Mises en garde et précautions

Avant tout traitement hormonal de substitution (THS), un examen clinique de l’état générale de la patiente ainsi qu’un examen gynécologique approfondi sont indispensables et à répéter au moins une fois par an. Les anamnèses personnelle et familiale doivent également être prises en compte. Une évaluation prudente de risque chez les femmes sous traitement hormonal de substitution sera faite régulièrement afin de réévaluer la nécessité du traitement hormonal de substitution. La dose efficace la plus faible et le temps de traitement le plus court seront toujours pris en considération.

Tolérance locale
Selon les rapports des patientes, la tolérance locale a été bonne chez la majorité d’entre elles. Par rapport aux autres réactions apparues au site d’application (rash, prurit, oedèmes, squames, papules, vésicules), l’érythème a été l’effet indésirable le plus fréquemment observé. Un érythème léger est habituellement survenu au site d’application, alors qu’un prurit léger et un rash sont le plus souvent apparus autour du site d’application.

Prévention de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées
Les préparations du THS ne doivent être utilisées pour la prévention de l’ostéoporose que si d’autres modes de traitement ne sont pas applicables ou si la patiente souffre simultanément de symptômes dus à la ménopause et qui nécessitent un traitement. Dans tous les cas, une évaluation du rapport bénéfices/risques avant l’instauration du traitement, puis régulièrement en cours de traitement est requise.

Sensibilisation de contact
Il est connu que toutes les préparations topiques peuvent déclencher une sensibilisation de contact. Dans les cas extrêmement rares d’une sensibilité de contact à l’un des composants du patch, les utilisatrices doivent être averties du risque de grave réaction d’hypersensibilité en cas de contact prolongé avec la substance causale.

Cardiopathie coronaire et accident vasculaire cérébrale
Un THS n’est pas indiqué pour prévenir les maladies cardiovasculaires.
Des études cliniques de grande envergure n’ont pas révélé d’effet favorable dans la prévention primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
L’étude Women’s Health Initiative (WHI), une grande étude prospective, contrôlée par placebo et randomisée, a été conduite chez plus de 8000 femmes ménopausées (âge au moment de l’inclusion 50–79 ans, âge moyen 63 ans) recevant pendant 5,2 ans en moyenne un traitement hormonal de substitution (THS) par voie orale à base d’estrogènes conjugués et d’acétate de médroxyprogestérone (AMP). Un risque accru d’événements cardiovasculaires a été constaté par rapport au placebo (risque relatif 1,24 [IC 95% 1,00–1,54], augmentation du risque absolu de 6 cas par 10’000 années-femmes). Le risque était maximal lors de la première année de THS, risque relatif 1,81 (IC 95% 1,09–3,01). Le risque a augmenté avec la croissance du délai écoulé depuis la ménopause (ménopause depuis <10 ans, risque relatif 0,89); ménopause depuis 10 à 19 ans, risque relatif 1,22; ménopause depuis ≥20 ans, risque relatif 1,71). Toujours dans l’étude WHI, le risque cérébrovasculaire sous traitement associé estrogène/progestatif était également accru (risque relatif 1,31 [IC 95% 1,02–1,68]).
Dans la branche de l’étude WHI concernant la monothérapie estrogénique, des femmes hystérectomisées âgées de 50 à 79 ans ont reçu soit des estrogènes conjugués d’origine équine (0,625 mg/d), soit un placebo (n= 10’739). La durée d’observation moyenne a été de 6,8 ans. La monothérapie estrogénique n’a pas influencé de manière significative le risque cardiovasculaire (risque relatif 0,91 [IC 95% 0,75–1,12]). Par contre, le risque d’attaque vasculaire cérébrale était accru (risque relatif 1,39 [IC 95% 1,10–1,77]).
L’étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude prospective, contrôlée par placebo et randomisée, a été conduite chez plus de 1300 femmes ménopausées (âge moyen au moment de l’inclusion 67 ans, écart-type 7 ans), présentant un antécédent de cardiopathie coronaire et recevant pendant 4,1 ans en moyenne (HERS) et 2,7 ans en moyenne (HERS II) un THS par voie orale à base d’estrogènes conjugués et d’AMP. Aucune réduction du risque cardiovasculaire n’a été constatée. Le risque relatif était de 0,99 (IC 95% 0,84–1,17). Le risque était maximal lors de la première année de THS (risque relatif 1,52 [IC 95% 1,01–2,29]).
Bien que l’on ignore encore à ce jour dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations pour le THS contenant d’autres principes actifs et/ou administrées par d’autres voies, le médecin doit en tenir compte avant de prescrire un THS. Chez les patientes présentant déjà des facteurs de risque pour l’apparition d’événements cérébro-/cardiovasculaires, un autre type de traitement doit si possible être envisagé.

Maladies thromboemboliques
Le traitement hormonal de substitution par estrogènes ou par l’association estrogènes/progestatif est associé à un risque plus élevé de thromboembolies veineuses (TEV), par ex. de thromboses veineuses profondes ou d’embolies pulmonaires.
Deux études contrôlées et randomisées (WHI et HERS) ainsi que des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque 2 à 3 fois supérieur chez les femmes suivant un traitement hormonal de substitution que chez celles sans traitement.
L’étude WHI a mis en évidence une incidence plus élevée d’embolies pulmonaires. Le risque absolu supplémentaire chez les femmes sous traitement hormonal de substitution combiné s’élève à 8 cas sur 10’000 années-patientes (15 contre 7) et le risque relatif s’élève à 2,13 (IC 95% 1,39–3,25).
Le risque plus élevé n’a été observé que chez les femmes sous traitement hormonal de substitution et n’était pas présent chez les femmes qui avaient déjà été traitées précédemment. Le risque semble plus élevé durant les premières années de traitement.
Pour les femmes non traitées, l’incidence des cas de thromboses veineuses profondes sur 5 ans est estimée à environ 3 femmes sur 1000 dans la catégorie d’âge 50 à 59 ans, et est estimée à environ 8 femmes sur 1000 dans la catégorie d’âge 60 à 69 ans. Chez les femmes en bonne santé suivant un traitement hormonal de substitution pendant 5 ans, l’apparition de TEV est estimée à environ 2 à 6 cas supplémentaires sur 1’000 femmes dans la catégorie d’âge 50 à 59 ans, et à environ 5 à 15 cas supplémentaires sur 1’000 femmes dans la catégorie d’âge 60 à 69 ans.
Dans la branche de l’étude WHI concernant la monothérapie estrogénique, le risque de thromboembolie veineuse était également légèrement augmenté. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1,47 [IC 95% 0,87–2,47] et celui d’embolie pulmonaire de 1,34 [IC 95% 0,70–2,55].
A l’apparition de symptômes correspondants ou si un événement thromboembolique est soupçonné, l’administration du médicament doit être immédiatement interrompue. Les patientes présentant des facteurs de risque pour l’apparition d’événements thromboemboliques doivent faire l’objet d’un suivi particulier. Un autre type de traitement doit si possible être envisagé.
Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses comprennent une anamnèse personnelle ou familiale traçant des événements thromboemboliques, le tabagisme, l’obésité (Body Mass Index: >30 kg/m²) et le lupus érythémateux disséminé.
Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l’âge.
Les avis divergent quant au rôle possible des varices dans l’évolution d’une thromboembolie veineuse.
Un examen s’impose en cas d’antécédents de fausses couches spontanées répétées afin d’exclure une prédisposition thrombophile. La confirmation de ce diagnostic signifie pour ces femmes qu’un THS est contre-indiqué.
Le risque de thromboembolie veineuse peut être passagèrement accru lors d’une immobilisation prolongée, d’une intervention chirurgicale lourde ou après un traumatisme grave.
Chez les femmes sous THS, une grande attention doit être prêtée aux mesures de prévention pour empêcher la survenue de thromboembolies veineuses après une intervention chirurgicale.
En fonction du type d’intervention et de la durée de l’immobilisation, une interruption provisoire du THS doit être prise en considération, si possible déjà quelques semaines avant l’intervention. Le traitement ne sera repris que lorsque la femme aura retrouvé sa totale mobilité.

Cancer du sein
Des études contrôlées randomisées ainsi que des études épidémiologiques démontrent un risque de cancer du sein plus élevé chez les femmes suivant un THS pendant plusieurs années. C’est pourquoi chez toutes les femmes, les seins feront l’objet d’un examen médical avant l’instauration du THS et une fois par an en cours de traitement, et d’un auto-examen par la femme elle-même une fois par mois. En fonction de l’âge et des facteurs de risque correspondants, une mammographie est éventuellement indiquée.
Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de cancer du sein augmentait en fonction de la durée du THS et baissait après l’interruption du THS. Le risque relatif de cancer du sein était de 1,35 (IC 95% 1,21–1,49) chez des femmes ayant suivi un THS pendant 5 ans ou plus.
Après une durée de traitement moyenne de 5,6 ans, l’étude WHI a révélé une augmentation des cas de cancer invasif du sein dans le groupe estrogène/progestatif (THS associé par estrogènes conjugués et AMP) par rapport au groupe placebo (risque relatif 1,24 [IC 95% 1,02–1,50]). Ce risque n’était par contre pas augmenté dans le groupe suivant une monothérapie (risque relatif 0,77 [IC 95% 0,59–1,01]).
L’étude Million Woman, une étude de cohorte non randomisée, a inclus 1’084’110 femmes. L’âge moyen des femmes au moment de l’inclusion dans l’étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes ont reçu avant et/ou au moment de l’inclusion un THS, les autres femmes n’ont jamais suivi de THS. Après une durée d’observation moyenne de 2,6 ou de 4,1 ans, 9’364 cas de cancer invasif du sein et 637 cas de décès suite à un cancer du sein ont été enregistrés. Les femmes recevant un THS au moment de l’inclusion dans l’étude ont montré un risque supérieur de morbidité (1,66 [IC 95% 1,58–1,75]) et probablement aussi, mais dans une moindre mesure, un risque supérieur de mortalité due à un cancer du sein (1,22 [IC 95% 1,00–1,48]) par rapport aux femmes n’ayant jamais suivi de THS. Le risque le plus important a été constaté dans le groupe recevant un traitement associé estrogène/progestatif (2,00 [1IC 95% 1,88–2,12]). Dans le cas de la monothérapie estrogénique, le risque relatif était de 1,30 [IC 95% 1,21–1,40]. Les résultats ont été comparables, qu’il s’agisse des différents estrogènes et progestatifs, des différents dosages et voies d’administration, ou encore des différents types de traitements continus ou séquentiels. Dans tous les cas de THS, le risque a augmenté avec la durée croissante d’utilisation. Le risque décroît après l’arrêt du traitement (dernière utilisation >5 ans: risque relatif 1,04 [IC 95% 0,95–1,12]).

Cancer de l’endomètre
Chez les femmes dont l’utérus est intact, le risque de cancer de l’endomètre est plus élevé sous traitement par estrogènes seuls que chez les femmes non traitées et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose des estrogènes. Le risque le plus élevé semble lié à une utilisation à long terme.
Une diminution de l’incidence d’hyperplasie de l’endomètre par un traitement concomitant par progestatif à une dose adéquate a été démontrée, et par conséquence une diminution du risque potentiel de cancer de l’endomètre lié à un traitement estrogénique à long terme.
Le suivi médical de toutes les femmes sous THS est essentiel. En présence d’hémorragies anormales durables ou récurrentes, des méthodes diagnostiques adéquates, y compris la biopsie du tissu endométrial, sont à mettre en oeuvre afin de détecter une éventuelle malignité.

Hémorragies
Dans tous les cas de saignement vaginal persistant, important ou irrégulier ou de spotting (petites pertes) non élucidés, les mesures diagnostiques appropriées, y compris, le cas échéant, un examen histologique de l’endomètre, seront mises en oeuvre pour exclure tout changement pathologique et le traitement sera réévalué.
Lors de saignements intermenstruels ou de spotting, l’origine doit être recherchée. Une biopsie de l’endomètre peut s’avérer nécessaire pour exclure toute anomalie de l’endomètre. Le traitement hormonal de substitution sera ensuite réévalué.

Cancer des ovaires
Quelques études épidémiologiques démontrent un risque plus élevé de cancer des ovaires chez les femmes hystérectomisées qui avaient suivi un traitement hormonal de substitution par estrogènes seuls à long terme. L’étude WHI n’a par contre pas révélé d’augmentation significative du risque de cancer des ovaires en cas de THS combiné (estrogènes conjugués et AMP).

Démence
Dans la Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), une sous-étude randomisée et contrôlée contre placebo de l’étude WHI, 2000 femmes âgées de >65 ans (âge moyen de 71 ans) ont été traitées par des estrogènes oraux conjugués d’origine équine et de l’AMP et surveillées pendant 4 ans en moyenne. De plus, 1’464 femmes hystérectomisées, âgées de 65 à 79 ans et traitées par voie orale uniquement par des estrogènes conjugués d’origine équine ont été suivies pendant 5,2 ans en moyenne. Ni le traitement combiné par estrogènes conjugués et AMP ni la monothérapie estrogénique n’ont révélé d’effet favorable sur les fonctions cognitives. Le risque de survenue d’une démence présumée était même accru chez les femmes recevant un THS combiné (risque relatif 2,05 [IC 95% 1,21–3,48]). En chiffres absolus, cette augmentation représente 23 cas supplémentaires par année par 10’000 femmes traitées.
Bien que l’on ignore encore à ce jour dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations pour le THS contenant d’autres principes actifs et/ou administrées par d’autres voies, le médecin doit en tenir compte dans son évaluation du rapport bénéfices/risques du THS.

Facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes
La prudence est recommandée lorsque des facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes sont présents (par ex. parents au premier degré ayant développé un cancer du sein).
Les femmes hystérectomisées ménopausées entrant en ligne de compte pour un traitement hormonal suivront un traitement estrogénique seul, pour autant qu’un autre traitement ne soit pas indiqué (par ex. lors d’endométriose).

Péjoration ou réapparition des troubles sous traitement hormonal de substitution
La patiente doit être surveillée étroitement si l’une des situations suivantes existe ou a existé et/ou a existé durant une grossesse ou un traitement hormonal antérieur, tout spécialement lors de léiomyome (changement fibroïde de l’utérus) ou endométriose, maladies thromboemboliques, insuffisance cardiaque, hypertension, affections hépatiques (par ex. adénome hépatique), affections rénales, diabète sucré avec ou sans participation vasculaire, cholélithiase, migraine ou fortes céphalées, lupus érythémateux disséminé (LEP), hyperplasie de l’endomètre, épilepsie, asthme, otosclérose, affections des voies biliaires, ictère associé aux estrogènes, prurit.
Prendre en considération que de telles manifestations peuvent réapparaître ou être accrues lors d’un traitement par Estalis sequi.

Raisons pour l’arrêt immédiat du traitement
Interrompre le traitement dans les cas suivants: ictère ou péjoration de la fonction hépatique, élévation significative de la tension artérielle, réapparition de céphalées migraineuses, grossesse ou si l’une des conditions citées sous «Contre-indications» entre en vigueur.

Rétention liquidienne
Les estrogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne. C’est pourquoi les femmes ayant un trouble des fonctions cardiaque ou rénale seront suivies étroitement.

Hypertriglycéridémie
Les femmes ayant une hypertriglycéridémie seront étroitement surveillées pendant un traitement hormonal de substitution, car des rares cas d’élévation marquée des triglycérides plasmatiques qui ont conduit à une pancréatite ont été observés lors d’un traitement estrogénique oral.

Diabète
Bien que les connaissances actuelles indiquent que le métabolisme des hydrates de carbone n’est pas entravé par les estrogènes (y compris l’estradiol en application transdermique) et par un progestatif faiblement dosé en application transdermique, les femmes diabétiques doivent être étroitement surveillées en début de traitement, jusqu’à ce que d’autres informations soient disponibles.

Fertilité
Les femmes doivent être informées qu’Estalis sequi n’est pas destiné à la contraception ni au rétablissement de la fertilité.
Si une péjoration d’une des maladies citées ou un des facteurs de risque cités se manifestent durant un traitement hormonal de substitution, ou si une suspicion existe, le rapport individuel bénéfices/risques du traitement hormonal de substitution doit être réévalué.