Propriétés/Effets

Code ATC
B01AC17
Mécanisme d’action
L'activation, l'adhésion et l'agrégation des plaquettes sont des étapes initiales décisives lors de la formation d'un thrombus artériel recouvrant la plaque athéromateuse lésée. La formation du thrombus est un processus clé de la physiopathologie des syndromes ischémiques coronariens aigus en cas d'angor instable et d'infarctus du myocarde ainsi que lors de complications ischémiques cardiaques après une angioplastie coronarienne.
Tirofiban est un antagoniste non peptidique du récepteur GP IIb/IIIa, le récepteur de surface des plaquettes le plus important pour l'agrégation plaquettaire. Tirofiban empêche la liaison du fibrinogène sur le récepteur GP IIb/IIIa et bloque ainsi l'adhésion et l'agrégation plaquettaire.
Pharmacodynamique
L'administration simultanée d'une perfusion d'Aggrastat (0,15 microgramme/kg/min en 4 heures) et d'acide acétylsalicylique entraîne une inhibition de l'agrégation des plaquettes quasi maximale et en outre un léger allongement du temps de saignement.
Chez les patients souffrant d'angor instable, la perfusion intraveineuse d'Aggrastat (perfusion d'une dose de charge de 0,4 microgramme/kg/min en 30 minutes suivie de 0,1 microgramme/kg/min en 48 heures au maximum avec administration simultanée d'héparine et d'acide acétylsalicylique) provoque une inhibition de près de 90% (médiane) de l'agrégation plaquettaire et multiplie par 2,9 le temps de saignement pendant la perfusion. L'inhibition se manifeste rapidement au cours de la perfusion en 30 minutes de la dose de charge et se maintient durant toute la perfusion. Après arrêt de la perfusion d'Aggrastat, la fonction plaquettaire revient rapidement à sa valeur initiale.
Le tirofiban administré en bolus de 25 microgrammes/kg (suivi par une perfusion d'entretien de 0,15 microgramme/kg/min), en association avec de l'héparine et un traitement antiplaquettaire par voie orale, a entraîné une inhibition moyenne de 92% à 95% de l'agrégation plaquettaire maximale induite par l'ADP, 15 à 60 minutes après le début du traitement et mesurée par agrégométrie par transmittance de la lumière.
Efficacité clinique
Etude PRISM PLUS
L'utilisation d'Aggrastat associé à l'héparine a été comparée à l'utilisation d'héparine seule au cours de l'étude PRISM PLUS (n=1'570) portant sur des patients souffrant d'angor instable/infarctus du myocarde sans onde Q. Tous les patients ont reçu de l'acide acétylsalicylique en même temps, sauf contre-indication. Le traitement avec Aggrastat a été instauré dans les 12 heures après le dernier épisode de douleurs thoraciques. Puis, les patients ont été traités pendant 48 heures, une angiographie et une angioplastie/athérectomie pouvaient ensuite être effectuées (si indiqué), au cours desquelles le traitement avec Aggrastat a été poursuivi. Après une angioplastie/ athérectomie, le traitement avec Aggrastat a été poursuivi pendant 12-24 heures. Au total la perfusion d'Aggrastat dans cette étude a duré 48-108 heures (71,3 heures en moyenne).
Si une angiographie, angioplastie ou athérectomie étaient nécessaires, l'administration d'Aggrastat peut donc être continuée pendant la durée de ces interventions.
L'objectif primaire de l'étude englobait l'ischémie réfractaire, une récidive de l'infarctus du myocarde et le décès 7 jours après le début de l'administration d'Aggrastat. Le risque global était réduit de 32%, le risque d'un infarctus du myocarde de 47% et le risque d'infarctus du myocarde et de décès de 43%. Dans cette étude, le bénéfice d'Aggrastat a pu être démontré de manière équivalente pour les patients des deux sexes et de tout âge. En général le bénéfice clinique précoce persistait encore après 30 jours et 6 mois.
Une sous-étude a montré une diminution significative dans l'étendue du thrombus pouvant être mis en évidence par angiographie chez les patients ayant reçu Aggrastat associé à l'héparine par rapport à ceux ayant reçu l'héparine uniquement. En outre, le flux dans les artères coronaires concernées s'était amélioré de façon significative.
Etude ADVANCE
L'étude ADVANCE a déterminé la sécurité et l'efficacité du bolus d'Aggrastat de 25 microgrammes/kg comparé au placebo chez les patients bénéficiant d'une intervention coronaire percutanée programmée ou urgente, et présentant un risque élevé incluant: présence d'au moins une sténose coronaire ≥70% et d'un diabète, nécessité d'intervention sur plusieurs vaisseaux ou un SCA NST. Tous les patients ont reçu de l'héparine non fractionnée, de l'aspirine et une dose de charge de thiénopyridine suivie par un traitement d'entretien. Un total de 202 patients a été randomisé pour recevoir Aggrastat (bolus de 25 microgrammes/kg par perfusion pendant 3 minutes suivi d'une perfusion IV continue de 0,15 microgramme/kg/minute pendant 24 à 48 heures) ou un placebo administré immédiatement avant l'intervention coronaire percutanée.
Le critère primaire d'efficacité était un critère composite: décès, IDM non fatal, revascularisation urgente du vaisseau cible (uTVR) ou traitement de sauvetage d'une occlusion/menace d'occlusion aiguë per ou post angioplastie (bail-out) par un antagoniste du récepteur GP IIb/IIIa pendant un suivi médian de 180 jours après la procédure. Les critères d'évaluation de la sécurité pour les saignements majeurs et mineurs ont été définis conformément à la classification TIMI.
En intention de traiter, l'incidence cumulative du critère primaire a été de 35% et 20% dans les groupes placebo et Aggrastat, respectivement (rapport des risques [HR] 0,51 [intervalle de confiance (IC) 95%, 0,29 à 0,88]; p=0,01). Comparé au groupe placebo, il y a eu une réduction significative du critère composite: décès, IDM, uTVR dans le groupe Aggrastat (31% vs 20%, HR, 0,57 95% IC, [0,99-0,33]; p=0,048).
Etude EVEREST
L'étude EVEREST randomisée, en ouvert, a comparé chez des patients se présentant avec un SCA NST, la dose de charge de 0,4 microgramme/kg/min administrée de façon précoce en unité de soins intensifs cardiologiques, avec un bolus d'Aggrastat de 25 microgrammes/kg ou une dose d'abciximab de 0,25 milligramme/kg débutée 10 minutes avant l'intervention coronaire percutanée. Tous les patients ont reçu en plus, de l'aspirine et une thiénopyridine. Les 93 patients SCA NST participant ont bénéficié d'une coronarographie et d'une intervention coronaire percutanée dans les 24 à 48 heures suivant leur admission.
Concernant les critères primaires de perfusion tissulaire et de libération de troponine I, les résultats de l'étude EVEREST ont montré des taux significativement plus bas de TMPG (TIMI Myocardial Perfusion Grade) 0/1 après intervention coronaire percutanée (6,2% vs 20% vs 35,5% respectivement; p=0,015) et une amélioration du score de perfusion post-intervention coronaire percutanée mesuré par échographie de contraste myocardique (ECM) (0,88 ± 0,18 vs 0,77 ± 0,32 vs 0,71 ± 0,30 respectivement; p<0,05).
L'incidence de l'élévation de troponine I cardiaque (TnIc) post-procédure a été significativement diminuée chez les patients traités par Aggrastat en amont comparée à ceux ayant reçu un bolus de 25 microgrammes/kg d'Aggrastat ou d'abciximab au moment de l'intervention coronaire percutanée (9,4% vs 30% vs 38,7%, respectivement; p=0,018). Les niveaux de TnIc post-intervention coronaire percutanée ont été également significativement diminués avec la dose d'Aggrastat administré en amont comparé à l'administration d'Aggrastat per intervention coronaire percutanée (3,8 ± 4,1 vs 7,2 ± 12; p=0,015) et d'abciximab per intervention coronaire percutanée (3,8 ± 4,1 vs 9 ± 13,8; p=0.0002).
La comparaison entre les schémas posologiques de 25 microgrammes/kg d'Aggrastat en bolus et d'abciximab dans le cadre de l'intervention coronaire percutanée n'ont pas montré de différences significatives du taux de TMPG 0/1 post-intervention coronaire percutanée (20% vs 35%; p=NS).
Etude ON-TIME 2
L'étude ON-TIME 2 est une étude clinique multi-centrique, prospective, randomisée, contrôlée, évaluant l'effet de l'administration précoce d'un bolus de 25 microgrammes/kg d'Aggrastat chez des patients en phase aiguë d'infarctus du myocarde (IDM ST+) devant bénéficier d'une intervention coronaire percutanée primaire. Tous les patients ont reçu de l'aspirine, une dose de charge de 600 mg de clopidogrel et de l'héparine non fractionnée. L'utilisation d'Aggrastat en traitement de sauvetage d'une occlusion/menace d'occlusion aiguë per ou post angioplastie (bail-out) a été autorisée selon des critères pré-définis. L'étude a été réalisée en deux phases: une phase pilote, en ouvert (n=414) suivie par une phase plus large en double insu (n=984). Une analyse combinée des données des deux phases a été pré-spécifiée pour comparer l'effet d'un bolus de 25 microgrammes/kg à un groupe contrôle, avec comme critère primaire le taux d'événements indésirables cardiaques majeurs (MACE) à 30 jours (décès, infarctus du myocarde récurrent et revascularisation urgente du vaisseau cible).
Dans cette analyse combinée, le taux de MACE à 30 jours a été significativement réduit par l'administration précoce d'Aggrastat comparé au groupe contrôle (5,8% vs. 8,6%; p=0,043). De plus, il y avait une tendance forte vers une diminution significative de la mortalité avec Aggrastat en ce qui concerne la mortalité globale (2,2% dans le bras Aggrastat vs 4,1% dans le groupe contrôle, p=0,051).
Cette réduction de mortalité était principalement due à une réduction de la mortalité cardiaque (2,1% vs 3,6%, p=0,086). Après un an de suivi, la différence de mortalité (critère secondaire) a été maintenue (3,7% vs 5,8%; p=0,078 pour la mortalité globale et 2.5% vs. 4.4% pour la mortalité cardiaque, p=0.061).
Chez les patients qui ont bénéficié d'une intervention coronaire percutanée primaire (86% de la population de l'étude combinée), une réduction significative de la mortalité à la fois à 30 jours (1,0% dans le groupe Aggrastat vs. 3.9% dans le groupe contrôle, p=0,001) et à un an (2,4% pour Aggrastat vs. 5,5% pour le contrôle, p=0,007) a été démontrée.
Etude MULTISTRATEGY
L'étude MULTISTRATEGY est une étude multinationale réalisée en ouvert, utilisant un plan factoriel 2×2, comparant Aggrastat (n=372) à l'abciximab (n=372), administré avec un stent à élution de Sirolimus (SES) ou avec un stent métallique (BMS) chez des patients en phase aiguë d'infarctus du myocarde (IDM ST+). Aggrastat (bolus de 25 microgrammes/kg, suivi par une perfusion à 0,15 microgramme/kg/minute en continu pendant 18 à 24 heures) ou l'abciximab (bolus de 0,25 mg/kg, suivi par une perfusion de 12 heures à 0,125 microgramme/kg/minute) ont été initiés avant l'insertion du désilet en vue de la coronarographie. Tous les patients ont reçu de l'héparine non fractionnée, de l'aspirine et du clopidogrel.
La non infériorité d'Aggrastat par rapport à l'abciximab était testée par le moyen du critère primaire de résolution cumulative du segment ST évalué par la proportion de patients chez lesquels on observait une diminution de plus de 50% de l'élévation du segment ST mesuré dans les 90 minutes après la dernière inflation de ballonnet. En intention de traiter, le pourcentage de patients présentant une diminution d'au moins 50% de l'élévation du segment ST n'était pas significativement différent entre Aggrastat (85,3%) et l'abciximab (83,6%), démontrant la non-infériorité d'Aggrastat par rapport à l'abciximab (RR pour Aggrastat vs abciximab, 1,020; 97,5% CI, 0,958-1,086; p<0,001 pour la non-infériorité).
À 30 jours, le taux d'événements indésirables cardiaques majeurs (MACE) était semblable pour abciximab et Aggrastat (4,3% vs 4,0%, respectivement; p=0,85) et ces résultats se maintenaient à 8 mois (12,4% vs 9,9%, respectivement; p=0,30).
Méta-analyse d'études randomisées utilisant un bolus d'Aggrastat de 25 microgrammes/kg
Les résultats d'une méta-analyse évaluant l'efficacité du bolus de 25 microgrammes/kg d'Aggrastat vs. abciximab (2213 patients avec un SCA, incluant à la fois des patients SCA NST et IDM ST+) n'ont pas retrouvé de différence significative dans le taux de décès ou d'infarctus du myocarde à 30 jours entre les deux produits (OR 0,87 [0,56-1,35], p=0,54). De même, il n'y avait aucune différence significative sur la mortalité à 30 jours entre Aggrastat et abciximab (OR 0,73 [0,36-1,47], p=0,38). De plus, à la fin du suivi, le taux de décès ou d'infarctus du myocarde n'était pas significativement différent entre Aggrastat et abciximab (OR, 0,84 [0,59-1,21] p=0,35).
Etude TARGET
Lors d'une étude utilisant un bolus de 10 microgrammes/kg suivi d'une perfusion d'Aggrastat de 0,15 microgramme/kg/min, Aggrastat n'a pas montré de non-infériorité par rapport à l'abciximab. L'incidence du critère primaire composite (décès, IDM ou uTVR à 30 jours) était significativement plus élevée dans le groupe Aggrastat que dans le groupe abciximab sur les critères cliniques, avec 7,6% vs. 6,0% respectivement (p=0,038), principalement dû à une augmentation significative du nombre d'infarctus du myocarde à 30 jours (respectivement 6,9% vs 5,4%; p= 0,04).