Composition1 emballage Systen Sequi contient 4 patchs matriciels Systen Sequi Phase 1 et 4 patchs Systen Sequi Phase 2.
Systen Sequi Phase 1
Principes actifs
Estradiolum hemihydricum.
Excipients
Excipiens ad praeparationem pro 16 cm².
Systen Sequi Phase 2
Principes actifs
Estradiolum hemihydricum et Norethisteroni acetas (NETA).
Excipients
Excipiens ad praeparationem pro 16 cm².
Indications/Possibilités d’emploiTraitement des symptômes de carence œstrogénique dus à la ménopause naturelle ou artificielle chez les femmes non hystérectomisées.
L’efficacité de Systen Sequi comme prophylaxie de l’ostéoporose n’a pas été suffisamment étudiée jusqu’à ce jour.
Posologie/Mode d’emploiSysten Sequi est un traitement de substitution hormonale qui assure un apport œstrogénique continu et un apport progestatif cyclique. Il est destiné aux femmes non hystérectomisées.
Le cycle thérapeutique par Systen Sequi comprend 4 patchs Systen Sequi Phase 1 et 4 patchs Systen Sequi Phase 2. Le cycle débute par Systen Sequi Phase 1.
Pendant cette phase qui dure 2 semaines, un seul patch Systen Sequi Phase 1 est appliqué sur la peau 2× par semaine; chaque patch Systen Sequi Phase 1 est donc porté pendant 3–4 jours de suite. Pendant les 2 semaines suivantes, le traitement se poursuit de la même manière mais avec les patchs Systen Sequi Phase 2: un seul patch Systen Sequi Phase 2 est appliqué 2× par semaine; le patch Systen Sequi Phase 2 est donc également changé tous les 3–4 jours. Le cycle thérapeutique suivant recommence avec Systen Sequi Phase 1; sans interruption, le dernier patch Systen Sequi Phase 2 sera remplacé par un patch Systen Sequi Phase 1.
Chez la plupart des patientes, l’administration cyclique du progestatif NETA provoque des règles régulières.
Elles interviennent en moyenne entre le 8e et le 13e jour de traitement par Systen Sequi Phase 2 et durent 5–6 jours environ. Le premier patch Systen Sequi Phase 1 du cycle thérapeutique suivant est appliqué indépendamment de la durée des saignements.
Pour le traitement des troubles de la ménopause on administrera toujours la dose minimale efficace pendant un temps aussi court que possible.
Utilisation correcte
Systen Sequi doit être collé sur une zone de peau intacte au niveau du tronc, au-dessous de la taille. La zone d’application choisie ne doit être ni lésée ni irritée et l’emplacement du patch doit être changé au moins une fois par semaine. Le patch ne doit pas être collé à proximité de la poitrine ni sur les seins. Afin d’éviter tout frottement sur le patch, on évitera la ceinture comme zone d’application. Le patch ne doit pas être exposé directement à la lumière du soleil. Les crèmes et les lotions ou les poudres corporelles peuvent affecter les caractéristiques adhésives du patch.
Systen Sequi doit être appliqué immédiatement après avoir été retiré du sachet de protection. La feuille de protection sera ouverte le long de l’encoche en S et la moitié de la feuille de protection sera retirée. Coller la partie du patch libre sur la peau. Retirer ensuite l’autre moitié de la feuille de protection en posant le reste du patch sur la peau en appliquant fermement avec la paume de la main. Les propriétés adhésives sont optimisées par la pression de contact et le réchauffement à la température du corps. Il faut éviter la formation d’un pli lors de l’application.
Pendant l’application du patch, éviter autant que possible le contact de sa face adhésive avec les doigts. Le patch ne doit pas être retiré pour les douches et les bains. Il est toutefois recommandé de retirer le patch avant une séance de sauna et d’appliquer immédiatement un nouveau patch à la fin de la séance.
En cas de décollement du patch, il convient d’en coller immédiatement un nouveau. On changera tout de même ce nouveau patch le jour prévu.
En cas de retard involontaire de changement d’un patch, il convient de rattraper cet oubli aussi rapidement que possible. Le prochain changement de patch devra se faire le jour normalement prévu. L’oubli d’une dose peut provoquer un spotting ou des métrorragies. Ceux-ci sont cependant le plus souvent passagers.
Instructions posologiques particulières :
Patientes âgées
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge.
Enfants et adolescents
Il n’existe pas d’indication dans ce groupe d’âge.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Systen Sequi n’a pas fait l’objet d’études chez des patientes souffrant d’insuffisance rénale. On ne peut donc pas formuler de recommandations posologiques.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Systen Sequi n’a pas fait l’objet d’études chez des patientes souffrant d’insuffisance hépatique.
Comme toutes les préparations œstrogéniques, Systen Sequi est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C). Une prudence particulière est de mise avec le traitement en cas d’insuffisance hépatique légère à modérée (Child Pugh A et B).
Contre-indications·cancer du sein suspecté ou avéré, y compris à l’anamnèse;
·tumeurs malignes dépendantes des hormones sexuelles, suspectées ou avérées, (p. ex. cancer de l’endomètre) ou précancéroses (p. ex. hyperplasie de l’endomètre non traitée);
·saignements génitaux d’origine indéterminée;
·tumeurs hépatiques bénignes ou malignes antérieures ou existantes;
·hépatopathies (y compris anamnestiques), tant que les tests hépatiques ne se sont pas complètement normalisés;
·événements thromboemboliques veineux antérieurs ou existants (p. ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire);
·événements thromboemboliques artériels aigus ou récents (p. ex. accident cérébrovasculaire, infarctus du myocarde);
·coexistence de facteurs de risque d’événements thromboemboliques veineux ou artériels (p. ex. thrombophilie connue);
·hypertriglycéridémie sévère;
·grossesse; allaitement;
·hypersensibilité connue au principe actif ou à l’un des excipients.
Mises en garde et précautionsAvant chaque thérapie hormonale de substitution (THS), il convient de pratiquer un examen clinique général et gynécologique approfondi, qui doit être répété au moins une fois par an. L’anamnèse personnelle et familiale doit également être prise en considération.
Il est indispensable de peser soigneusement le rapport bénéficerisque individuel de chaque patiente avant de débuter tout traitement. Il convient de toujours choisir la dose minimale efficace et la durée d’utilisation la plus courte possible.
Motifs d’interruption immédiate du traitement:
Si l’une des contre-indications mentionnées ci-dessus apparaît au cours d’une THS ou que l’une des situations suivantes se présente, le traitement par Systen Sequi doit être immédiatement interrompu:
·symptômes ou suspicion d’événement thromboembolique veineux ou artériel, incluant également:
première manifestation de céphalées migraineuses ou céphalées récurrentes inhabituellement intenses
perte de vision soudaine, partielle ou complète
troubles auditifs brusques
·augmentation de la tension artérielle cliniquement significative
·péjoration de la fonction hépatique ou apparition d’une hépatite ou d’un ictère
·croissance manifeste de myomes
·augmentation de crises épileptiques
·grossesse
Circonstances nécessitant une surveillance particulière:
La présence de l’une des conditions suivantes survenues par le passé et/ou s’étant péjorées pendant une grossesse ou une hormonothérapie antérieure requiert une surveillance étroite de la patiente. Il faut être conscient que ces conditions peuvent survenir une nouvelle fois ou se péjorer au cours d’un traitement par Systen Sequi:
·facteurs de risque de tumeurs hormono-dépendantes, p. ex. parentes de premier degré ayant souffert d’un cancer du sein
·lésions bénignes des seins
·antécédents d’hyperplasie endométriale
·léïomyome de l’utérus ou endométriose
·facteurs de risque d’événements thromboemboliques (cf. ci-dessous)
·hypertension artérielle
·migraine ou céphalées sévères
·diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire
·maladies du foie ou de la vésicule biliaire (p. ex. cholélithiase, ictère cholestatique)
·porphyrie
·asthme
·épilepsie
·lupus érythémateux disséminé
·dépression chronique grave
·chorée mineure
·otosclérose
Maladies tumorales
Cancer du sein
Des études contrôlées randomisées et des études épidémiologiques ont montré un risque plus élevé de cancer du sein chez les femmes qui avaient utilisé une THS pendant plusieurs années. Le risque est particulièrement élevé après une durée d’utilisation supérieure à 5 ans. Dans une méta-analyse d’études épidémiologiques, le risque relatif était de 1,35 (IC à 95%: 1,21-1,49) chez les femmes qui avaient utilisé une THS pendant 5 ans ou plus. Dans certaines études, on a cependant déjà observé une augmentation du risque après des durées de traitement inférieures (de 1 à 4 ans). L’augmentation du risque était en général plus élevée sous traitement combiné œstro-progestatif que sous œstrogènes en monothérapie.
Chez toutes les patientes, il convient donc de réaliser un examen médical du sein avant le début d’une THS, ainsi que des examens sanguins annuels par la suite chez le médecin. La femme doit aussi effectuer chaque mois un auto-examen des seins. Une mammographie peut en outre être indiquée suivant l’âge et les éventuels facteurs de risque. Les utilisatrices doivent être mises au courant de la nécessité d’informer leur médecin de toute modification des seins.
Deux grandes méta-analyses d’études épidémiologiques ont montré que le risque de développement d’un cancer du sein augmente avec la durée de la THS et diminue après l’arrêt de la THS. Le temps nécessaire pour revenir au risque de base correspondant à l’âge dépend de la durée d’utilisation antérieure de la THS. Si la durée d’utilisation a été supérieure à 5 ans, le risque peut rester élevé pendant 10 ans ou plus après l’arrêt du traitement.
L’étude Women’s Health Initiative (WHI), une vaste étude prospective, randomisée, contrôlée contre placebo et menée chez des femmes sous THS combinée associant des œstrogènes conjugués et de l’acétate de médroxyprogestérone (AMP), a montré une augmentation par rapport au placebo de la fréquence des carcinomes mammaires invasifs après une période de traitement moyenne de 5,6 ans dans le groupe recevant la combinaison œstrogèneprogestatif (RR: 1,24 [IC à 95%: 1,02–1,50]). En revanche, aucune augmentation du risque n’était constatée sous monothérapie œstrogénique (RR: 0,77 [IC à 95%: 0,59–1,01]).
L’étude Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1 084 110 femmes. L’âge moyen des femmes lors de l’entrée dans l’étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes a reçu une THS avant ou lors de l’entrée dans l’étude, les autres n’ayant jamais été traitées par THS. Il a été enregistré 9364 cas de cancer du sein invasif et 637 décès à la suite d’un cancer du sein après un temps d’observation moyen de 2,6 et 4,1 ans respectivement. Les femmes qui utilisaient une THS au moment de l’entrée dans l’étude présentaient un risque plus élevé en matière de morbidité (1,66 [IC à 95%: 1,58–1,75]) et éventuellement, à un moindre degré, en matière de mortalité à la suite d’un cancer du sein (1,22 [IC à 95%: 1,00–1,48]), en comparaison aux femmes n’ayant jamais reçu une telle thérapie. Le risque le plus élevé a été observé sous thérapie combinée à base d’œstrogènes et de progestatifs (2,00 [1,88–2,12]). Pour la monothérapie œstrogénique, le risque relatif était de 1,30 [IC à 95%: 1,21–1,40]. Les résultats étaient comparables pour différents œstrogènes et progestatifs, pour différents dosages et modes d’administration ainsi que pour les thérapies continues et séquentielles. Pour toutes les modalités de THS, le risque augmentait avec la durée de l’utilisation.
Une THS augmente la densité des images de la mammographie, ce qui peut compromettre dans de nombreux cas la détection radiologique du cancer du sein.
Cancer de l’endomètre
La prise d’œstrogènes augmente le risque de développement d’une hyperplasie de l’endomètre ou d’un cancer de l’endomètre. L’augmentation du risque dépend de la dose d’œstrogènes et de la durée du traitement. On estime qu’une monothérapie œstrogénique durant 1 à 5 ans multiplie par environ trois le risque de cancer de l’endomètre. Après l’arrêt du traitement, le risque pourrait rester élevé pendant au moins 10 ans.
On a pu montrer que l’adjonction d’un progestatif, pendant au moins 12 jours par cycle, diminue sensiblement l’augmentation du risque.
Il est important que toutes les femmes qui appliquent une THS bénéficient d’un suivi médical. Lors de saignements récurrents ou anormaux, il convient d’appliquer les méthodes diagnostiques appropriées, y compris un prélèvement de tissu endométrial, afin de pouvoir exclure une tumeur maligne.
Cancer de l’ovaire
Plusieurs études épidémiologiques suggèrent qu’une THS pourrait être associée à un risque accru de cancer épithélial de l’ovaire. Une augmentation du risque a été observée non seulement avec une monothérapie œstrogénique mais aussi avec une THS combinée. Alors que la plupart des études n’ont montré une augmentation du risque que lors d’une utilisation prolongée (c.-à-d. d’au moins 5 ans), aucun lien avec la durée d’utilisation n’a été retrouvé dans une méta-analyse publiée en 2015 (ayant pris en compte au total 17 études prospectives et 35 études rétrospectives).
Dans l’étude WHI prospective, randomisée et contrôlée contre placebo, une augmentation non statistiquement significative du risque a été observée avec une THS combinée (HR: 1,41; IC à 95%: 0,75-2,66).
Le cancer de l’ovaire étant beaucoup plus rare que le cancer du sein, l’augmentation du risque absolu est faible chez les femmes qui utilisent ou ont utilisé jusqu’à une date récente une THS.
Tumeurs hépatiques
Dans de rares cas, on a rapporté après l’application de substances hormonales, telles que celles contenues dans Systen Sequi, des lésions bénignes et encore plus rarement des lésions malignes dans le foie, dont quelques-unes ont entraîné des hémorragies intra-abdominales potentiellement fatales. En cas de douleurs violentes de l’abdomen supérieur, d’hépatomégalie ou de signes d’hémorragie intra-abdominale, l’éventualité d’une tumeur hépatique doit être évoquée dans le diagnostic différentiel et on instaurera les mesures thérapeutiques appropriées.
Maladies thromboemboliques
Maladie coronarienne
Une THS ne doit pas être instituée pour la prévention de maladies cardiovasculaires.
De grandes études cliniques n’ont pas démontré d’effet favorable dans la prophylaxie primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
L’étude WHI, réalisée sur plus de 8000 patientes ménopausées âgées (âge lors de l’entrée dans l’étude: 50-79 ans, âge moyen: 63 ans) a montré pour une durée moyenne d’observation de 5,2 ans un risque d’événements cardiovasculaires plus élevé sous THS orale associant des œstrogènes conjugués et de l’acétate de médroxyprogestérone (AMP) que sous placebo (RR: 1,24 [IC à 95%: 1,00–1,54], augmentation absolue du risque: 6 cas pour 10 000 années-femmes). Le risque était le plus élevé dans la première année de THS, RR: 1,81 (IC à 95%: 1,09–3,01). Le risque augmentait avec la durée de la ménopause (ménopause depuis < 10 ans, RR: 0,89; ménopause depuis 10 à 19 ans, RR: 1,22; ménopause depuis ≥ 20 ans, RR: 1,71).
Dans le groupe sous monothérapie œstrogénique, on n’a pas observé d’effet significatif sur le risque cardiovasculaire (RR: 0,91 [IC à 95%: 0,75–1,12]).
L’étude «Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study» (HERS et HERS II), une étude prospective, contrôlée contre placebo, randomisée, conduite pendant une durée moyenne de respectivement 4,1 ans (HERS) et 2,7 ans (HERS II) auprès de plus de 1300 femmes ménopausées (âge moyen en début d’étude: 67 ans) atteintes d’une maladie coronarienne préexistante n’a pas montré de réduction du risque cardiovasculaire sous THS orale à base d’œstrogènes conjugués et d’AMP. Le RR était de 0,99 (IC à 95%: 0,84–1,17). Le risque était le plus élevé pendant la première année du traitement (RR: 1,52 [IC à 95%: 1,01–2,29]).
Il n’existe que des données limitées concernant le début d’une THS à un âge relativement précoce (p. ex. avant l’âge de 55 ans). Celles-ci indiquent que l’augmentation du risque cardiovasculaire sous THS pourrait être plus faible chez les patientes plus jeunes dont la ménopause est récente que dans la population (généralement plus âgée) examinée dans les études susmentionnées.
Bien qu’il ne soit pas clair dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS avec d’autres principes actifs et/ou d’autres voies d’administration, le médecin devrait en tenir compte avant de prescrire une THS. Pour les femmes déjà à risque d’accidents cardiovasculaires ou cérébrovasculaires, il convient d’envisager d’autres thérapies.
Accidents cérébrovasculaires
Dans un sous-groupe de l’étude WHI, 10 739 femmes hystérectomisées, âgées de 50–79 ans, ont reçu soit des œstrogènes conjugués d’origine équine (0,625 mg/jour) en monothérapie, soit un placebo. La durée moyenne d’observation était de 6,8 ans. La monothérapie œstrogénique était associée à un risque accru d’accidents cérébrovasculaires (RR: 1,33 [IC à 95%: 1,05–1,68]). Ce risque était également augmenté sous traitement à base d’œstrogènes-progestatifs combinés (RR: 1,31 [IC à 95%: 1,03–1,68]). L’augmentation du risque était détectable après la première année et a persisté pendant toute la période de traitement.
Le RR ne dépend pas de l’âge, ni du temps s’étant écoulé depuis la ménopause. Comme le risque de base d’accident cérébrovasculaire dépend en soi fortement de l’âge, le risque global des femmes sous THS augmente avec l’âge. Il faut ainsi compter avec 0–3 cas supplémentaires pour 1000 femmes dans la tranche d’âge de 50–59 ans et avec 1–9 cas supplémentaires dans celle de 60–69 ans.
Thromboembolies veineuses (TEV)
Les thérapies de substitution œstrogéniques et les thérapies de substitution combinées à base d’œstrogènes et de progestatifs sont associées à un risque accru de thromboembolies veineuses (TEV), p. ex. de thromboses veineuses profondes ou d’embolies pulmonaires. Deux études randomisées contrôlées (WHI et HERS) et plusieurs études épidémiologiques ont trouvé un risque augmenté de 2 à 3 fois chez les femmes sous THS par rapport à des femmes n’ayant jamais appliqué un tel traitement.
Chez les non-utilisatrices, le nombre estimé de cas de TEV sur une période de 5 ans était de 3 sur 1000 femmes dans la classe d’âge des 50–59 ans et de 8 sur 1000 femmes dans la classe d’âge des 60–69 ans. Chez les femmes en bonne santé sous THS durant 5 ans, on observe sur 1000 femmes 2 à 6 cas de TEV supplémentaires dans le groupe des 50–59 ans et 5 à 15 cas supplémentaires chez les 60–69 ans.
L’étude WHI a en particulier mis en évidence une augmentation de l’incidence des embolies pulmonaires. L’augmentation absolue du risque chez les femmes sous THS combinée était de 8 cas pour 10 000 patientes-années (15 contre 7) avec un RR de 2,13 (IC à 95%: 1,39–3,25). L’augmentation du risque n’a été observée que chez les femmes sous THS et n’a pas été retrouvée chez les anciennes utilisatrices. Le risque semble plus élevé au cours des premières années d’utilisation.
Dans le groupe sous monothérapie œstrogénique de l’étude WHI aussi, le risque de thromboembolie veineuse était tendanciellement plus élevé. Le RR de thrombose veineuse profonde était de 1,47 (IC à 95%: 0,87–2,47), celui d’embolie pulmonaire de 1,34 (IC à 95%: 0,70–2,55).
En cas de symptômes suggestifs ou de suspicion d’accident thromboembolique, le traitement doit être immédiatement interrompu. Les patientes porteuses de facteurs de risque d’accidents thromboemboliques nécessitent une surveillance soigneuse. On envisagera dans toute la mesure du possible d’autres alternatives thérapeutiques. Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses comprennent des antécédents personnels ou familiaux d’événements thromboemboliques, le tabagisme, l’obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m2), le lupus érythémateux disséminé et les affections malignes. Le risque de thromboembolies veineuses augmente également avec l’âge. Il n’y a pas de consensus concernant le rôle éventuel des varices dans le développement des thromboembolies veineuses.
Une anamnèse d’avortements spontanés répétés doit être investiguée, afin d’exclure une prédisposition à une thrombophilie. Les thérapies hormonales de substitution sont contre-indiquées chez les femmes présentant une telle prédisposition.
Chez les femmes qui présentent une combinaison de facteurs de risque ou des facteurs de risque isolés très marqués, on se souviendra qu’il pourrait y avoir un risque supplémentaire disproportionné, susceptible de constituer une contre-indication à une THS.
Le risque de thromboembolie veineuse peut être passagèrement augmenté en cas d’immobilisation prolongée, d’intervention chirurgicale majeure ou de traumatisme grave. Chez les femmes sous thérapie hormonale de substitution, on attachera une importance toute particulière aux mesures de prévention, afin d’éviter les thromboembolies veineuses postopératoires. En fonction du type de chirurgie ou de la durée d’immobilisation, on envisagera une interruption passagère de la THS, si possible durant les quelques semaines qui précèdent l’intervention. Le traitement ne doit être repris que lorsque la patiente a retrouvé sa mobilité complète.
Démence
Dans l’étude Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée, contrôlée contre placebo, subordonnée à l’étude WHI, plus de 2000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen: 71 ans), ont été traitées avec une préparation orale à base d’œstrogènes équins conjugués et d’acétate de médroxyprogestérone (AMP) et surveillées pendant 4 ans en moyenne.
En outre, 1464 femmes hystérectomisées de 65 à 79 ans, traitées oralement par des œstrogènes équins conjugués seuls, ont été suivies sur une durée moyenne de 5,2 ans. Ni le traitement par les œstrogènes conjugués et l’AMP, ni la monothérapie œstrogénique n’ont montré d’effet favorable sur la fonction cognitive. Le risque d’apparition d’une démence était même augmenté sous THS combiné (RR: 2,05 [IC à 95%: 1,21–3,48]). Cela correspond en chiffres absolus à 23 cas supplémentaires par an pour 10 000 femmes traitées.
Bien qu’il ne soit pas encore clair dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS avec d’autres principes actifs et/ou d’autres modes d’administration, le médecin devrait en tenir compte lors de l’évaluation bénéficerisques d’une THS.
Autres précautions
Les œstrogènes peuvent entraîner une rétention d’eau. Les patientes présentant une insuffisance cardiaque ou rénale nécessitent donc une étroite surveillance.
On n’a, à ce jour, pas documenté de relation certaine entre l’application d’une THS et la survenue d’une hypertension artérielle clinique. Une légère augmentation de la tension artérielle a été observée chez les femmes sous THS, mais les cas cliniquement significatifs sont rares. Si on observe une augmentation durable de la tension artérielle sous une THS, il convient d’envisager l’arrêt de cette dernière.
La tension artérielle doit être régulièrement contrôlée chez les patientes qui prennent simultanément Systen Sequi et des antihypertenseurs.
Des études cliniques ont montré que la THS produit des effets sur la résistance périphérique à l’insuline et la tolérance au glucose. En règle générale, aucune adaptation du traitement antidiabétique n’est cependant requise. Chez les diabétiques sous THS, la glycémie sera néanmoins étroitement surveillée.
Les femmes avec hypertriglycéridémie antérieure (en particulier en cas de formes familiales) nécessitent une surveillance particulière, car la THS peut augmenter encore davantage les taux de triglycérides, ce qui pourrait augmenter le risque de pancréatite. La THS est contre-indiquée en présence d’une hypertriglycéridémie sévère.
Les femmes souffrant d’une insuffisance hépatique (y compris hyperbilirubinémie, comme dans le syndrome de Dubin-Johnson ou le syndrome de Rotor) doivent être étroitement surveillées avec des contrôles réguliers des paramètres de la fonction hépatique. La THS doit être interrompue en cas de péjoration des valeurs hépatiques.
La prise simultanée de médicaments hépatotoxiques (comme en particulier le dantrolène) peut augmenter le risque de toxicité hépatique lié aux hormones sexuelles.
Les œstrogènes peuvent augmenter le potentiel lithogène de la bile. Plusieurs études épidémiologiques ont mis en évidence sous THS une augmentation faible, mais statistiquement significative, du risque d’affections de la vésicule biliaire (surtout de cholélithiase), ou une augmentation de l’incidence des cholécystectomies. Il convient d’en tenir compte, en particulier chez les patientes qui présentent également d’autres facteurs de risque de cholélithiase (tels qu’obésité, hyperlipidémie).
Chez les patientes aux antécédents de prolactinome, une surveillance médicale étroite est requise (y compris des mesures régulières des taux de prolactine), car des cas isolés d’augmentation de la taille de prolactinomes ont été décrits sous traitement œstrogénique.
Chez certaines patientes, la stimulation œstrogénique peut entraîner un spotting ou des métrorragies, notamment au cours des premiers mois d’une THS. Ceux-ci sont toutefois généralement passagers. Si de tels saignements n’apparaissent qu’après un certain temps au cours du traitement, persistent après les premiers mois de traitement ou après la fin du traitement, des causes organiques (en particulier la présence d’une tumeur maligne) devront être exclues au moyen de mesures diagnostiques appropriées (y compris une biopsie de l’endomètre le cas échéant).
La taille de myomes utérins peut augmenter sous traitement œstrogénique. La THS doit être interrompue si tel est le cas.
On recommande l’arrêt de la THS en cas de réactivation d’une endométriose préexistante.
Un apport exogène d’œstrogènes induit une augmentation des taux sériques de la thyroxine-binding-globuline (TBG). Chez les femmes dont la fonction thyroïdienne est normale, ceci n’a aucune signification clinique. Des études indiquent que l’adjonction d’une préparation œstrogénique (telle que Systen Sequi) pourrait augmenter les besoins en thyroxine. Les patientes sous hormonothérapie de substitution thyroïdienne nécessitent donc des contrôles réguliers de la fonction thyroïdienne (mesures de la TSH), en particulier au cours des premiers mois d’une THS.
Chez les femmes souffrant d’angio-œdème héréditaire, les œstrogènes exogènes peuvent induire ou péjorer les symptômes d’angio-œdème.
On observe occasionnellement l’apparition d’un chloasma, en particulier chez les femmes qui ont des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition particulière doivent éviter de s’exposer au rayonnement solaire ou à d’autres formes de rayons UV pendant qu’elles sont sous THS.
Les risques d’une THS mentionnés ci-dessus ont été principalement décrits chez des femmes âgées de plus de 50 ans. On ne dispose d’aucune expérience concernant l’extrapolation de ces observations aux patientes ménopausées précocement (autrement dit arrêt de la fonction ovarienne avant l’âge de 40 ans révolus à la suite d’une maladie endocrinienne/génétique, d’une ovariectomie, d’un traitement anticancéreux, etc.) et jusqu’à l’âge normal de la ménopause. Dans ce groupe d’âge, il convient d’évaluer soigneusement le rapport bénéfice/risque, tout en tenant compte de l’étiologie de la ménopause précoce (chirurgicale versus autres causes).
Le diagnostic et l’instauration d’une thérapie chez les patientes avec ménopause précoce doivent être assurés dans la mesure du possible par un centre disposant de l’expérience nécessaire dans ce type de tableaux cliniques.
Systen Sequi n’est pas un contraceptif.
Une sensibilisation par contact peut survenir lors de tout traitement topique. Dans le cas extrêmement rare d’une sensibilisation par contact avec l’un des composants contenus dans le patch, il convient d’informer la patiente du risque de réaction d’hypersensibilité grave si le contact avec la substance déclenchante se poursuit.
InteractionsInteractions pharmacocinétiques
Influence d’autres médicaments sur la pharmacocinétique d’hormones sexuelles
Inducteurs enzymatiques: La prise prolongée de médicaments inducteurs des enzymes hépatiques peut augmenter la clairance des hormones sexuelles et en diminuer l’efficacité clinique ou induire des saignements irréguliers. Il s’agit notamment des barbituriques, du bosentan, de la carbamazépine, du felbamate, du méprobamate, de l’oxcarbazépine, de la phénytoïne, de la primidone, de la rifabutine, de la rifampicine et du topiramate, ainsi que des substances dénommées inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p. ex. l’éfavirenz et la névirapine). Les médicaments à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), peuvent nuire au métabolisme des œstrogènes et diminuer les concentrations plasmatiques de l’estradiol.
Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme étant des inhibiteurs puissants des isoenzymes du cytochrome CYP450, exercent aussi une induction enzymatique lors de leur administration simultanée avec des hormones stéroïdiennes.
L’administration par voie transdermique contourne l’effet de premier passage dans le foie. Les préparations d’œstrogènes transdermiques sont donc peut-être moins influencées par les inducteurs enzymatiques que les hormones prises par voie orale.
Les concentrations plasmatiques de la composante progestative peuvent également être abaissées sous l’effet de l’induction enzymatique, ce qui peut diminuer la protection de l’endomètre.
Inhibiteurs enzymatiques: L’action de Systen Sequi peut être renforcée par les inhibiteurs enzymatiques (p. ex. antifongiques azolés, cobicistat, macrolides).
Interférence éventuelle avec la circulation entérohépatique: En cas d’administration concomitante sur une courte durée (jusqu’à 10 jours) d’antibiotiques qui n’interagissent pas avec le système enzymatique du CYP3A4, aucune interaction pharmacocinétique n’est attendue. Il n’existe pas de données suffisantes concernant d’éventuelles interactions lors de l’administration concomitante prolongée d’antibiotiques (p. ex. en cas de borréliose ou d’ostéomyélite). Une réduction de la concentration sanguine du principe actif, due à un effet sur la circulation entérohépatique, ne peut être exclue ici (p. ex. pour les pénicillines et les tétracyclines).
Influence des hormones sexuelles sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
Les hormones sexuelles peuvent aussi influencer le métabolisme d’autres médicaments. Les concentrations plasmatiques de ceux-ci peuvent par conséquent être soit augmentées (p. ex. cyclosporine) soit diminuées (p. ex. lamotrigine, cf. ci-dessous). Ceci doit être pris en considération particulièrement lors de l’administration concomitante de principes actifs ayant une marge thérapeutique étroite.
Une étude d’interactions avec la lamotrigine, un antiépileptique, et un contraceptif oral combiné (30 µg d’éthinylestradiol/150 µg de lévonorgestrel) a mis en évidence une augmentation significative de la clairance de la lamotrigine avec une diminution significative des taux plasmatiques de la lamotrigine sous administration simultanée de ces médicaments. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut se manifester par un moins bon contrôle des crises épileptiques.
Aucune étude n’a été réalisée avec d’autres contraceptifs hormonaux ni thérapies hormonales de substitution. On présume cependant que ce type de médicaments présente un potentiel d’interactions comparable. Lorsqu’on démarre un traitement par Systen Sequi chez une patiente sous lamotrigine, il peut donc être nécessaire d’adapter les doses de lamotrigine tout en surveillant étroitement les concentrations plasmatiques de la lamotrigine en début de traitement. Il faut aussi remarquer ici que l’arrêt d’un traitement par Systen Sequi peut induire une augmentation des taux de lamotrigine (le cas échéant, au-delà du seuil de toxicité).
Interactions au mécanisme inconnu
Dans des études cliniques, l’administration concomitante de contraceptifs combinés contenant de l’éthinylestradiol et de certaines associations de principes actifs (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, glécaprévir/pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir) utilisées dans le traitement des infections à VHC a entraîné une élévation cliniquement significative des ALAT par rapport aux patientes traitées uniquement avec les agents antiviraux (y compris les cas d’élévation dépassant de cinq fois la limite supérieure de la normale). Par contre, lors de l’administration d’autres œstrogènes (notamment l’estradiol et le valérate d’estradiol), l’incidence de l’augmentation des transaminases n’était pas supérieure à celle observée chez les patientes ne recevant pas d’œstrogénothérapie. En raison du nombre limité de femmes ayant pris ces autres médicaments contenant des œstrogènes, la prudence est cependant recommandée lors de l’administration concomitante d’œstrogènes et de l’une des associations de principes actifs mentionnées.
Il est recommandé de consulter également l’information professionnelle des médicaments administrés simultanément.
Grossesse/AllaitementGrossesse
L’utilisation de Systen Sequi est contre-indiquée pendant la grossesse. Lors de l’utilisation de Systen Sequi, le médicament doit immédiatement être interrompu et le médecin doit être consulté en cas de grossesse ou de suspicion de grossesse.
Il existe des indices en faveur d’un risque fœtal basés sur des expérimentations animales. La plupart des études épidémiologiques réalisées à ce jour n’ont toutefois pas révélé d’indice net en faveur d’une action embryotoxique ou tératogène, lorsque les œstrogènes ou la combinaison œstro-progestative ont été pris par inadvertance pendant la grossesse.
Allaitement
Le médicament ne doit pas être utilisé au cours de l’allaitement car il peut réduire la production de lait et en changer la qualité et également parce qu’une faible quantité de substance passe dans le lait maternel.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude correspondante n’a été effectuée.
Effets indésirablesLes effets indésirables graves en rapport avec l’application d’une THS sont également décrits dans le chapitre «Mises en garde et précautions» (voir cette rubrique).
La sécurité de Systen Sequi a été examinée dans le cadre de 2 études cliniques ayant inclus au total 165 femmes. Les effets indésirables les plus fréquents (incidence > 5%) étaient des réactions au site d’application (15%), des céphalées (8%), des douleurs dans la poitrine (6%) et une dépression (6%).
Les effets indésirables observés au cours des essais cliniques avec Systen Sequi ou après son introduction sur le marché sont listés ci-dessous par système d’organe et par ordre de fréquence.
«très fréquents» (≥ 1/10)
«fréquents» (≥ 1/100 à < 1/10)
«occasionnels» (≥ 1/1000 à < 1/100)
«rares» (≥ 1/10 000 à < 1/1000)
«très rares» (< 1/10 000)
«fréquence inconnue» (comme il s’agit essentiellement de rapports spontanés issus de la surveillance post-commercialisation, la fréquence exacte ne peut pas être estimée).
Infections et infestations
Occasionnels: candidose.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Occasionnels: fibroadénome du sein, cancer du sein.
Fréquence inconnue: cancer de l’endomètre.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réactions d’hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: prise de poids.
Occasionnels: hyperlipidémie.
Affections psychiatriques
Fréquents: dépression, nervosité, labilité émotionnelle.
Occasionnels: troubles de la libido (diminution ou augmentation), anxiété.
Fréquence inconnue: humeur instable.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées, insomnie, migraine.
Occasionnels: vertiges, troubles de la concentration, somnolence, paresthésies, tremblements.
Fréquence inconnue: crises d’épilepsie.
Affections cardiaques
Occasionnels: palpitations, tachycardie.
Affections vasculaires
Fréquents: hypertension artérielle.
Occasionnels: bouffées de chaleur, hypotension.
Fréquence inconnue: accidents thromboemboliques veineux et artériels (p. ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, accident cérébrovasculaire).
Affections gastro-intestinales
Fréquents: douleurs abdominales, nausées, diarrhées, flatulences.
Occasionnels: vomissements.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: augmentation des tests hépatiques, cholestase.
Fréquence inconnue: cholélithiase.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: érythème, prurit.
Occasionnels: hirsutisme, acné, alopécie, dermatite.
Rares: dermatite de contact.
Fréquence inconnue: éruption cutanée, syndrome de Stevens-Johnson.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: douleurs du dos, arthralgies, crampes musculaires, myalgies.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: douleurs des seins, troubles menstruels (tels que ménorragies, métrorragies), dysménorrhée.
Occasionnels: myomes utérins, augmentation du volume des seins, hyperplasie endométriale, altérations de la vulve.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquents: réactions au site d’application, telles qu’érythème, prurit, rash (14,6%).
Fréquents: douleurs, œdème, malaise.
Occasionnels: fatigue, œdèmes généralisés, état fébrile.
Les effets indésirables suivants ont en outre été rapportés sous d’autres préparations de THS: angio-œdème, augmentation de l’appétit, troubles de la vision, dyspepsie, constipation, chloasma, urticaire, érythème noueux, érythème multiforme, purpura vasculaire, écoulement vaginal, dysplasie du col, polypes du col, kystes ovariens.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageUn surdosage aigu est peu vraisemblable en raison du mode d’application.
Les signes d’un surdosage sous traitement combiné d’œstrogène/progestatif chronique sont les suivants: métrorragie, sensation de tension dans les seins, crampes abdominales, ballonnements, humeur dépressive, acné, hirsutisme, fatigue. Ces symptômes disparaissent à l’arrêt du traitement.
Propriétés/EffetsCode ATC
G03FB05
Mécanisme d’action
Systen Sequi se compose de deux patchs distincts: Systen Sequi Phase 1 contenant uniquement de l’estradiol et Systen Sequi Phase 2 contenant de l’estradiol et de l’acétate de noréthistérone. Les deux patchs libèrent chacun leur(s) principe(s) actif(s) en continu pendant 4 jours. Sur 24 heures, Systen Sequi Phase 1 libère 50 µg d’estradiol et Systen Sequi Phase 2 50 µg d’estradiol + 170 µg d’acétate de noréthistérone. Les hormones libérées par le patch pénètrent la peau et rejoignent directement la circulation sanguine. Elles atteignent ainsi les cellules de leurs organes cibles en échappant à l’effet de premier passage.
Estradiol
L’estradiol s’accumule dans les organes cibles comportant des récepteurs des œstrogènes (en particulier l’hypothalamus, l’hypophyse, l’utérus, le vagin, les seins, l’urètre et le foie). Comme toutes les hormones stéroïdiennes, les œstrogènes agissent au niveau intracellulaire. Dans les cellules des organes cibles, l’estradiol se lie à des récepteurs spécifiques et stimule par ce biais la synthèse d’ADN et de protéines.
L’estradiol est l’œstrogène le plus important au niveau des récepteurs. Chez la femme, il est essentiellement produit par les ovaires de la ménarche à la ménopause.
L’endomètre, qui est extrêmement sensible à l’estradiol, se développe au cours de la phase folliculaire sous l’effet œstrogénique. Au cours de la phase lutéinique, la progestérone induit la transformation sécrétoire de l’endomètre. À la ménopause, la production ovarienne d’estradiol diminue progressivement, puis cesse complètement. L’organisme ne produit dès lors que de faibles quantités d’estradiol à partir des androgènes d’origine surrénale.
Le traitement substitutif par Systen Sequi augmente la concentration sérique d’estradiol aux valeurs physiologiques observées chez les femmes en âge de procréer pendant la phase folliculaire précoce à moyenne. Parallèlement, dans les études cliniques, le rapport des concentrations plasmatiques estradiol (E2)/estrone (E1), initialement < 0,3, a augmenté à environ 1:1, c.àd. au rapport retrouvé chez les femmes préménopausées.
Acétate de noréthistérone (NETA)
L’acétate de noréthistérone (NETA) est un progestatif synthétique qui produit essentiellement les mêmes effets que la progestérone endogène, dont le plus important est de déclencher au niveau de l’endomètre le passage de la phase de prolifération à la phase de sécrétion.
Le NETA administré par voie transdermique réduit la prolifération endométriale induite par les œstrogènes.
Association estradiol/acétate de noréthistérone
La THS par Systen Sequi recourt à l’administration continue d’estradiol et à l’administration cyclique de noréthistérone. L’adjonction de NETA pendant environ 12–14 jours de chaque cycle empêche la stimulation excessive de l’endomètre que peut provoquer la monothérapie œstrogénique. On assiste alors à une réduction notable des hyperplasies (éventuellement avec pour conséquence des saignements irréguliers) et du risque de cancer de l’endomètre. L’addition cyclique de NETA entraîne par ailleurs des saignements cycliques et réguliers.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d’action»
Efficacité clinique
Une substitution œstrogénique peut en grande partie soulager les symptômes provoqués par la diminution de la sécrétion d’estradiol pendant la ménopause (tels que les troubles vasomoteurs, les troubles du sommeil, l’humeur dépressive et les modifications atrophiques au niveau de l’appareil urogénital).
Le NETA administré par voie transdermique réduit la prolifération endométriale induite par les œstrogènes.
PharmacocinétiqueEstradiol
Absorption
Après l’application d’un patch matriciel de Systen Sequi Phase 2, les concentrations d’estradiol ont rapidement augmenté de 5 pg/ml avant l’application à 19 pg/ml 4 heures plus tard. Le pic de concentration plasmatique de ~41 pg/ml a été atteint après 23 heures. Les taux sériques d’estradiol se sont maintenus à un niveau élevé pendant toute la durée de l’application (3,5 jours par patch). Une fois le patch retiré, ils sont retournés en 24 heures au niveau initial.
L’application répétée de patchs a entraîné une accumulation discrète, si ce n’est inexistante, d’estradiol dans la circulation systémique.
Les pics de concentration d’estradiol mesurés dans le sérum après l’application des patchs Systen Sequi Phase 2 étaient d’environ moitié moins élevés que ceux observés avec les patchs Phase 1. Néanmoins, des concentrations sériques d’estradiol correspondantes à celles observées chez les femmes pré-ménopausées ont pu être obtenues tant avec les patchs 1 qu’avec les patchs 2.
Distribution
L’estradiol est largement distribué dans les tissus de l’organisme. Dans le plasma, l’estradiol est lié à l’albumine à ~60–65% et à la SHBG à 35–45%; seulement 1–2% de l’estradiol se trouvent à l’état libre.
L’estradiol passe la barrière placentaire et passe en faible quantité dans le lait maternel.
Métabolisme
L’estradiol est essentiellement métabolisé dans le foie. Ses métabolites, pharmacologiquement moins actifs, sont l’estrone et l’estriol et leurs conjugués. L’estradiol, l’estrone et le sulfate d’estrone se transforment les uns en les autres. La peau ne métabolise qu’une faible partie de l’estradiol.
Élimination
Après administration intraveineuse, la demi-vie d’élimination de l’estriol est d’environ 1 heure. L’élimination est principalement (90%) urinaire, sous forme de glucuronide et de sulfate, et dans une moindre mesure fécale (10%). Les métabolites des œstrogènes suivent un cycle entéro-hépatique.
Après le retrait du patch, la demi-vie sérique de l’estradiol est d’environ 6,6 heures, ce qui indique la présence d’un effet dépôt dans la peau.
NETA:
Absorption
Après l’application d’un patch matriciel de Systen Sequi Phase 2, l’état d’équilibre est atteint en l’espace de 24 heures avec une concentration sérique de noréthistérone de 199 pg/ml en moyenne. Après des applications répétées, la concentration moyenne de noréthistérone à l’état d’équilibre était d’envi. 141–224 pg/ml pendant la durée de l’application de 3,5 jours. Après le retrait du patch, les concentrations de noréthistérone sont retombées sous le seuil de détection en l’espace de 24 heures.
Après applications répétées de patchs, on n’observe qu’une augmentation légère de la concentration de noréthistérone dans le sérum.
Distribution
La noréthistérone est distribuée dans l’organisme et liée à ~61% à l’albumine et à ~36% à la SHBG. La voie d’application transdermique de l’acétate de noréthistérone assure un taux de noréthistérone efficace et constant dans la circulation systémique.
Métabolisme
L’acétate de noréthistérone est rapidement hydrolysé en noréthistérone, le progestatif actif.
La noréthistérone est métabolisée dans le foie, par réduction de la cétone α, β insaturée du cycle A de la molécule. Des quatre tétrahydrostéroïdes stéréoisomères possibles, c’est le dérivé 5β-, 3αhydroxyl qui semble être le principal métabolite.
Élimination
Après le retrait du patch, la demi-vie sérique du NETA est d’environ 15 heures, ce qui indique la présence d’un effet dépôt dans la peau. Les métabolites sont principalement éliminés dans l’urine et dans les fèces sous forme de conjugués (sulfates, glucuronides).
Données précliniquesLes études précliniques réalisées avec l’estradiol ou des combinaisons d’estradiol et de noréthistérone concernant la toxicité après administrations répétées, la génotoxicité et le potentiel carcinogène ne donnent aucun indice net concernant des risques particuliers pour l’homme, même si un risque augmenté de carcinogenèse a été mis en évidence dans des études épidémiologiques ainsi que dans des études réalisées chez l’animal avec l’estradiol.
Chez des animaux d’étude, l’estradiol exerce un effet létal sur l’embryon ainsi qu’une réduction dose-dépendante de la fertilité chez le rat dès les doses les plus faibles. En expérimentation animale, la noréthistérone montre une action virilisante sur les fœtus femelles après administration de doses élevées. Des études de reproduction toxicologique chez le rat, la souris et le lapin ne révèlent aucun indice en faveur d’un effet tératogène. Pour les expériences réalisées dans l’espèce humaine, voir la rubrique «Grossesse/Allaitement».
Des études sur la tolérance locale réalisées chez le lapin et de sensibilisation chez le cobaye montrent une irritation cutanée d’intensité légère. L’expérience acquise avec les systèmes transdermiques dans les études cliniques pendant plus d’un an ne montre aucun indice en faveur d’un potentiel de sensibilisation cliniquement significatif dans l’espèce humaine.
Remarques particulièresInfluence sur les méthodes de diagnostic
Les hormones sexuelles peuvent modifier les résultats de certains paramètres de laboratoire, comme p. ex. les paramètres biochimiques du foie, de la thyroïde, de la fonction rénale et surrénalienne, les taux plasmatiques des protéines de liaison et des fractions des lipides/lipoprotéines, les paramètres du métabolisme des glucides, de la coagulation et de la fibrinolyse.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Ne pas conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
Conserver hors de portée des enfants.
L’estradiol contenu dans Systen Sequi est décomposé par la lumière ultraviolette. Les patchs ne doivent donc pas être exposés directement aux rayons du soleil.
Élimination des patchs utilisés
Après avoir été retiré, le patch utilisé doit être replié vers l’intérieur, les deux faces couvertes de colle devant être accolées de sorte que la membrane portant le principe actif ne soit pas à découvert. Éliminer ensuite le patch avec les ordures ménagères, dans un endroit sûr et inaccessible aux enfants.
Numéro d’autorisation54716 (Swissmedic).
PrésentationSysten Sequi Patchs matriciels 8 (B)
Titulaire de l’autorisationFuture Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon.
Mise à jour de l’informationJuin 2021
|
