Interactions

Il a été établi que la prise concomitante d’un repas riche en matières grasses ou de jus de grapefruit (cf. «Posologie/Mode d’emploi; c) Mode d’emploi») entraîne une augmentation de la biodisponibilité de la ciclosporine. L’intensité des variations de la concentration sanguine est néanmoins très variable en fonction des individus et non prédictible.

Interactions médicamenteuses
Parmi les nombreux médicaments pour lesquels des interactions avec la ciclosporine ont été rapportées, seuls ceux pour lesquels les interactions sont bien documentées et présentant une importance clinique sont présentés ci-après.
Divers agents sont connus pour augmenter ou diminuer la concentration de ciclosporine dans le plasma ou le sang complet par une inhibition compétitive ou une induction des enzymes hépatiques intervenant dans le métabolisme et l’excrétion de la ciclosporine, en particulier le cytochrome P-450 NF (famille CyP 3A).

Médicaments présentant une synergie néphrotoxique
Acyclovir, aminoglucosides (y compris gentamycine, tobramycine), amphotéricine B, ciprofloxacine, furosémide, mannitol, melphalan, triméthoprime (+ sulfaméthoxazole); vancomycine, antirhumatismaux non stéroïdiens (y compris diclofénac, indométacine, naproxène, sulindac), antagonistes des récepteurs H2 de l’histamine (p.ex. cimétidine, ranitidine).
L’administration simultanée de tacrolimus doit être évitée en raison du risque accru de néphrotoxicité.

Médicaments qui diminuent le taux de ciclosporine
Barbituriques, carbamazépine, phénytoïne; nafciline, sulfadimidine i.v.; orlistat, rifampicine; octréotide; probucol: triméthoprime i. v., préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum), ticlopidine, sulfinpyrazone, terbinafine.

Médicaments qui augmentent le taux de ciclosporine
Chloroquine, antibiotiques macrolides (surtout érythromycine et clarithromycine); kétoconazole de même que, avec des effets contradictoires et moins prononcés: fluconazole et itraconazole, diltiazem, nicardipine, vérapamil, métoclopramide, contraceptifs oraux; danazol, méthylprednisolone (à fortes doses), allopurinol, amiodarone, acide cholique et ses dérivés, ainsi que les inhibiteurs de la protéase et l’imatinib.

Autres interactions notables
Vaccins (cf. «Mises en garde et précautions; 8. Traitements concomitants»).
L’administration concomitante de nifédipine et de Ciclosol peut se traduire par un taux d’hyperplasie gingivale plus élevé que celui observé avec Ciclosol administré seul.
L’administration concomitante de diclofénac et de Ciclosol a donné lieu à une augmentation significative de la biodisponibilité du diclofénac pouvant entraîner des troubles réversibles de la fonction rénale. Il est fort probable que l’augmentation de la biodisponibilité du diclofénac soit due à une baisse de son effet de premier passage très important. Si des anti-inflammatoires non stéroïdiens ayant un faible effet de premier passage (acide acétylsalicylique p. ex.) sont administrés en même temps que la ciclosporine, une augmentation de leur biodisponibilité n’est pas à craindre.
La ciclosporine peut aussi réduire la clairance de la digoxine, de la colchicine, de la prednisolone et des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines).
Chez quelques patients sous digoxine, une grave intoxication digitalique a été observée dans les jours qui ont suivi le début d’un traitement par la ciclosporine. Il existe également des rapports sur le potentiel de la ciclosporine de renforcer les effets toxiques de la colchicine tels que myopathie et neuropathie, en particulier chez les patients atteints de dysfonction rénale. En cas d’administration concomitante de digoxine ou de colchicine avec la ciclosporine, une surveillance clinique stricte est nécessaire afin de déceler rapidement les manifestations toxiques de la digoxine ou de la colchicine et d’en réduire les doses ou d’arrêter leur administration.
Des cas de myotoxicité (y compris myalgies et faiblesse musculaire, myosite et rhabdomyolyse) lors de l’administration concomitante de lovastatine, de simvastatine, d’atorvastatine, de pravastatine et, rarement, de fluvastatine avec la ciclosporine ont été décrits dans la littérature et dans les études post-marketing. La dose de ces statines devrait être réduite conformément aux indications de l’information professionnelle respective lorsqu’elles sont administrées simultanément avec la ciclosporine. Un traitement par des statines doit être interrompu temporairement ou arrêté chez des patients qui présenteraient des symptômes de myopathie ou ont des facteurs de risque prédisposant à des lésions rénales graves, y compris une défaillance rénale secondaire à une rhabdomyolyse.
Des élévations de la créatinine sérique ont été observées dans des études où une dose complète de ciclosporine en micro-émulsion était associée à l’évérolimus ou au sirolimus. Cet effet est souvent réversible après réduction de la dose de ciclosporine. L’évérolimus et le sirolimus n’ont qu’une faible influence sur la pharmacocinétique de la ciclosporine. L’administration simultanée de ciclosporine entraîne des hausses significatives des taux sanguins de l’évérolimus et du sirolimus.

Recommandations
Si l’utilisation concomitante de médicaments connus pour présenter un potentiel d’interaction avec Ciclosol ne peut pas être évitée, les recommandations de base suivantes devraient être observées:
Durant l’utilisation concomitante d’un médicament susceptible d’une synergie néphrotoxique, la fonction rénale (en particulier la créatinine sérique) doit être contrôlée attentivement. En cas d’apparition d’un trouble significatif de la fonction rénale, les doses du médicament administré simultanément doivent être réduites ou un autre traitement doit être envisagé.
Chez des patients transplantés, il y a eu des cas isolés de troubles importants (avec augmentation en conséquence de la créatinine sérique), mais réversibles, de la fonction rénale après administration simultanée de fibrates (bézafibrate, fénofibrate). La fonction rénale doit par conséquent être attentivement surveillée chez de tels patients. La comédication doit être arrêtée en cas d’insuffisance rénale significative.

Médicaments connus pour diminuer ou augmenter la biodisponibilité de la ciclosporine
Chez les patients transplantés, les taux de ciclosporine doivent être mesurés fréquemment et, si nécessaire, la posologie de Ciclosol doit être ajustée, notamment lors de l’introduction ou de l’arrêt du médicament administré simultanément.
Dans les Indications en dehors de la transplantation , l’intérêt du contrôle des taux sanguins de ciclosporine est discutable car la relation entre les taux sanguins et les effets cliniques est moins bien établie chez ces patients. En cas d’administration concomitante de médicaments connus pour augmenter les taux de ciclosporine, une évaluation plus fréquente de la fonction rénale et la surveillance attentive des effets indésirables liés à Ciclosol est préférable à la mesure des taux sanguins.
Nifédipine: Éviter l’utilisation concomitante de nifédipine chez les patients qui présentent une hyperplasie gingivale consécutive au traitement avec Ciclosol.
Anti-rhumatismaux non stéroïdiens: Les substances dont le métabolisme de premier passage est important (diclofénac par exemple) doivent être administrées à des doses plus faibles que celles qui seraient utilisées chez les patients ne recevant pas Ciclosol.
Digoxine, colchicine, inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase: En cas d’administration concomitante avec Ciclosol, une surveillance clinique stricte est nécessaire afin de déceler rapidement les manifestations toxiques du médicament et d’en réduire les doses ou d’arrêter son administration. La probabilité d’interactions médicamenteuses est plus élevée chez les patients âgés.