Mises en garde et précautions

Avant chaque thérapie hormonale de substitution (THS), il convient de pratiquer un examen clinique général et gynécologique approfondi, qui doit être répété au moins une fois par an. Les antécédents personnels et familiaux doivent également être pris en considération.
Il est indispensable de peser soigneusement le rapport bénéfice-risque individuel de chaque patiente avant de débuter tout traitement. Il convient de toujours choisir la dose minimale efficace et la durée d'utilisation la plus courte possible.
Motifs d'interruption immédiate du traitement:
Si l'une des contre-indications mentionnées ci-dessus apparaît au cours d'une THS ou que l'une des situations suivantes se présente, le traitement de Systen Conti doit être immédiatement interrompu:
•symptômes ou suspicion d'événement thromboembolique veineux ou artériel, incluant également:
-première manifestation de céphalées migraineuses ou céphalées récurrentes inhabituellement intenses
-perte de vision soudaine, partielle ou complète
-troubles auditifs brusques
•augmentation de la tension artérielle cliniquement significative
•péjoration de la fonction rénale ou apparition d'une hépatite ou d'un ictère
•croissance manifeste de myomes
•augmentation de crises épileptiques
•grossesse
Circonstances nécessitant une surveillance particulière:
La présence de l'une des conditions suivantes survenues par le passé et/ou s'étant péjorées pendant une grossesse ou une hormonothérapie antérieure requiert une surveillance étroite de la patiente. Il faut être conscient que ces conditions peuvent survenir une nouvelle fois ou se péjorer au cours d'un traitement par Systen Conti:
•facteurs de risque de tumeurs hormono-dépendantes, p.ex. parentes de premier degré ayant souffert d'un cancer du sein
•lésions bénignes des seins
•antécédents d'hyperplasie endométriale
•léïomyome de l'utérus ou endométriose
•facteurs de risque d'événements thromboemboliques (cf. ci-dessous)
•hypertension artérielle
•migraine ou céphalées sévères
•diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire
•maladies du foie ou de la vésicule biliaire (p.ex. cholélithiase, ictère cholestatique)
•porphyrie
•asthme
•épilepsie
•lupus érythémateux disséminé
•dépression chronique grave
•chorée mineure
•otosclérose
Maladies tumorales
Cancer du sein
Des études contrôlées randomisées et des études épidémiologiques ont montré un risque plus élevé de cancer du sein chez les femmes qui avaient utilisé une THS pendant plusieurs années. Le risque est particulièrement élevé après une durée d'utilisation supérieure à 5 ans. Dans une méta-analyse d'études épidémiologiques, le risque relatif était de 1,35 (IC à 95%: 1,21-1,49) chez les femmes qui avaient utilisé une THS pendant 5 ans ou plus. Dans certaines études, on a cependant déjà observé une augmentation du risque après des durées de traitement inférieures (de 1 à 4 ans). L'augmentation du risque était en général plus élevée sous traitement combiné œstro-progestatif que sous œstrogènes en monothérapie.
Il convient donc, chez toutes les patientes, de réaliser un examen médical du sein chez le médecin avant le début d'une THS ainsi qu'annuellement. La femme doit aussi effectuer chaque mois un auto-examen des seins. Une mammographie peut en outre être indiquée suivant l'âge et les éventuels facteurs de risque. Les utilisatrices doivent être informées de la nécessité d'informer leur médecin de toute modification des seins.
Deux grandes méta-analyses d'études épidémiologiques ont montré que le risque de développement d'un cancer du sein augmente avec la durée de la THS et diminue après l'arrêt de la THS. Le temps nécessaire pour revenir au risque de base correspondant à l'âge dépend de la durée d'utilisation antérieure de la THS. Si la durée d'utilisation a été supérieure à 5 ans, le risque peut rester élevé pendant 10 ans ou plus après l'arrêt du traitement.
L'étude Women's Health Initiative (WHI), une vaste étude prospective, randomisée, contrôlée contre placebo et menée chez des femmes sous THS combinée associant des œstrogènes conjugués et de l'acétate de médroxyprogestérone (AMP), a montré une augmentation par rapport au placebo de la fréquence des carcinomes mammaires invasifs après une période de traitement moyenne de 5,6 ans dans le groupe recevant la combinaison œstrogène-progestatif (RR: 1,24 [IC à 95%: 1,02–1,50]). En revanche, aucune augmentation du risque n'était constatée sous monothérapie œstrogénique (RR: 0,77 [IC à 95%: 0,59–1,01]).
L'étude Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1 084 110 femmes, dont l'âge moyen lors de l'entrée dans l'étude était de 55,9 ans. La moitié de ces femmes a reçu une THS avant ou lors de l'entrée dans l'étude, l'autre moitié n'ayant jamais reçu de THS. Il a été enregistré 9364 cas de cancer du sein invasif et 637 décès à la suite d'un cancer du sein après un temps d'observation moyen de 2,6 et 4,1 ans respectivement. Les femmes qui utilisaient une THS au moment de l'entrée dans l'étude montraient un risque plus élevé en matière de morbidité (1,66 [IC à 95%: 1,58–1,75]) et éventuellement, à un moindre degré, en matière de mortalité à la suite d'un cancer du sein (1,22 [IC à 95%: 1,00–1,48]), en comparaison aux femmes n'ayant jamais reçu une telle thérapie. Le risque le plus élevé a été observé sous thérapie combinée à base d'œstrogènes et de progestatifs (2,00 [1,88–2,12]). Pour la monothérapie œstrogénique, le RR était de 1,30 [IC à 95%: 1,21–1,40].
Les résultats étaient comparables pour différents œstrogènes et progestatifs, pour différents dosages et modes d'administration ainsi que pour les thérapies continues et séquentielles. Pour toutes les modalités de THS, le risque augmentait avec la durée de l'utilisation.
Une THS augmente la densité des images de la mammographie, ce qui peut compromettre dans de nombreux cas la détection radiologique du cancer du sein.
Cancer de l'endomètre
La prise d'œstrogènes augmente le risque de développement d'une hyperplasie de l'endomètre ou d'un cancer de l'endomètre. L'augmentation du risque dépend de la dose d'œstrogènes et de la durée du traitement. On estime qu'une monothérapie œstrogénique durant 1 à 5 ans multiplie par environ trois le risque de cancer de l'endomètre. Après l'arrêt du traitement, le risque pourrait rester élevé pendant au moins 10 ans.
On a pu montrer que l'adjonction d'un progestatif diminue sensiblement l'augmentation du risque.
Il est important que toutes les femmes qui appliquent une THS bénéficient d'un suivi médical. Lors de saignements récurrents ou anormaux, il convient d'appliquer les méthodes diagnostiques appropriées, y compris un prélèvement de tissu endométrial, afin de pouvoir exclure une tumeur maligne.
Cancer de l'ovaire
Plusieurs études épidémiologiques suggèrent qu'une THS pourrait être associée à un risque accru de cancer épithélial de l'ovaire. Une augmentation du risque a été observée non seulement avec une monothérapie œstrogénique mais aussi avec une THS combinée. Alors que la plupart des études n'ont montré une augmentation du risque que lors d'une utilisation prolongée (c.-à-d. d'au moins 5 ans), aucun lien avec la durée d'utilisation n'a été retrouvé dans une méta-analyse publiée en 2015 (ayant pris en compte au total 17 études prospectives et 35 études rétrospectives).
Dans l'étude WHI, prospective, randomisée et contrôlée contre placebo, une augmentation non statistiquement significative du risque a été observée avec une THS combinée (HR: 1,41; IC à 95%: 0,75-2,66).
Le cancer de l'ovaire étant beaucoup plus rare que le cancer du sein, l'augmentation du risque absolu est faible chez les femmes qui utilisent ou ont utilisé jusqu'à une date récente une THS.
Tumeurs hépatiques
Dans de rares cas, on a rapporté après l'application de substances hormonales, telles que celles contenues dans Systen Conti, des lésions bénignes et encore plus rarement des lésions malignes dans le foie, dont quelques-unes ont entraîné des hémorragies intra-abdominales potentiellement fatales. En cas de douleurs violentes de l'abdomen supérieur, d'hépatomégalie ou de signes d'hémorragie intra-abdominale, l'éventualité d'une tumeur hépatique doit être évoquée dans le diagnostic différentiel et on instaurera les mesures thérapeutiques appropriées.
Maladies thromboemboliques
Maladie coronarienne
Une THS ne doit pas être instituée pour la prévention de maladies cardiovasculaires.
De grandes études cliniques n'ont pas démontré d'effet favorable dans la prophylaxie primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
L'étude WHI, réalisée sur plus de 8000 patientes ménopausées âgées (âge lors de l'entrée dans l'étude: 50-79 ans, âge moyen: 63 ans) a montré pour une durée moyenne d'observation de 5,2 ans un risque d'événements cardiovasculaires plus élevé sous THS orale associant des œstrogènes conjugués et de l'acétate de médroxyprogestérone (AMP) que sous placebo (RR: 1,24 [IC à 95%: 1,00–1,54], augmentation absolue du risque: 6 cas pour 10 000 années-femmes). Le risque était le plus élevé dans la première année de THS, RR: 1,81 (IC à 95%: 1,09–3,01). Le risque augmentait avec la durée de la ménopause (ménopause depuis < 10 ans, RR: 0,89; ménopause depuis 10 à 19 ans, RR: 1,22; ménopause depuis ≥20 ans, RR: 1,71).
Dans le groupe sous monothérapie œstrogénique, on n'a pas observé d'effet significatif sur le risque cardiovasculaire (RR: 0,91 [IC à 95%: 0,75 – 1,12]).
L'étude «Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study» (HERS et HERS II), une étude prospective, contrôlée contre placebo, randomisée, conduite pendant une durée moyenne de respectivement 4,1 ans (HERS) et 2,7 ans (HERS II) auprès de plus de 1300 femmes ménopausées (âge moyen en début d'étude: 67 ans) avec maladie coronarienne préexistante n'a pas montré de réduction du risque cardiovasculaire sous THS orale à base d'œstrogènes conjugués et d'AMP. Le RR était de 0,99 (IC à 95%: 0,84–1,17). Le risque était le plus élevé pendant la première année du traitement (RR: 1,52 [IC à 95%: 1,01–2,29]).
Il n'existe que des données limitées concernant le début d'une THS à un âge relativement précoce (p.ex. avant l'âge de 55 ans). Celles-ci indiquent que l'augmentation du risque cardiovasculaire sous THS pourrait être plus faible chez les patientes plus jeunes dont la ménopause est récente que dans la population (généralement plus âgée) examinée dans les études susmentionnées.
Bien qu'il ne soit pas clair dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS avec d'autres principes actifs et/ou d'autres voies d'administration, le médecin devrait en tenir compte avant de prescrire une THS. Pour les femmes déjà à risque d'accidents cardiovasculaires ou cérébrovasculaires, il convient d'envisager d'autres thérapies.
Accidents cérébrovasculaires
Dans un sous-groupe de l'étude WHI, 10 739 femmes hystérectomisées, âgées de 50–79 ans, ont reçu soit des œstrogènes conjugués d'origine équine (0,625 mg/jour) en monothérapie, soit un placebo. La durée moyenne d'observation était de 6,8 ans. La monothérapie œstrogénique était associée à un risque accru d'accidents cérébrovasculaires (RR: 1,33 [IC à 95%: 1,05–1,68]). Ce risque était également augmenté sous traitement à base d'œstrogènes-progestatifs combinés (RR: 1,31 [IC à 95%: 1,03–1,68]). L'augmentation du risque était détectable après la première année et a persisté pendant toute la période de traitement. Le RR ne dépend pas de l'âge, ni du temps s'étant écoulé depuis la ménopause. Comme le risque de base d'accident cérébrovasculaire dépend en soi fortement de l'âge, le risque global des femmes sous THS augmente avec l'âge. Il faut ainsi compter avec 0–3 cas supplémentaires pour 1000 femmes dans la tranche d'âge de 50–59 ans et avec 1–9 cas supplémentaires dans celle de 60–69 ans.
Thromboembolies veineuses (TEV)
Les thérapies de substitution œstrogéniques et les thérapies de substitution combinées à base d'œstrogènes et de progestatifs sont associées à un risque accru de thromboembolies veineuses (TEV), p.ex. de thromboses veineuses profondes ou d'embolies pulmonaires. Deux études randomisées contrôlées (WHI et HERS) et plusieurs études épidémiologiques ont trouvé un risque augmenté de 2 à 3 fois chez les femmes sous THS par rapport à des femmes n'ayant jamais appliqué un tel traitement.
Chez les non-utilisatrices, le nombre estimé de cas de TEV sur une période de 5 ans était de 3 sur 1000 femmes dans la classe d'âge des 50–59 ans et de 8 sur 1000 femmes dans la classe d'âge des 60–69 ans. Chez les femmes en bonne santé sous THS durant 5 ans, on observe sur 1000 femmes 2 à 6 cas de TEV supplémentaires dans le groupe des 50–59 ans et 5 à 15 cas supplémentaires chez les 60–69 ans.
L'étude WHI a en particulier mis en évidence une augmentation de l'incidence des embolies pulmonaires. L'augmentation absolue du risque chez les femmes sous THS combinée était de 8 cas pour 10 000 patientes-années (15 contre 7) avec un RR de 2,13 (IC à 95%: 1,39–3,25). L'augmentation du risque n'a été observée que chez les femmes sous THS et n'a pas été retrouvée chez les anciennes utilisatrices. Le risque semble plus élevé au cours des premières années d'utilisation.
Dans le groupe sous monothérapie œstrogénique de l'étude WHI aussi, le risque de thromboembolie veineuse était tendanciellement plus élevé. Le RR de thrombose veineuse profonde était de 1,47 (IC à 95%: 0,87–2,47), celui d'embolie pulmonaire de 1,34 (IC à 95%: 0,70–2,55).
En cas de symptômes suggestifs ou de suspicion d'accident thromboembolique, le traitement doit être immédiatement interrompu. Les patientes porteuses de facteurs de risque d'accidents thromboemboliques nécessitent une surveillance soigneuse. On envisagera dans toute la mesure du possible d'autres alternatives thérapeutiques. Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses comprennent des antécédents personnels ou familiaux d'événements thromboemboliques, le tabagisme, l'obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m2), le lupus érythémateux disséminé et les affections malignes. Le risque de thromboembolie veineuse augmente avec l'âge. Il n'y a pas de consensus concernant le rôle éventuel des varices dans le développement des thromboembolies veineuses.
Une anamnèse d'avortements spontanés répétés doit être investiguée, afin d'exclure une prédisposition à une thrombophilie. Les THS sont contre-indiquées chez les femmes présentant une telle prédisposition.
Chez les femmes qui présentent une combinaison de facteurs de risque ou des facteurs de risque isolés très marqués, on se souviendra qu'il pourrait y avoir un risque supplémentaire disproportionné, susceptible de constituer une contre-indication à une THS.
Le risque de thromboembolie veineuse peut être passagèrement augmenté en cas d'immobilisation prolongée, d'intervention chirurgicale majeure ou de traumatisme grave. Chez les femmes sous thérapie hormonale de substitution, on attachera une importance toute particulière aux mesures de prévention, afin d'éviter les thromboembolies veineuses postopératoires. En fonction du type de chirurgie ou de la durée d'immobilisation, on envisagera une interruption passagère de la THS, si possible durant les quelques semaines qui précèdent l'intervention. Le traitement ne doit être repris que lorsque la patiente a retrouvé sa mobilité complète.
Démence
Dans l'étude Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée, contrôlée contre placebo, subordonnée à l'étude WHI, plus de 2000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen: 71 ans), ont été traitées avec une préparation orale à base d'œstrogènes équins conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone (AMP) et surveillées pendant 4 ans en moyenne.
En outre, 1464 femmes hystérectomisées de 65 à 79 ans, traitées oralement par des œstrogènes équins conjugués seuls, ont été suivies sur une durée moyenne de 5,2 ans. Ni le traitement par les œstrogènes conjugués et l'AMP, ni la monothérapie œstrogénique n'ont montré d'effet favorable sur la fonction cognitive. Le risque d'apparition d'une démence était même augmenté sous THS combiné (RR: 2,05 [IC à 95%: 1,21–3,48]). Cela correspond en chiffres absolus à 23 cas supplémentaires par an pour 10 000 femmes traitées.
Bien qu'il ne soit pas encore clair dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS avec d'autres principes actifs et/ou d'autres modes d'administration, le médecin devrait en tenir compte lors de l'évaluation du rapport bénéfice-risque d'une THS.
Autres précautions
Les œstrogènes peuvent entraîner une rétention d'eau. Les patientes présentant une insuffisance cardiaque ou rénale nécessitent donc une étroite surveillance.
On n'a, à ce jour, pas documenté de relation certaine entre l'application d'une THS et la survenue d'une hypertension artérielle clinique. Une légère augmentation de la tension artérielle a été observée chez les femmes sous THS, mais les cas cliniquement significatifs sont rares. Si on observe une augmentation durable de la tension artérielle sous une THS, il convient d'envisager l'arrêt de cette dernière.
La tension artérielle doit être régulièrement contrôlée chez les patientes qui prennent simultanément Systen Conti et des antihypertenseurs.
Des études cliniques ont montré que la THS produit des effets sur la résistance périphérique à l'insuline et la tolérance au glucose. En règle générale, aucune adaptation du traitement antidiabétique n'est cependant requise. Chez les diabétiques sous THS, la glycémie sera néanmoins étroitement surveillée.
Les femmes avec hypertriglycéridémie antérieure (en particulier en cas de formes familiales) nécessitent une surveillance particulière, car la THS peut augmenter encore davantage les taux de triglycérides, ce qui pourrait augmenter le risque de pancréatite. La THS est contre-indiquée en présence d'une hypertriglycéridémie sévère.
Les femmes souffrant d'une insuffisance hépatique (y compris hyperbilirubinémie, comme dans le syndrome de Dubin-Johnson ou le syndrome de Rotor) doivent être étroitement surveillées avec des contrôles réguliers des paramètres de la fonction hépatique. La THS doit être interrompue en cas de péjoration des valeurs hépatiques.
La prise simultanée de médicaments hépatotoxiques (comme en particulier le dantrolène) peut augmenter le risque de toxicité hépatique lié aux hormones sexuelles.
Les œstrogènes peuvent augmenter le potentiel lithogène de la bile. Plusieurs études épidémiologiques ont mis en évidence sous THS une augmentation faible, mais statistiquement significative, du risque d'affections de la vésicule biliaire (surtout de cholélithiase), ou une augmentation de l'incidence des cholécystectomies. Il convient d'en tenir compte, en particulier chez les patientes qui présentent également d'autres facteurs de risque de cholélithiase (tels qu'obésité, hyperlipidémie).
Chez les patientes aux antécédents de prolactinome, une surveillance médicale étroite est requise (y compris des mesures régulières des taux de prolactine), car des cas isolés d'augmentation de la taille de prolactinomes ont été décrits sous traitement œstrogénique.
Chez certaines patientes, la stimulation œstrogénique peut entraîner un spotting ou des métrorragies, notamment au cours des premiers mois d'une THS. Ceux-ci sont toutefois généralement passagers. Si de tels saignements n'apparaissent qu'après un certain temps au cours du traitement, persistent après les premiers mois de traitement ou après la fin du traitement, des causes organiques (en particulier la présence d'une tumeur maligne) devront être exclues au moyen de mesures diagnostiques appropriées (y compris une biopsie de l'endomètre le cas échéant).
La taille de myomes utérins peut augmenter sous traitement œstrogénique. La THS doit être interrompue si tel est le cas.
On recommande l'arrêt de la THS en cas de réactivation d'une endométriose préexistante.
Un apport exogène d'œstrogènes induit une augmentation des taux sériques de la thyroxine-binding-globuline (TBG). Chez les femmes dont la fonction thyroïdienne est normale, ceci n'a aucune signification clinique. Des études indiquent que l'adjonction d'une préparation œstrogénique (telle que Systen Conti) pourrait augmenter les besoins en thyroxine. Les patientes sous hormonothérapie de substitution thyroïdienne nécessitent donc des contrôles réguliers de la fonction thyroïdienne (mesures de la TSH), en particulier au cours des premiers mois d'une THS.
Chez les femmes souffrant d'angio-œdème héréditaire, les œstrogènes exogènes peuvent induire ou péjorer les symptômes d'angio-œdème.
On observe occasionnellement l'apparition d'un chloasma, en particulier chez les femmes qui ont des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition particulière doivent éviter de s'exposer au rayonnement solaire ou à d'autres formes de rayons UV pendant qu'elles sont sous THS.
Les risques d'une THS mentionnés ci-dessus ont été principalement décrits chez des femmes âgées de plus de 50 ans. On ne dispose d'aucune expérience concernant l'extrapolation de ces observations aux patientes ménopausées précocement (autrement dit arrêt de la fonction ovarienne avant l'âge de 40 ans révolus à la suite d'une maladie endocrinienne/génétique, d'une ovariectomie, d'un traitement anticancéreux, etc.) et jusqu'à l'âge normal de la ménopause. Dans ce groupe d'âge, il convient d'évaluer soigneusement le rapport bénéfice/risque, tout en tenant compte de l'étiologie de la ménopause précoce (chirurgicale versus autres causes).
Le diagnostic et l'instauration d'une thérapie chez les patientes avec ménopause précoce doivent être assurés dans la mesure du possible par un centre disposant de l'expérience nécessaire dans ce type de tableaux cliniques.
Systen Conti n'est pas un contraceptif.
Une sensibilisation par contact peut survenir lors de tout traitement topique. Dans le cas extrêmement rare d'une sensibilisation par contact avec l'un des composants contenus dans le patch, il convient d'informer la patiente du risque de réaction d'hypersensibilité grave si le contact avec la substance déclenchante se poursuit.