Données précliniques

Dans des tests standard, la ciclosporine administrée oralement n’a montré aucun effet mutagène ou tératogène (rats jusqu’à des doses orales de 17 mg/kg/d et lapins jusqu’à des doses orales de 30 mg/kg/d). Elle a toutefois une action embryotoxique et foetotoxique à des doses qui sont toxiques pour les mères (100 mg/kg PC/d chez la lapine, 30 mg/kg PC/d chez la ratte), ce qui se manifeste par une augmentation de la mortalité pré- et postnatale et par une diminution du poids à la naissance accompagnée d’un retard de croissance.
Dans deux études publiées, des lapins exposés in utero à la ciclosporine (10 mg/kg PC/d) ont présenté une diminution du nombre de néphrons, une hypertrophie rénale, une hypertension systémique et une insuffisance rénale progressive jusqu’à l’âge de 35 semaines.
Des rattes portantes qui ont reçu de la ciclosporine i.v. à raison de 12 mg/kg PC/d (le double de la dose i.v. recommandée chez l’homme) ont donné naissance à des foetus avec une forte incidence de défaut du septum ventriculaire.
Ce phénomène n’a pas été observé chez d’autres espèces et son importance pour l’homme n’a pas été établie.
Des études de carcinogénicité ont été effectuées sur des souris et des rats mâles et femelles. Au cours d’une étude de 78 semaines sur des souris, on a observé les indices d’une tendance statistiquement significative à la formation de lymphomes lymphocytaires pour des doses de 1, 4 et 16 mg/kg par jour chez les femelles et l’incidence de carcinomes hépatocellulaires chez les mâles a sensiblement dépassé la valeur de contrôle pour une posologie moyenne.
Dans une étude de 24 mois chez des rats soumis à des doses de 0,5, 2 et 8 mg/kg par jour, l’incidence des adénomes des îlots pancréatiques a nettement dépassé celle des contrôles aux doses plus faibles. Les carcinomes hépatocellulaires et les adénomes des îlots pancréatiques n’étaient pas dose-dépendants.
La fertilité des rats mâles et femelles n’a pas été entravée à des doses allant jusqu’à 5 mg/kg PC/d.
Une incidence élevée de malignités est une complication reconnue des immunosuppresseurs chez les receveurs d’organes. Les formes de néoplasie les plus fréquentes sont les lymphomes non hodgkiniens et les cancers de la peau (sur le risque de développement de lymphomes et d’autres malignités, voir «Mises en garde et précautions»). Le risque de malignités au cours d’un traitement par la ciclosporine est plus élevé qu’au sein de la population saine normale, mais analogue à celui de patients sous un autre traitement immunosuppressif. Il a été rapporté qu’une diminution ou une interruption de l’immunosuppresseur pouvait faire régresser l’altération pathologique.