Données précliniques

Dans les études standard sur la toxicité aiguë et chronique et sur la mutagénicité, aucun risque cliniquement significatif n'a été constaté pour l'utilisation thérapeutique d'anagrélide chez des patients.
Dans des études de pharmacologie de sécurité sur des chiens anesthésiés et des chiens insuffisants cardiaques, l'anagrélide à raison de 10 mg/kg a provoqué des effets inotropes et vasodilatateurs significatifs, particulièrement marqués chez les chiens insuffisants cardiaques.
Carcinogénicité
Dans une étude sur le potentiel cancérigène chez le rat, une incidence accrue d'adénocarcinomes de l'utérus chez les femelles a été observée dans le groupe recevant la dose de 30 mg/kg/jour. Cette dose correspond au moins à 174 fois l'exposition humaine déterminée d'après l'ASC (après une dose totale de 1 mg d'anagrélide administrée deux fois par jour). En comparaison avec les animaux témoins, on a observé davantage de phéochromocytomes surrénaliens chez les animaux mâles ayant reçu des doses quotidiennes d'anagrélide ≥3 mg/kg et chez les animaux femelles ayant reçu des doses quotidiennes d'anagrélide ≥15 mg/kg. Ces doses correspondent respectivement au moins à 10 et à 18 fois l'exposition humaine (déterminée d'après l'ASC).
Il n'existe à ce jour aucun indice clinique suggérant que ces résultats revêtent une importance pour l'utilisation chez l'homme.
Toxicité sur la reproduction
Fertilité
Chez le rat mâle, l'anagrélide administré par voie orale à des doses allant jusqu'à 240 mg/kg/jour (> 1 000 fois la dose de 2 mg/jour sur la base de la surface corporelle) n'a pas eu d'effet sur la fertilité et les performances de reproduction. Chez la rate, des augmentations des pertes pré- et postimplantatoires et une diminution du nombre moyen d'embryons vivants ont été observées à la dose de 30 mg/kg/jour. La NOEL (10 mg/kg/jour) pour cet effet était respectivement 143, 12 et 11 fois supérieure à l'ASC de l'anagrélide et des métabolites 3-hydroxyanagrélide et RL603 chez l'homme après administration d'une dose de 2 mg/jour d'anagrélide.
Études du développement embryonnaire et fœtal
Les doses d'anagrélide toxiques pour la mère chez le rat et le lapin ont été associées à une augmentation de la résorption embryonnaire et de la mortalité fœtale.
Dans une étude du développement pré- et postnatal chez la rate, l'anagrélide administré par voie orale à des doses ≥10 mg/kg a induit une augmentation non délétère de la durée de la gestation. À la NOEL (3 mg/kg/jour), les ASC de l'anagrélide et des métabolites 3-hydroxyanagrélide et RL603 étaient 14, 2 et 2 fois supérieures à l'ASC chez l'homme après administration orale d'une dose de 2 mg/jour d'anagrélide.
L'anagrélide aux doses ≥60 mg/kg a prolongé la mise-bas chez les mères et augmenté la mortalité des fœtus. À la NOEL (30 mg/kg/jour), les ASC de l'anagrélide et des métabolites 3-hydroxyanagrélide et RL603 étaient respectivement 425, 31 et 13 fois supérieures à l'ASC chez l'homme après administration d'une dose orale de 2 mg/jour d'anagrélide.