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Composition

Principe actif: Ciclosporinum.
Excipients: ethanolum 25,79 vol.%; excipiens pro capsula.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Capsules à 25 mg, 50 mg et 100 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Prévention des rejets de l’allogreffe après transplantation de rein, de foie, de coeur, de coeur-poumon, de poumon et de pancréas.
Traitement des rejets chez les patients ayant précédemment reçu d’autres immunosuppresseurs.

Transplantation de moelle osseuse
Prévention des rejets de greffe après transplantation de moelle osseuse.
Prévention ou traitement de la réaction du greffon contre l’hôte (GvHD).

Indications en dehors de la transplantation
Uvéite intermédiaire ou postérieure active d’étiologie non infectieuse et associée à un risque de cécité, lorsque d’autres thérapies sont inefficaces ou inappropriées.
Uvéite de Behçet accompagnée de poussées inflammatoires répétées atteignant la rétine, chez les malades de 7 à 70 ans ayant une fonction rénale normale.

Psoriasis
Chez les patients atteints d’un psoriasis grave lorsque d’autres thérapies sont inefficaces ou inappropriées.

Dermatite atopique
Chez les patients présentant une dermatite atopique grave lorsque d’autres thérapies sont inefficaces ou inappropriées.

Polyarthrite rhumatoïde (arthrite rhumatoïde)
Chez les patients présentant une polyarthrite rhumatoïde chronique grave lorsque la thérapie de base classique est inappropriée ou inefficace.

Syndrome néphrotique
Syndrome néphrotique idiopathique (à la biopsie: pour la plupart néphropathie à lésions minimes, glomérulosclérose focale et segmentaire [FSGS]), chez l’adulte et l’enfant, en présence de corticodépendance ou de corticorésistance et en cas d’échec à une thérapie cytostatique standard et lorsque la fonction rénale n’est pas de plus de 50% au-dessous de la norme.
Induction ou maintien d’une rémission.
Maintien d’une rémission induite par les corticostéroïdes afin de permettre l’arrêt de la corticothérapie.

Posologie/Mode d’emploi

La dose journalière de Ciclosol doit toujours être fractionnée en deux prises séparées (matin et soir).
Conseils pratiques pour une utilisation correcte: cf. «c) Mode d’emploi».

a) Transplantations
Les recommandations posologiques ci-après sont données uniquement à titre indicatif. Un contrôle des taux sanguins de ciclosporine doit être effectué régulièrement (ils peuvent être déterminés au moyen d’un dosage radio-immunologique (RIA) à l’aide d’anticorps monoclonaux). Les résultats obtenus servent d’indicateur pour la détermination de la posologie nécessaire pour atteindre les concentrations recherchées chez le patient concerné (cf. «Mises en garde et précautions; 5. Détermination des taux sanguins de ciclosporine»).

Transplantation d’organe
La dose initiale est de 10–15 mg/kg, administrée dans les 12 h avant la transplantation et divisée en deux doses séparées. Cette dose est maintenue pendant 1 à 2 semaines après l’opération. Ensuite, la dose peut être diminuée progressivement en fonction des taux sanguins jusqu’à une dose d’entretien de 2–6 mg/kg/d, administrée en deux doses séparées.
Il a été établi que chez les patients transplantés rénaux, des doses inférieures à 3–4 mg/kg/d conduisaient à des taux sanguins minimaux de 50–100 ng/ml, avec comme corrélaire une élévation du risque d’épisodes de rejet.
Lorsque Ciclosol est administré en association avec d’autres immunosuppresseurs (avec des corticostéroïdes ou dans une association de trois ou quatre médicaments p.ex.), des doses plus faibles (p.ex. 3–6 mg/kg/d per os en traitement d’attaque) peuvent être administrées.

Transplantations de moelle osseuse
La dose initiale doit être administrée le jour avant la transplantation. En administration orale, la dose initiale recommandée est de 12,5–15 mg/kg/d. La dose d’entretien d’env. 12,5 mg/kg/d, sous forme de deux doses séparées, sera administrée pendant 3–6 mois (de préférence 6 mois). Ensuite, la posologie pourra être réduite progressivement jusqu’à zéro sur une période d’un an à partir de la transplantation.
En présence de troubles gastro-intestinaux susceptibles de diminuer l’absorption, il peut être nécessaire d’administrer des doses orales plus élevées ou de recourir à l’administration par voie i.v.
Chez certains patients une GvHD se développe après l’arrêt du traitement par Ciclosol. On obtient généralement une réponse favorable en ré-instaurant le traitement. Des doses faibles seront administrées pour traiter une GvHD légère et chronique.

b) Indications en dehors de la transplantation
La dose orale initiale recommandée est de 5 mg/kg/d, fractionnée en deux doses séparées, jusqu’à une rémission de l’uvéite manifeste et jusqu’à ce que l’acuité visuelle se soit améliorée. Dans les cas résistants, la dose peut être augmentée temporairement jusqu’à 7 mg/kg/d.
Afin d’atteindre une rémission particulièrement rapide ainsi que de combattre une poussée inflammatoire et/ou lorsque l’état ne s’est pas suffisamment amélioré par Ciclosol seul, une corticothérapie systémique supplémentaire avec de la prednisone (0,2–0,6 mg/kg/d) ou un produit équivalent peut être administrée.
Lorsque aucune amélioration visible n’intervient après 3 mois de traitement, celui-ci doit être interrompu.
Pour le traitement d’entretien, diminuer lentement la dose jusqu’à atteindre la dose minimale efficace qui, en phase de rémission, ne devrait pas dépasser 5 mg/kg/d.
La dose doit être diminuée de 25–50% lorsque, plus d’une fois, les taux sériques de créatinine dépassent de 30% la valeur mesurée avant le début du traitement, même si cette valeur se trouve dans les limites de la normale (cf. «Surveillance de la fonction rénale»). Si la réduction de la dose ne produit aucun effet dans l’intervalle d’un mois, le traitement avec Ciclosol doit être interrompu.

Surveillance de la fonction rénale
Ciclosol peut influencer la fonction rénale, par conséquent, avant de commencer le traitement, la créatinine sérique doit être déterminée de façon sûre au moyen de deux mesures au minimum; les 2 valeurs doivent être représentatives d’une fonction rénale normale. A cet effet, les valeurs de créatinine sérique mesurées peuvent, à l’aide d’une formule adéquate (p.ex. selon DETTLI) être transformées en valeurs de clairance de la créatinine. Durant le premier mois de traitement les taux sériques de créatinine doivent être contrôlés toutes les semaines. Ensuite, ces valeurs doivent être contrôlées tous les mois; des contrôles plus fréquents sont nécessaires lors d’augmentation des doses de Ciclosol. Lorsque les valeurs de créatinine augmentent de 20–30% au-dessus de la valeur d’origine, s’assurer que l’augmentation est temporaire et d’origine extra-rénale en répétant les mesures.

Contrôle de la pression sanguine
Lorsqu’une hypertension apparaissant sous Ciclosol ne peux pas être contrôlée par des antihypertenseurs adéquats, la posologie de Ciclosol doit être diminuée ou si nécessaire le traitement interrompu. (cf. «Mises en garde et précautions; 6. Contrôle de la pression sanguine»).

2. Indications dermatologiques
Avant le début du traitement, le patient doit être informé de manière complète sur les bénéfices et risques du traitement avec Ciclosol, ainsi que sur le risque élevé de récidive suite à l’arrêt du traitement.
Les patients souffrant d’une fonction rénale diminuée, d’une hypertension non contrôlée, d’infections non contrôlées ou d’une malignité quelconque autre que cutanée (cf. «Psoriasis: Tumeurs cutanées» et «Contre-indications») ne devraient pas recevoir Ciclosol. La prudence est de rigueur chez les patients hyperuricémiques ou hyperkaliémiques (cf. «Mises en garde et précautions; 7. Modifications biochimiques»).
Surveillance de la fonction rénale/pression sanguine: cf. sous «Posologie/Mode d’emploi; 1. Uvéite endogène».

a) Psoriasis
Pour induire une rémission, la dose initiale recommandée est de 2,5 mg/kg/d, divisée en deux prises séparées. Si aucune amélioration n’intervient après un mois, la dose quotidienne peut être augmentée graduellement à raison de 0,5–1 mg/kg chaque mois, jusqu’à un maximum de 5 mg/kg.
Chez les patients dont l’état nécessite une amélioration particulièrement rapide, une dose initiale de 5 mg/kg/d, administrée en deux prises séparées, est justifiée.
Pour le traitement d’entretien, la dose quotidienne sera établie individuellement à la dose minimale efficace et ne devrait pas dépasser 5 mg/kg/d.
Si après 1 mois de traitement à une dose de 5 mg/kg/d les lésions psoriasiques ne se sont pas améliorées suffisamment ou que la dose efficace n’est pas compatible avec les directives de sécurité citées ci-dessus (cf. «2. Indications dermatologiques; Remarques particulières») le traitement doit être interrompu.
Si aucune récidive n’intervient après 6 mois de traitement, le traitement avec Ciclosol devrait être arrêté progressivement. Après l’arrêt du médicament, le risque de récidive demeure cependant très élevé.

Tumeurs cutanées
Chez les patients psoriasiques, traités aussi bien avec ciclosporine qu’avec une thérapie immunosuppressive conventionnelle, l’apparition de tumeurs malignes (notamment de la peau) a été rapportée. Avant d’instaurer le traitement avec Ciclosol, une biopsie des lésions cutanées qui ne sont pas typiques du psoriasis et sont suspectées d’être malignes ou précancéreuses doit être effectuée. Les patients présentant des altérations cutanées malignes ou précancéreuses ne recevront Ciclosol qu’après un traitement adéquat de ces lésions et s’il n’existe aucune autre possibilité thérapeutique efficace (cf. «Contre-indications»).

b) Dermatite atopique
Adultes et adolescents dès 16 ans: la dose recommandée se situe entre 2,5–5 mg/kg/d, administrée en deux prises séparées.
Lorsque aucun effet satisfaisant n’est intervenu après 2 semaines de traitement à une posologie initiale de 2,5 mg/kg/d, la dose quotidienne peut être augmentée rapidement à 5 mg/kg.
Dans les cas très graves, une dose quotidienne initiale de 5 mg/kg peut être administrée afin d’obtenir rapidement un contrôle de la maladie.
Lorsque aucune amélioration significative de la dermatite atopique n’est intervenue après un mois de traitement à la dose quotidienne de 5 mg/kg, le traitement doit être interrompu.
En raison d’une expérience actuellement limitée du traitement à long terme de la dermatite atopique avec Ciclosol, il est recommandé de limiter la durée de chaque cycle de traitement à 8 semaines.

Infections cutanées
Avant d’administrer Ciclosol, une infection manifeste d’herpès doit être sous contrôle. Par contre son apparition au cours du traitement ne constitue pas une raison impérative d’interrompre le traitement avec Ciclosol, à moins que l’infection ne soit grave.
Les infections cutanées dues au staphylocoque doré ne constituent pas une contre-indication absolue au traitement avec Ciclosol mais elles devront être contrôlées par des agents antibactériens appropriés. L’utilisation d’érythromycine par voie perorale, connue pour sa capacité à augmenter les taux sanguins de ciclosporine (cf. «Interactions»), devra être évitée ou, s’il n’y a pas d’alternative, il est recommandé de surveiller étroitement les taux sanguins de ciclosporine, la fonction rénale et l’apparition d’effets indésirables.

3. Polyarthrite rhumatoïde (arthrite rhumatoïde)
Avant le début du traitement, le patient doit être informé de manière complète sur les bénéfices et risques du traitement avec Ciclosol, ainsi que sur le risque élevé de récidive suite à l’arrêt du traitement.
Les patients souffrant d’une fonction rénale diminuée, d’une hypertension non contrôlée, d’infections non contrôlées ou d’une malignité quelconque ne devraient pas recevoir Ciclosol. La prudence est de rigueur chez les patients hyperuricémiques ou hyperkaliémiques (cf. «Mises en garde et précautions; 7. Modifications biochimiques»).
Surveillance de la pression sanguine: cf. «Posologie/Mode d’emploi; 1. Uvéite endogène».

Posologie
Pendant les 6 premières semaines de traitement, la dose quotidienne recommandée s’élève à 3 mg/kg, répartie en 2 prises séparées. Si l’effet se révèle insuffisant, la dose quotidienne peut être augmentée progressivement, à condition de respecter la mise en garde ci-après, mais elle ne devrait pas dépasser 5 mg/kg/d.
Pour le traitement de longue durée, la dose sera adaptée individuellement en fonction de la tolérance.
Lorsqu’aucune amélioration visible n’intervient après 3 mois de traitement, celui-ci doit être interrompu.
Ciclosol peut être administré en association avec des corticoïdes faiblement dosés et/ou des antirhumatismaux non stéroïdiens.
La dose quotidienne de Ciclosol doit être diminuée lorsque les valeurs de créatinine augmentent de plus de 30% au-dessus de la valeur moyenne avant traitement, même si elle se trouve encore dans les valeurs normales (cf. «Surveillance de la fonction rénale»). Si le taux de créatinine sérique augmente de plus de 50%, une réduction posologique de 50% s’impose. Le traitement avec Ciclosol doit être arrêté si la réduction posologique reste sans effet au bout d’un mois.
Surveillance de la fonction rénale: cf. «Posologie/Mode d’emploi; 1. Uvéite endogène»).
En cas d’instauration d’un traitement complémentaire par des antirhumatismaux non stéroïdiens ou en cas d’augmentation de leur posologie, des contrôles plus fréquents de la créatinine sérique sont également indiqués.
Comme avec d’autres traitements immunosuppresseurs de longue durée, le risque accru de troubles lymphoprolifératifs doit être pris en considération (cf. «Mises en garde et précautions; 9. Surveillance en vue de la détection précoce de troubles lymphoprolifératifs et de tumeurs malignes»).

4. Syndrome néphrotique
Pour induire une rémission, la dose quotidienne initiale recommandée, répartie en deux prises séparées, est de 5 mg/kg pour les adultes et 6 mg/kg pour les enfants. Chez les patients présentant un degré tolérable d’insuffisance rénale, la dose initiale ne devrait pas excéder 2,5 mg/kg/d (remarque: un taux de créatinine sérique >200 µmol/l chez l’adulte et >140 µmol/l chez l’enfant constituent des contre-indications; cf. «Contre-indications»).
Les doses doivent être ajustées individuellement en fonction de l’efficacité (protéinurie) et de l’innocuité (créatinine sérique principalement) mais elles ne devraient pas dépasser 5 mg/kg/d chez l’adulte et 6 mg/kg/d chez l’enfant.
Pour le traitement d’entretien, les doses doivent être réduites progressivement jusqu’à la dose minimale efficace.
La dose doit être diminuée de 25–50% lorsque les taux sériques de créatinine dépassent de 30% la valeur initiale.
Lorsque aucun effet n’est constaté après 3 mois de traitement par Ciclosol, celui-ci doit être interrompu.
Lorsque le traitement par Ciclosol seul est insatisfaisant, l’association de faibles doses de corticostéroïdes est recommandée, en particulier chez les patients résistants aux corticostéroïdes.
Surveillance de la fonction rénale: cf. «Posologie/Mode d’emploi; 1. Uvéite endogène»
Les patients dont la fonction rénale se traduit par des valeurs initiales anormales (créatinine sérique >200/140 µmol/l chez l’adulte resp. l’enfant: dose initiale max. 2,5 mg/kg/d) doivent être surveillés très étroitement.
En raison des altérations rénales dues au syndrome néphrotique lui-même, les troubles rénaux induits par Ciclosol sont parfois difficiles à déceler chez certains patients. Ceci explique pourquoi des altérations rénales structurelles liées au ciclosporine en l’absence de toute augmentation de la créatinine sérique ont été observées dans de rares cas.
C’est pourquoi une biopsie rénale est à envisager chez les patients présentant une néphropathie à lésions minimes cortico-dépendante et qui ont été traités par ciclosporine pendant plus d’un an.
Surveillance de la pression sanguine: cf. «Posologie/Mode d’emploi; 1. Uvéite endogène».

Utilisation en pédiatrie
L’expérience de traitement de nourrissons avec Ciclosol n’est pas disponible. Des enfants âgés de plus d’un an ont reçu une préparation bioéquivalente à Ciclosol à la posologie usuelle sans présenter de problème particulier. Plusieurs études révèlent que des sujets pédiatriques ont nécessité et bien supporté des doses (par kg de poids corporel) de Ciclosol plus élevées que les doses utilisées chez les adultes. Au cas où des dysfonctions hépatiques sévères préexistent, une surveillance étroite des taux sériques de créatinine (et si possible de ciclosporine) est impérative, de même que l’adaptation de la posologie en conséquence.

Utilisation chez le patient âgé
Dans des études cliniques sur l’emploi une préparation bioéquivalente à Ciclosol dans la polyarthrite rhumatoïde, 17,5% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Après 3 à 4 mois de traitement, ces patients avaient une plus forte probabilité de développer une hypertension systolique et de présenter une hausse de la créatinine sérique de ≥50% par rapport à la valeur d’origine.
Les études cliniques sur une préparation bioéquivalente à Ciclosol chez les patients transplantés et les patients psoriasiques ne totalisaient pas un nombre suffisant de participants âgés de 65 ans ou plus pour conclure à une éventuelle différence de réaction chez ces patients par rapport à des patients plus jeunes. De manière générale, la posologie doit être fixée avec prudence chez les patients âgés, compte tenu du fait qu’une diminution de la fonction rénale, hépatique ou cardiaque, la coexistence d’autres maladies ou de traitement médicamenteux simultanés sont plus fréquentes chez ces patients. Habituellement, on recommande d’initier le traitement par une dose choisie vers l’extrémité inférieure de l’éventail posologique.

c) Mode d’emploi
La dose quotidienne de Ciclosol doit toujours être administrée en deux prises séparées (matin et soir).

Capsules
Lorsque la dose prescrite ne peut pas être administrée sous forme de deux prises tout à fait égales matin et soir, en particulier pour les patients avec un poids corporel bas, il est possible:
soit de prendre deux doses différentes matin et soir.

Contre-indications

Hypersensibilité connue à la ciclosporine ou à un des excipients.

Concernant les indications autres que la transplantation
En outre, les contre-indications suivantes s’appliquent:
Insuffisance rénale, excepté pour les patients présentant un syndrome néphrotique avec un degré tolérable d’insuffisance rénale. Chez ces patients, il y a une amélioration d’un taux de créatinine sérique initial modérément augmenté par suite de la maladie et comportant au maximum 200 µmol/l chez l’adulte et 140 µmol/l chez l’enfant. Un traitement prudent (2,5 mg/kg/d au maximum) peut donc être instauré en cas de syndrome néphrotique.
Hypertension insuffisamment contrôlée.
Infection insuffisamment contrôlée.
Manifestation maligne de toute étiologie, dans l’anamnèse ou diagnostiquée, excepté les lésions cutanées malignes ou précancéreuses (cf. «Posologie/Mode d’emploi; b) Indication en dehors de la transplantation; 2. Indications dermatologiques: Remarques particulières et a) Psoriasis: Tumeurs cutanées» ainsi que «Effets indésirables; Tumeurs et troubles lymphoprolifératifs»).

Mises en garde et précautions

Ciclosol ne doit être prescrit que par des médecins ayant l’expérience du traitement immunosuppresseur et pouvant assurer le suivi nécessaire, qui comporte, à intervalles réguliers, un examen physique général, la mesure de la pression artérielle et le contrôle des données de laboratoire destinées à vérifier la sécurité. Le suivi des patients transplantés traités avec Ciclosol doit s’effectuer dans des locaux dotés d’un équipement de laboratoire adéquat et d’un personnel médical compétent. Le médecin responsable du traitement d’entretien doit recevoir toutes les informations requises pour le suivi de son patient.
L’absorption des inhibiteurs de la calcineurine peut être perturbée chez les patients atteints de mucoviscidose.
Utilisation chez l’enfant: En dehors de l’utilisation pour le traitement du syndrome néphrotique, aucune expérience étendue avec Ciclosol n’est disponible. Chez les enfants en dessous de 16 ans, l’utilisation de Ciclosol en dehors de la transplantation ne peut pas être recommandée sauf pour le traitement du syndrome néphrotique.

2. Précautions en cas de passage entre différentes formulations de ciclosporine
Une fois que le traitement avec Ciclosol a été instauré, le patient ne devrait pas recevoir n’importe quelle formulation orale de ciclosporine sans contrôle adéquat des taux sanguins de ciclosporine, des taux sériques de créatinine ainsi que de la pression artérielle en raison d’une biodisponibilité éventuellement différente.
Ces précautions sont également valables lors du passage d’une autre ciclosporine à Ciclosol.

3. Combinaison avec d’autres immunosuppresseurs
Comme d’autres immunosuppresseurs, la ciclosporine entraîne une augmentation du risque de développement de lymphomes et d’autres manifestations malignes, notamment cutanées.
Cette augmentation du risque semble toutefois plutôt dépendre du degré et de la durée de l’immunosuppression que de l’utilisation de médicaments spécifiques.
De plus, un schéma thérapeutique comprenant plusieurs immunosuppresseurs doit être mis en oeuvre avec prudence car il peut provoquer des troubles lymphoprolifératifs ou des tumeurs organiques dont certains cas rapportés ont conduit à des décès.
Comme avec d’autres immunosuppresseurs, les patients sous ciclosporine sont sujets à diverses infections bactériennes, fongiques, parasitaires ou virales, souvent causées par des agents pathogènes opportunistes. Ces infections pouvant avoir une issue fatale, des mesures préventives et thérapeutiques efficaces doivent être prises, notamment chez les patients traités à long terme par plusieurs immunosuppresseurs.

4. Influence sur les fonctions rénale et hépatique
L’augmentation de la créatinine et de l’urée sériques est une complication fréquente et potentiellement grave, qui peut se manifester durant les premières semaines de traitement avec Ciclosol. Ces modifications fonctionnelles, qui sont liées à la dose et réversibles, répondent généralement à une réduction posologique. Au cours d’un traitement à long terme, certains patients peuvent présenter des altérations structurelles des reins (fibrose interstitielle p. ex.) qui, chez un patient ayant subit une transplantation rénale, doit être différenciée d’altérations dues à un rejet chronique.
Ciclosol peut aussi entraîner une augmentation, liée à la dose, réversible, de la bilirubine sérique et, parfois, des enzymes hépatiques.
Il est indispensable de surveiller attentivement les paramètres des fonctions hépatique et rénale. Des valeurs anormales peuvent exiger une réduction posologique.

5. Détermination des taux sanguins de ciclosporine
Pour surveiller les taux de ciclosporine dans le sang complet, il est préférable d’utiliser une méthode basée sur l’emploi d’un anticorps monoclonal spécifique (mesure de la substance mère). Il est cependant aussi possible de recourir à la chromatographie liquide haute pression (HPLC), qui permet de mesurer également la substance mère. Si l’on utilise le plasma ou le sérum, suivre un protocole standard de séparation (durée et température).
Pour le contrôle initial après une transplantation du foie, on aura recours soit à l’anticorps monoclonal spécifique soit à des mesures en parallèle de l’anticorps monoclonal spécifique et de l’anticorps monoclonal non spécifique afin d’assurer une immunosuppression adéquate.
Il faut aussi savoir que la concentration de ciclosporine dans le sang, le plasma ou le sérum n’est pas le seul facteur intervenant dans l’état clinique du patient. Les résultats sont donc à considérer comme guide de posologie et doivent être mis en parallèle avec d’autres données cliniques et biologiques (cf. aussi «Posologie/Mode d’emploi»; «Transplantation d’organe»).

6. Contrôle de la pression sanguine
Le traitement avec Ciclosol nécessite un contrôle régulier de la pression artérielle; si une hypertension se développe, il convient d’instaurer un traitement antihypertenseur adéquat.

7. Modifications biochimiques
De rares cas de légère augmentation réversible des lipides sanguins ont été rapportés sous ciclosporine, c’est pourquoi un dosage des lipides sanguins avant le traitement et après le premier mois de traitement est recommandé. Lors d’un accroissement des valeurs des lipides, une réduction de l’apport en lipides dans l’alimentation ainsi que, si nécessaire, une réduction de la dose doivent être envisagés.
La ciclosporine accroît le risque d’hyperkaliémie, notamment chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale. La prudence est de rigueur lorsque la ciclosporine est administrée simultanément à des médicaments épargnant le potassium (p.ex. diurétiques d’épargne potassique, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II) et à des médicaments contenant du potassium, ou donnée à des patients consommant des aliments riches en potassium. Dans de telles situations, un contrôle de la kaliémie est recommandé.
La ciclosporine augmente l’élimination du magnésium. Ceci peut conduire à une hypomagnésiémie symptomatique, surtout dans la période suivant immédiatement une transplantation. Durant cette période, des contrôles des taux sériques de magnésium sont également recommandés, surtout en cas de survenue de symptômes neurologiques. Si cela s’avère nécessaire, une préparation à base de magnésium doit être administrée.
Le traitement doit être appliqué avec prudence chez les patients hyperuricémiques.

8. Traitements concomitants (cf. «Interactions»)
Les patients psoriasiques ne devraient pas recevoir de bêtabloquants et de diurétiques.
Durant le traitement par la ciclosporine, la vaccination peut se révéler moins efficace et l’administration de vaccins vivants est déconseillée.

9. Surveillance en vue de la détection précoce de troubles lymphoprolifératifs et de tumeurs malignes
Comme pour d’autres traitements immunosuppresseurs, une augmentation du risque d’apparition de troubles lymphoprolifératifs ou de tumeurs malignes, en particulier cutanées, doit être prise en considération. Afin de reconnaître précocement de tels désordres, les patients recevant un traitement de longue durée avec Ciclosol doivent être surveillés soigneusement. Lorsqu’un état cancéreux ou précancéreux est détecté, le traitement doit être interrompu.

10. Exposition aux rayons UV
En raison du risque potentiel de modifications cutanées malignes, les patients recevant Ciclosol, en particulier ceux qui sont traités pour un psoriasis ou une dermatite atopique, doivent être avertis des dangers d’une exposition au soleil excessive et sans protection ou qu’ils ne doivent pas s’exposer aux rayons UV-B ou recevoir une photochimiothérapie PUVA (cf. «Interactions»).

Interactions

Il a été établi que la prise concomitante d’un repas riche en matières grasses ou de jus de grapefruit (cf. «Posologie/Mode d’emploi; c) Mode d’emploi») entraîne une augmentation de la biodisponibilité de la ciclosporine. L’intensité des variations de la concentration sanguine est néanmoins très variable en fonction des individus et non prédictible.

Interactions médicamenteuses
Parmi les nombreux médicaments pour lesquels des interactions avec la ciclosporine ont été rapportées, seuls ceux pour lesquels les interactions sont bien documentées et présentant une importance clinique sont présentés ci-après.
Divers agents sont connus pour augmenter ou diminuer la concentration de ciclosporine dans le plasma ou le sang complet par une inhibition compétitive ou une induction des enzymes hépatiques intervenant dans le métabolisme et l’excrétion de la ciclosporine, en particulier le cytochrome P-450 NF (famille CyP 3A).

Médicaments présentant une synergie néphrotoxique
Acyclovir, aminoglucosides (y compris gentamycine, tobramycine), amphotéricine B, ciprofloxacine, furosémide, mannitol, melphalan, triméthoprime (+ sulfaméthoxazole); vancomycine, antirhumatismaux non stéroïdiens (y compris diclofénac, indométacine, naproxène, sulindac), antagonistes des récepteurs H2 de l’histamine (p.ex. cimétidine, ranitidine).
L’administration simultanée de tacrolimus doit être évitée en raison du risque accru de néphrotoxicité.

Médicaments qui diminuent le taux de ciclosporine
Barbituriques, carbamazépine, phénytoïne; nafciline, sulfadimidine i.v.; orlistat, rifampicine; octréotide; probucol: triméthoprime i. v., préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum), ticlopidine, sulfinpyrazone, terbinafine.

Médicaments qui augmentent le taux de ciclosporine
Chloroquine, antibiotiques macrolides (surtout érythromycine et clarithromycine); kétoconazole de même que, avec des effets contradictoires et moins prononcés: fluconazole et itraconazole, diltiazem, nicardipine, vérapamil, métoclopramide, contraceptifs oraux; danazol, méthylprednisolone (à fortes doses), allopurinol, amiodarone, acide cholique et ses dérivés, ainsi que les inhibiteurs de la protéase et l’imatinib.

Autres interactions notables
Vaccins (cf. «Mises en garde et précautions; 8. Traitements concomitants»).
L’administration concomitante de nifédipine et de Ciclosol peut se traduire par un taux d’hyperplasie gingivale plus élevé que celui observé avec Ciclosol administré seul.
L’administration concomitante de diclofénac et de Ciclosol a donné lieu à une augmentation significative de la biodisponibilité du diclofénac pouvant entraîner des troubles réversibles de la fonction rénale. Il est fort probable que l’augmentation de la biodisponibilité du diclofénac soit due à une baisse de son effet de premier passage très important. Si des anti-inflammatoires non stéroïdiens ayant un faible effet de premier passage (acide acétylsalicylique p. ex.) sont administrés en même temps que la ciclosporine, une augmentation de leur biodisponibilité n’est pas à craindre.
La ciclosporine peut aussi réduire la clairance de la digoxine, de la colchicine, de la prednisolone et des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines).
Chez quelques patients sous digoxine, une grave intoxication digitalique a été observée dans les jours qui ont suivi le début d’un traitement par la ciclosporine. Il existe également des rapports sur le potentiel de la ciclosporine de renforcer les effets toxiques de la colchicine tels que myopathie et neuropathie, en particulier chez les patients atteints de dysfonction rénale. En cas d’administration concomitante de digoxine ou de colchicine avec la ciclosporine, une surveillance clinique stricte est nécessaire afin de déceler rapidement les manifestations toxiques de la digoxine ou de la colchicine et d’en réduire les doses ou d’arrêter leur administration.
Des cas de myotoxicité (y compris myalgies et faiblesse musculaire, myosite et rhabdomyolyse) lors de l’administration concomitante de lovastatine, de simvastatine, d’atorvastatine, de pravastatine et, rarement, de fluvastatine avec la ciclosporine ont été décrits dans la littérature et dans les études post-marketing. La dose de ces statines devrait être réduite conformément aux indications de l’information professionnelle respective lorsqu’elles sont administrées simultanément avec la ciclosporine. Un traitement par des statines doit être interrompu temporairement ou arrêté chez des patients qui présenteraient des symptômes de myopathie ou ont des facteurs de risque prédisposant à des lésions rénales graves, y compris une défaillance rénale secondaire à une rhabdomyolyse.
Des élévations de la créatinine sérique ont été observées dans des études où une dose complète de ciclosporine en micro-émulsion était associée à l’évérolimus ou au sirolimus. Cet effet est souvent réversible après réduction de la dose de ciclosporine. L’évérolimus et le sirolimus n’ont qu’une faible influence sur la pharmacocinétique de la ciclosporine. L’administration simultanée de ciclosporine entraîne des hausses significatives des taux sanguins de l’évérolimus et du sirolimus.

Recommandations
Si l’utilisation concomitante de médicaments connus pour présenter un potentiel d’interaction avec Ciclosol ne peut pas être évitée, les recommandations de base suivantes devraient être observées:
Durant l’utilisation concomitante d’un médicament susceptible d’une synergie néphrotoxique, la fonction rénale (en particulier la créatinine sérique) doit être contrôlée attentivement. En cas d’apparition d’un trouble significatif de la fonction rénale, les doses du médicament administré simultanément doivent être réduites ou un autre traitement doit être envisagé.
Chez des patients transplantés, il y a eu des cas isolés de troubles importants (avec augmentation en conséquence de la créatinine sérique), mais réversibles, de la fonction rénale après administration simultanée de fibrates (bézafibrate, fénofibrate). La fonction rénale doit par conséquent être attentivement surveillée chez de tels patients. La comédication doit être arrêtée en cas d’insuffisance rénale significative.

Médicaments connus pour diminuer ou augmenter la biodisponibilité de la ciclosporine
Chez les patients transplantés, les taux de ciclosporine doivent être mesurés fréquemment et, si nécessaire, la posologie de Ciclosol doit être ajustée, notamment lors de l’introduction ou de l’arrêt du médicament administré simultanément.
Dans les Indications en dehors de la transplantation , l’intérêt du contrôle des taux sanguins de ciclosporine est discutable car la relation entre les taux sanguins et les effets cliniques est moins bien établie chez ces patients. En cas d’administration concomitante de médicaments connus pour augmenter les taux de ciclosporine, une évaluation plus fréquente de la fonction rénale et la surveillance attentive des effets indésirables liés à Ciclosol est préférable à la mesure des taux sanguins.
Nifédipine: Éviter l’utilisation concomitante de nifédipine chez les patients qui présentent une hyperplasie gingivale consécutive au traitement avec Ciclosol.
Anti-rhumatismaux non stéroïdiens: Les substances dont le métabolisme de premier passage est important (diclofénac par exemple) doivent être administrées à des doses plus faibles que celles qui seraient utilisées chez les patients ne recevant pas Ciclosol.
Digoxine, colchicine, inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase: En cas d’administration concomitante avec Ciclosol, une surveillance clinique stricte est nécessaire afin de déceler rapidement les manifestations toxiques du médicament et d’en réduire les doses ou d’arrêter son administration. La probabilité d’interactions médicamenteuses est plus élevée chez les patients âgés.

Grossesse/Allaitement

Les études chez le rat et le lapin ont montré une toxicité de reproduction (cf. «Données précliniques»).
L’expérience avec Ciclosol chez les femmes enceintes est très limitée. Les receveuses d’organes enceintes devant être traitées aux immunosuppresseurs présentent un risque élevé d’accoucher prématurément.
On dispose d’un nombre limité d’observations chez les enfants jusqu’à l’âge de 7 ans qui ont été exposés in utero à la ciclosporine (données récoltées sur 12 enfants). La pression artérielle et la fonction rénale étaient normales chez ces enfants.
On ne dispose toutefois pas d’études appropriées bien contrôlées chez les femmes enceintes. Par conséquent, Ciclosol ne devrait pas être utilisé durant la grossesse, à moins que cela ne soit clairement indispensable.
La ciclosporine passe dans le lait maternel. Par conséquent, les mères recevant Ciclosol ne devraient pas allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune donnée concernant l’effet sur l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines n’est disponible.

Effets indésirables

De nombreux effets indésirables liés à l’emploi de la ciclosporine sont dépendants de la dose et cèdent à une réduction posologique.
Globalement le spectre des effets indésirables est essentiellement le même pour les différentes indications; cependant, leur incidence ainsi que leur gravité peuvent varier considérablement. En raison des doses initiales élevées et du traitement d’entretien à long terme nécessaires dans la transplantation, les effets indésirables sont plus fréquents et généralement plus graves pour la transplantation que pour d’autres indications.
Fréquences: très fréquent: >1/10; fréquent: >1/100 <1/10; occasionnel: >1/1’000 <1/100; rare: >1/10’000 <1/1’000; très rare: <1/10’000.

Tumeurs et troubles lymphoprolifératifs
Des tumeurs malignes et des troubles lymphoprolifératifs ont été rapportés, mais leur incidence et leur distribution chez les patients ayant subi une transplantation semblent être similaires à celles que l’on enregistre chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur sans ciclosporine.

Système hématopoïétique
Occasionnel: anémie, thrombopénie.
Rare: purpura thrombocytopénique thrombotique, syndrome hémolytique et urémique.

Système endocrinien
Rare: troubles menstruels, gynécomastie.

Métabolisme
Très fréquent: hyperlipidémie.
Fréquent: hyperuricémie, hyperkaliémie, hypomagnésiémie.
Occasionnel: prise de poids.
Rare: hyperglycémie.

Système nerveux
Très fréquent: tremblements (10–20%), céphalées (jusqu’à env. 15%).
Fréquent: paresthésies, fatigue.
Occasionnel: signes d’encéphalopathie tels que convulsions, confusion mentale, désorientation, diminution des réflexes, agitation, insomnie, troubles de la vision, cécité corticale, coma, parésie, ataxie cérébelleuse.
Rare: polyneuropathie motrice.

Troubles oculaires
Très rare: oedème papillaire du nerf optique, y compris oedème papillaire avec péjoration de la vue à la suite d’une hypertension intracrânienne bénigne.

Système cardiovasculaire
Très fréquent: hypertension (15–40%).
Occasionnel: oedème.

Système gastro-intestinal
Fréquent: anorexie, nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, hyperplasie gingivale.

Troubles hépato-biliaires
Fréquent: trouble de la fonction hépatique.
Rare: pancréatite.

Troubles cutanés
Fréquent: hypertrichose.
Occasionnel: réactions cutanées allergiques.

Troubles musculosquelettiques
Fréquent: crampes musculaires, myalgie.
Rare: faiblesse musculaire, myopathie.

Reins
Très fréquent: troubles de la fonction rénale (cf. «Mises en garde et précautions; 4. Influence sur les fonctions rénale et hépatique»); incidence selon domaine d’utilisation: 10–50%.

Surdosage

Seule une expérience limitée du surdosage aigu de Ciclosol est disponible. Des doses orales atteignant 10 g (env. 150 mg/kg) ont été tolérées avec des répercussions cliniques relativement mineures telles que vomissements, somnolence, céphalées, tachycardie et, chez quelques patients, des troubles modérément graves et réversibles de la fonction rénale. Toutefois, des symptômes d’intoxication grave ont été signalés à la suite d’un surdosage parentéral accidentel chez des prématurés.

Traitement
Dans tous les cas de surdosage, des mesures générales pour soutenir les fonctions vitales doivent être prises et un traitement symptomatique doit être appliqué. L’administration de substances émétiques et le lavage d’estomac peuvent être utiles dans les premières heures après la prise orale.
La ciclosporine ne peut pas être suffisamment éliminée par dialyse ou par hémodialyse sur charbon actif.

Propriétés/Effets

Code ATC: L04AA01
La ciclosporine est un polypeptide cyclique formé de 11 acides aminés. Chez l’animal la ciclosporine est un immunosuppresseur puissant qui prolonge la survie des allogreffes (peau, coeur, rein, pancréas, moelle osseuse, intestin grêle et poumon). Les études montrent que la ciclosporine empêche la survenue de réponses immunitaires à médiation cellulaire telles que l’immunisation contre l’allogreffe, l’hypersensibilité cutanée retardée, l’encéphalomyélite allergique expérimentale, l’arthrite provoquée par l’adjuvant de Freund, la Graft-versus-host-disease (GvHD; la réaction du greffon contre l’hôte) et la production d’anticorps favorisée par les cellules T. La ciclosporine inhibe également la production et la libération de lymphokines, y compris l’interleukine-2 ou facteur de croissance des cellules T (TCGF).
Il semble que la ciclosporine bloque les lymphocytes quiescents en phase Gou Gprécoce du cycle cellulaire et inhibe la libération – d’induction antigénique – de lymphokines par les cellules T activées.
Les données à disposition indiquent que la ciclosporine agit de manière spécifique et réversible sur les lymphocytes. Contrairement aux cytostatiques, elle ne déprime pas l’hématopoïèse et n’exerce aucun effet sur la fonction des phagocytes. Les patients transplantés traités par la ciclosporine sont moins exposés aux infections que ceux qui reçoivent un autre traitement (immunosuppresseur).
Des transplantations d’organes et de moelle osseuse ont été effectuées avec succès chez l’homme lorsque la ciclosporine a été utilisée pour prévenir et traiter le rejet et la réaction du greffon contre l’hôte (GvHD). De plus, le traitement par ciclosporine également des effets favorables dans diverses affections dont l’origine auto-immune est établie ou possible.

Pharmacocinétique

Chez des sujets sains traités par Ciclosol, une linéarité de l’exposition à la ciclosporine (ASC) en fonction de la dose a été notée sur l’ensemble de la gamme des doses cliniques, ainsi qu’un profil d’absorption régulier et une influence négligeable de la prise concomitante de nourriture.

Absorption
Les données suivantes ont été obtenues après administration d’une préparation à base de ciclosporine bioéquivalente à Ciclosol chez des patients transplantés:
– absorption rapide de la ciclosporine (t= 1–2 h)
– biodisponibilité absolue de 30–60%
– la Cet l’ASC à l’état d’équilibre (posologie normalisée à 100 mg/jour) ont été, chez les patients transplantés rénaux stables, de respectivement 793 ng/ml et 2741 h × ng/ml.

Distribution
La ciclosporine est largement distribuée en dehors de la masse sanguine avec un volume apparent de distribution de 3,5 l/kg en moyenne. Dans le sang, la distribution est fonction de la concentration en substance active: 33–47% dans le plasma, 4–9% dans les lymphocytes, 5–12% dans les granulocytes et 41–58% dans les érythrocytes. Aux concentrations élevées, l’absorption par les leucocytes et les érythrocytes est saturée. Dans le plasma, la ciclosporine se fixe à environ 90% aux protéines, surtout aux lipoprotéines.

Métabolisme
La ciclosporine est en grande partie métabolisée et extensivement par le système cytochrome P450 (CYP 450 3A4) dépendant de la monoxygénase. A ce jour, une quinzaine de métabolites sont connus. La plupart des métabolites proviennent de la mono ou di-hydroxylation ainsi que de la N-déméthylation sur différents sites de la molécule. Il est établi que les médicaments qui influencent le système enzymatique dépendant du cytochrome P450 (CYP 450 3A4), augmentent ou diminuent les concentrations de ciclosporine (cf. «Interactions»). Tous les métabolites identifiés aujourd’hui contiennent la structure peptidique intacte de la substance inchangée. Quelques métabolites ont une faible activité immunosuppressive (jusqu’à 10%, comparé à la ciclosporine).

Élimination
Les données à disposition concernant la demi-vie d’élimination varient beaucoup en fonction de la méthode de détermination utilisée ainsi que de la population cible. Les valeurs sont de 6,3 h chez les volontaires sains et jusqu’à 7–16 h chez les patients ayant reçu une transplantation rénale, resp. de 20,4 h chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave. L’élimination est essentiellement biliaire, et seuls 6% de la dose orale sont excrétés dans l’urine et 1% seulement est excrété dans l’urine sous forme inchangée.

Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune expérience sur l’absorption de Ciclosol chez les patients âgés n’est disponible. La distribution de la ciclosporine chez les patients âgés ne se différencie pas de celle des patients d’âge moyen.

Enfants
Chez les enfants, la ciclosporine est en moyenne éliminée un peu plus rapidement que chez les adultes. Afin d’atteindre des taux sanguins équivalents, des doses plus élevées (par rapport à la masse corporelle) peuvent par conséquent être nécessaires.

Insuffisance rénale
La ciclosporine étant éliminée par voie hépatique, une insuffisance rénale n’a aucun effet cliniquement notable sur la pharmacocinétique.

Insuffisance hépatique
Lors d’une insuffisance hépatique, l’élimination de la ciclosporine est ralentie. Chez les patients souffrant d’une dysfonction hépatique grave, les valeurs sanguines de la ciclosporine ainsi que les valeurs de la créatinine sérique doivent être surveillées étroitement et la posologie doit être adaptée en conséquence.

Syndrome néphrotique
Lors d’administration orale chez des patients souffrant de syndrome néphrotique, les données pharmacocinétiques ne se sont pas écartées des valeurs de référence. Une adaptation de la posologie n’est donc pas nécessaire.

Données précliniques

Dans des tests standard, la ciclosporine administrée oralement n’a montré aucun effet mutagène ou tératogène (rats jusqu’à des doses orales de 17 mg/kg/d et lapins jusqu’à des doses orales de 30 mg/kg/d). Elle a toutefois une action embryotoxique et foetotoxique à des doses qui sont toxiques pour les mères (100 mg/kg PC/d chez la lapine, 30 mg/kg PC/d chez la ratte), ce qui se manifeste par une augmentation de la mortalité pré- et postnatale et par une diminution du poids à la naissance accompagnée d’un retard de croissance.
Dans deux études publiées, des lapins exposés in utero à la ciclosporine (10 mg/kg PC/d) ont présenté une diminution du nombre de néphrons, une hypertrophie rénale, une hypertension systémique et une insuffisance rénale progressive jusqu’à l’âge de 35 semaines.
Des rattes portantes qui ont reçu de la ciclosporine i.v. à raison de 12 mg/kg PC/d (le double de la dose i.v. recommandée chez l’homme) ont donné naissance à des foetus avec une forte incidence de défaut du septum ventriculaire.
Ce phénomène n’a pas été observé chez d’autres espèces et son importance pour l’homme n’a pas été établie.
Des études de carcinogénicité ont été effectuées sur des souris et des rats mâles et femelles. Au cours d’une étude de 78 semaines sur des souris, on a observé les indices d’une tendance statistiquement significative à la formation de lymphomes lymphocytaires pour des doses de 1, 4 et 16 mg/kg par jour chez les femelles et l’incidence de carcinomes hépatocellulaires chez les mâles a sensiblement dépassé la valeur de contrôle pour une posologie moyenne.
Dans une étude de 24 mois chez des rats soumis à des doses de 0,5, 2 et 8 mg/kg par jour, l’incidence des adénomes des îlots pancréatiques a nettement dépassé celle des contrôles aux doses plus faibles. Les carcinomes hépatocellulaires et les adénomes des îlots pancréatiques n’étaient pas dose-dépendants.
La fertilité des rats mâles et femelles n’a pas été entravée à des doses allant jusqu’à 5 mg/kg PC/d.
Une incidence élevée de malignités est une complication reconnue des immunosuppresseurs chez les receveurs d’organes. Les formes de néoplasie les plus fréquentes sont les lymphomes non hodgkiniens et les cancers de la peau (sur le risque de développement de lymphomes et d’autres malignités, voir «Mises en garde et précautions»). Le risque de malignités au cours d’un traitement par la ciclosporine est plus élevé qu’au sein de la population saine normale, mais analogue à celui de patients sous un autre traitement immunosuppressif. Il a été rapporté qu’une diminution ou une interruption de l’immunosuppresseur pouvait faire régresser l’altération pathologique.

Remarques particulières

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage
Les capsules de Ciclosol doivent être conservées à température ambiante (15–25 °C).

Remarques concernant la manipulation
Extraire les capsules juste avant de les avaler. Lorsqu’une capsule est extraite du blister, il se dégage une odeur caractéristique. Cette odeur est un phénomène normal et ne signifie nullement que la capsule n’est pas bonne.
Les capsules sont à avaler telles quelles sans les croquer.

Numéro d’autorisation

54723 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Steinhausen.

Mise à jour de l’information

Octobre 2006.