitement hormonal de substitution doit être réévalué.
InteractionsLe métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l’administration simultanée de substances connues pour induire les enzymes microsomiales hépatiques, principalement le CYP 450. Parmi ces substances, on compte les anticonvulsivants (comme par ex. phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine), méprobamate, phénylbutazone et les anti-infectieux (comme par ex. rifampicine, rifabutine, névirapine, efavirenz).
La prudence est recommandée lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs de la protéase (par ex. ritonavir et nelfinavir), connus pour leur effet fortement inhibiteur sur le CYP 450, mais qui possèdent des propriétés inductrices lors d’utilisation simultanée avec les hormones stéroïdiennes.
Les médicaments à base de millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent induire le métabolisme des estrogènes et des progestatifs.
Un métabolisme accru des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution clinique de leur efficacité et à des changements du profil des hémorragies utérines.
Lors d’un traitement hormonal de substitution par voie transdermique, l’effet de premier passage dans le foie est contourné. C’est pourquoi les inducteurs des enzymes hépatiques ont vraisemblablement moins d’influence sur les estrogènes et des progestatifs administrés par voie transdermique que sur les hormones administrées oralement.
Grossesse/AllaitementEstalis sequi ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Si une grossesse est soupçonnée ou avérée en cours de traitement, il faudra interrompre immédiatement la prise du médicament et consulter un médecin.
L’expérimentation animale fournit des indices de risques pour le foetus. La plupart des études épidémiologiques réalisées à ce jour ne fournissent toutefois pas d’indices univoques concernant des effets embryotoxiques ou tératogènes en cas d’utilisation par inadvertance d’estrogènes ou d’associations estrogènes/progestatifs pendant la grossesse.
Le médicament ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement, car la production de lait peut diminuer, la qualité du lait peut se modifier et de faibles quantités de principe actif peuvent passer dans le lait maternel.
Estalis sequi n’a aucune indication ni pendant la grossesse ni pendant l’allaitement.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude correspondante n’a été effectuée.
Effets indésirablesDes effets indésirables peuvent se manifester chez environ un tiers des femmes traitées par Estalis sequi.
Indications de fréquence
«Très fréquent» (>1/10), «fréquent» (>1/100, <1/10), «occasionnel» (>1/1000, <1/100), «rare» (>1/10’000, <1/1000), «très rare» (<1/10’000).
Système nerveux
Très fréquent: céphalées (23%).
Fréquent: vertiges, abattement, nervosité, insomnie, variations d’humeur.
Occasionnel: migraine.
Troubles cardiaques
Occasionnel: élévation de la tension artérielle.
Rare: thromboembolies veineuses.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent: nausées, flatulence, diarrhée, troubles digestifs, douleurs abdominales.
Occasionnel: vomissements, élévation des transaminases.
Rare: calculs biliaires, affections de la vésicule biliaire.
Très rare: ictère cholestatique.
Troubles cutanés
Très fréquent: irritation au site d’application (19%).
Fréquent: acné, éruption cutanée, prurit, peau sèche.
Occasionnel: coloration de la peau.
Organes de reproduction et seins
Très fréquent: douleurs dans les seins, sensation de tension dans les seins, dysménorrhée, troubles de la menstruation.
Fréquent: augmentation du volume des seins, ménorragies, leucorrhée, saignements vaginaux, spasmes de l’utérus, vaginite, hyperplasie de l’endomètre.
Occasionnel: cancer du sein.
Rare: léiomyomes utérins, kystes para-tubaires, polypes endocervicaux.
Diverses
Fréquent: douleurs, douleurs dorsales, asthénie, prise de poids, oedèmes périphériques.
Rare: réactions allergiques, modification de la libido, paresthésies.
D’autres effets indésirables ont été rapportés en relation avec les traitements de substitution à base d’estrogènes/progestatifs: tumeurs malignes et bénignes estrogéno-dépendantes (par ex. cancer de l’endomètre), accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, démence.
SurdosageEn raison de leur mode d’administration, un surdosage par estradiol ou par NETA est peu probable. Le cas échéant, celui-ci est rapidement réversible après le retrait du patch.
Propriétés/EffetsCode ATC: G03FB05
Les estrogènes, comme toutes les hormones stéroïdiennes, exercent leurs effets métaboliques au niveau intracellulaire. Ils se fixent à un récepteur spécifique dans les cellules de l’organe cible. Le complexe hormone-récepteur ainsi formé stimule la synthèse d’ADN et de protéines qui s’ensuit. De tels récepteurs ont été mis en évidence dans divers organes, notamment l’hypothalamus, l’hypophyse, le vagin, l’urètre, l’utérus, le sein et le foie, ainsi que dans les ostéoblastes.
Chez la femme, des premières règles à la ménopause, la majeure partie de l’estradiol, qui est l’estrogène le plus actif, est produite par les follicules ovariens. L’estradiol est largement responsable du développement et de la fonction du système urogénital féminin ainsi que des caractères sexuels secondaires. Après la ménopause et l’arrêt de la fonction ovarienne, l’organisme ne produit plus que de faibles quantités d’estradiol. L’aromatisation de l’androstènedione et, dans une moindre mesure, de la testostérone par l’enzyme aromatase aboutit à la formation d‘estrone et d’estradiol. L’estrone est ensuite transformée en estradiol parun subtype de la 17bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase. Ces deux enzymes sont surtout présentes dans le tissu adipeux, hépatique et musculaire.
L’arrêt de la production d’estradiol par les ovaires entraîne chez de nombreuses femmes des symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur), des troubles du sommeil ainsi qu’une atrophie progressive du système urogénital.
Une substitution estrogénique permet de soulager en grande partie ces troubles.
Il est prouvé que la substitution estrogénique, administrée à une posologie adéquate, prévient la déperdition osseuse postménopausique.
Noréthistérone acétate
La NETA est un progestatif puissant qui reproduit essentiellement les effets biologiques de la progestérone endogène. La NETA est hydrolysée dans la peau en noréthistérone (NET), qui est la forme active circulante de cette hormone.
La progestérone réduit le nombre des récepteurs à l’estradiol dans les organes cibles et induit la 17bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase, l’enzyme qui oxyde localement l’estradiol en estrone, un métabolite dont l’action estrogénique est plus faible.
L’utérus constitue l’un des principaux organes cibles des progestatifs. Chez la femme en phase pré-ménopausique et chez la femme ménopausée sous substitution hormonale cyclique, les progestatifs induisent une transformation sécrétoire de l’endomètre puis son exfoliation après une phase de prolifération stimulée par les estrogènes.
En l’absence d’effet de premier passage hépatique, la NETA administrée par voie transdermique est efficace chez la majorité des femmes à des doses inférieures à celles administrées par voie orale.
Combinaison estradiol + NETA
Administrés en monothérapie, les estrogènes augmentent l’incidence d‘hyperplasie de l’endomètre, ainsi que le risque de cancer de l’endomètre.
Des études ont montré que, en comparaison avec la monothérapie estrogénique, l’adjonction d’un progestatif pendant au moins 10 jours d’un cycle d’utilisation d’estrogènes diminue nettement l’incidence d‘hyperplasie de l’endomètre et par conséquent des hémorragies irrégulières, ainsi que du cancer de l’endomètre.
Le suivi de ces régimes thérapeutiques cycliques entraînent des exfoliations régulières de l’endomètre sous imprégnation estrogénique (hémorragie menstruelle).
Autres données issues d’études cliniques avec Estalis sequi
Lors d’études cliniques menées sur 3 mois à un an avec des femmes ménopausées, le nombre et l’intensité des bouffées de chaleur et des épisodes de sudation ont diminué rapidement avec Estalis sequi.
Estalis sequi s’est également montré bénéfique sur d’autres paramètres influençant la qualité de vie, comme les troubles du sommeil.
Une diminution par rapport aux valeurs initiales du cholestérol total, du LDL-cholestérol, de l’apolipoprotéine B, de la Lp(a) et des triglycérides a été observée aussi bien avec Estalis sequi 50/140 qu’avec Estalis sequi 50/250. Une baisse du HDL-cholestérol a également été observée. Toutes les lipoprotéines plasmatiques sont restées dans les valeurs cliniquement souhaitables. De plus, les rapports initiaux cholestérol total/HDL-cholestérol et LDL-cholestérol/HDL-cholestérol sont restés normaux et inchangés sur des durées de traitement allant jusqu’à un an.
PharmacocinétiqueAprès l’application de Estalis sequi (50/250 µg/d ou 50/140 µg/d), les concentrations sériques d’estradiol et les rapports estrone/estradiol atteignent des valeurs équivalentes à celles observées pendant la phase folliculaire précoce ou médiane chez des femmes en phase pré-ménopausique (estradiol >40 pg/ml). Ces valeurs se maintiennent pendant toute la durée d’application continue, soit 84–96 h.
Après application répétée de Estalis sequi Phase I (50/0 µg/d), les concentrations sériques moyennes d’estradiol à l’état d’équilibre s’élèvent à 51 pg/ml.
A la fin de la durée d’application, les concentrations sériques moyennes se situent à 41 pg/ml.
Après application répétée de Estalis sequi Phase II, les concentrations sériques moyennes d’estradiol à l’état d’équilibre s’élèvent à 50 pg/ml pour les patchs 50/250 et à 45 pg/ml pour les patchs 50/140. Pendant la durée d’application, les concentrations sériques moyennes minimales se situent respectivement à 37 pg/ml et 27 pg/ml.
Noréthistérone acétate
Après application répétée de Estalis sequi Phase II, les concentrations sériques moyennes de noréthistérone à l’état d’équilibre s’élèvent à 832 pg/ml pour les patchs à 50/250 µg/24 h et à 492 pg/ml pour les patchs à 50/140 µg/24 h.
A la fin de la durée d’application, les concentrations sériques moyennes se situent respectivement à 681 pg/ml et 393 pg/ml.
Les taux sériques de noréthistérone augmentent de façon linéaire avec les doses de NETA.
Distribution
Les faibles fluctuations sériques en estradiol et en noréthistérone témoignent d’une libération continue durant les intervalles d’application.
Aucune accumulation notable d’estradiol et de NETA dans le sang n’a été observée après application répétée.
Métabolisme et Elimination
L’estradiol appliqué par voie transdermique ne subit qu’un faible métabolisme dans la peau et contourne l’effet de premier passage hépatique, qui est prononcé après administration par voie orale. Des taux sériques thérapeutiques d’estradiol ainsi que des quantités plus faibles d’estrone et de conjugués d’estrone circulants sont atteintes avec des doses appliquées par voie transdermique (journalières et totales) plus faibles que celles administrées par voie orale.
La demi-vie d’élimination de l’estradiol est courte avec environ 2-3 h. C’est pourquoi les taux sériques diminuent relativement rapidement après le retrait du patch.
Les concentrations sériques d’estradiol et d’estrone retrouvent leurs valeurs de départ dans les 12–22 h suivant le retrait du patch Estalis sequi Phase I.
Les concentrations sériques d’estradiol retrouvent les valeurs observées chez les femmes ménopausées non traitées (<20 pg/ml) dans les 4 à 8 h suivant le retrait du patch Estalis sequi Phase II.
Noréthistérone acétate
La demi-vie de la noréthisthérone se situe entre 6 et 8 h. Les concentrations sériques de noréthistérone décroissent rapidement et sont inférieures à 50 pg/ml 48 h après le retrait du patch Estalis sequi Phase II.
Données précliniquesDes examens précliniques menés avec l’estradiol ou avec des associations estradiol/noréthistérone sur la toxicité après doses multiples, la génotoxicité et le potentiel carcinogène n’ont pas révélé d’indices univoques relatifs à des risques particuliers pour l’être humain. Des études épidémiologiques et l’expérimentation animale ont toutefois mis en évidence un risque accru de carcinogénicité pour l’estradiol.
Chez les animaux testés, l’estradiol a déployé un effet embryolétal à faible dose déjà ainsi qu’une réduction dose-dépendante de la fertilité chez les rats. En expérimentation animale, la noréthistérone à hautes doses a montré un effet virilisant sur les foetus femelles. Les études toxicologiques sur la reproduction menées chez le rat, la souris et le lapin n’ont pas révélé d’indice en faveur d’un effet tératogène. Pour les expériences disponibles chez l’être humain, (cf. «Grossesse/Allaitement»).
Remarques particulièresRayons ultraviolets (par ex. lumière du soleil)
Ne pas sortir les patchs de leur emballage pour les conserver, car la lumière ultraviolette dégrade l’estradiol hémihydraté et la noréthistérone acétate.
Remarques concernant l’entreposage
Conserver les patchs à matrice Estalis sequi au réfrigérateur (2–8 °C) jusqu’à ce qu’ils soient remis à la patiente. Ne pas congeler.
En cas d’utilisation immédiate, les emballages individuels (ou les patchs à la pièce) peuvent également être conservés en dehors du réfrigérateur, soit à une température ne pas au-dessus de 25 °C; ils doivent ensuite être utilisés au plus tard dans les 6 mois qui suivent ou avant la date de péremption indiquée sur l’emballage par la mention «EXP» (en fonction de l’éventualité qui arrive en premier).
Si les systèmes sont conservés au réfrigérateur, ils doivent être amenés à température ambiante avant leur application sur la peau afin qu’ils adhèrent bien.
Conserver les patchs dans leurs sachets.
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants les patchs Estalis sequi avant et après l’utilisation.
Numéro d’autorisation54705 (Swissmedic).
Titulaire de l’autorisationNovartis Pharma Schweiz SA, Berne.
Mise à jour de l’informationMai 2005.
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