Pharmacocinétique

Une dose unique de sibutramine est absorbée à raison d’au moins 77%. Le métabolisme de premier passage hépatique est important.
Après administration d’une dose orale unique de 20 mg de chlorhydrate de sibutramine monohydraté, le pic de concentration plasmatique de la substance-mère est atteint au bout d’1 h (t) environ, avec une demi-vie d’env. 1 h.
Les métabolites pharmacologiquement actifs 1 et 2 ont un tde 3 à 4 h et une demi-vie d’élimination de 14 resp. 16 h. En administration répétée, les métabolites 1 et 2 atteignent l’état d’équilibre dans les 4 jours, leur concentration plasmatique étant le double de celle mesurée après administration d’une dose unique.

Distribution
Les essais réalisés sur des animaux avec la substance radiomarquée ont révélé une distribution tissulaire rapide et importante: la radioactivité la plus forte a été enregistrée dans les organes excréteurs foie et reins. La grossesse n’influence pas la distribution tissulaire. Seule une radioactivité minime a été constatée dans les foetus.
A une concentration plasmatique similaire à celle résultant d’une administration thérapeutique, la liaison aux protéines plasmatiques de la sibutramine et de ses métabolites 1 et 2 est de l’ordre de 95%.

Métabolisme
Dans le foie, la sibutramine est biotransformée par l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 en ses métabolites amines primaire et secondaire 1 et 2 déméthylés pharmacologiquement actifs, puis principalement en ses métabolites 5 et 6 conjugués, hydroxylés, qui sont inactifs.
La sibutramine est un substrat de l’isoenzyme CYP3A4, elle n’exerce pas d’influence significative sur ce dernier, ni sur les autres isoenzymes du cytochrome P450 (cf. «Interactions»).

Elimination
La métabolisation hépatique, suivie de l’élimination biliaire, est la principale voie d’élimination de la sibutramine et de ses métabolites actifs 1 et 2.
L’élimination des autres métabolites (dépourvus d’activité pharmacologique) est surtout urinaire, la proportion urines : fèces étant de 10:1.

Cinétique pour certains groupes de patients
La pharmacocinétique de la sibutramine et de ses métabolites est semblable chez le patient obèse et le sujet normopondéral.
Le profil pharmacocinétique de la sibutramine chez le sujet âgé est comparable à celui du sujet jeune.

Insuffisance hépatique
Par rapport aux sujets sains, l’AUC combinée des deux métabolites actifs M1 et M2 après une dose unique de 15 mg a été supérieure de 24% chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée. Une adaptation posologique n’est pas nécessaire en cas d’insuffisance hépatique légère à modérée; on renoncera par contre à l’emploi de Reductil en cas d’insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale
Le temps de résidence des métabolites de la sibutramine 1, 2, 5 et 6 dans l’organisme a été étudié chez des patients présentant divers degrés de limitation de la fonction rénale. Les concentrations de la sibutramine elle-même n’ont pas été mesurées.
Les ASC des métabolites 1 et 2 n’ont généralement pas été influencées par une limitation de la fonction rénale. Cependant, l’ASC du métabolite 2, chez les patients dialysés présentant une insuffisance rénale au stade terminal, a été inférieure de moitié à celle des sujets sains normaux (Cl≥80 ml/min). L’ASC des métabolites inactifs 5 et 6 a été augmentée, comparativement aux sujets sains normaux, 2 à 3 fois chez les patients présentant une limitation modérée de la fonction rénale (30 ml/min <Cl≤60 ml/min), de 8 à 11 fois chez les patients présentant une limitation grave de la fonction rénale (Cl≤30 ml/min) et de 22 à 23 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal. Environ 1% de la dose orale a été retrouvée dans le dialysat en cours de dialyse sous forme de l’association des métabolites 5 et 6, tandis que les métabolites 1 et 2 n’ont pas été détectables dans le dialysat.
Reductil ne doit pas être administré en cas d’insuffisance rénale sévère, ni aux patients sous dialyse.