Interactions

Le ritonavir présente une affinité élevée avec quelques isoformes du cytochrome P450 (CYP), dans l’ordre suivant: CYP3A >CYP2D6 >CYP2C9. Les interactions connues (comédication avec substrats du CYP3A4, du CYP2D6 et du CYP2C9, des inducteurs du CYP3A4, des inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2D6 et des inhibiteurs du CYP2C9) ainsi que les interactions supposées avec le ritonavir sont décrites ci-dessous.
Si le ritonavir doit être utilisé en combinaison avec d’autres inhibiteurs de la protéase, il faut également prêter attention à l’information professionnelle de ces inhibiteurs de la protéase.
Digoxine: Un rapport publié dans la littérature a montré que l’administration simultanée de ritonavir (300 mg toutes les 12 heures) et d’une dose unique de 0,5 mg IV de digoxine (substrat de la glycoprotéine p) entraîne un accroissement significatif de la concentration de digoxine (AUC +86%, volume de distribution +77%, demi-vie plasmatique +156%) . L’utilisation simultanée du ritonavir et de la digoxine exige beaucoup de prudence et une surveillance adaptée de la concentration sérique.
Tipranavir: Un lien a été établi entre l’association de tipranavir avec 200 mg de ritonavir et des hépatites cliniquement significatives ainsi qu’une insuffisance hépatiques rapportées, quelques cas ayant entraîné le décès. Il faut être particulièrement prudent chez les patients atteints de co-infections par hépatite B ou hépatite C chroniques, car ces patients présentent un risque accru d’hépatotoxicité.
On ne doit pas utiliser des doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour, car elles peuvent modifier le profil d’efficacité du traitement combiné ritonavir-tipranavir.

Comédications avec des substrats du CYP3A4 (voir aussi «Contre-indications»)
Alprazolam: En cas d’association d’alprazolam et de Norvir, il convient de ne pas conduire ni d’utiliser des machines dangereuses en raison d’une sédation plus longue que lors de la prise d’alprazolam seul.10 jours après le titrage du ritonavir à des doses maximales de 500 mg deux fois par jour, la prise simultanée d’alprazolam n’a pas eu d’influence significative sur l’AUC de l’alprazolam. Dans une étude publiée, l’administration à court terme du ritonavir (200 mg deux fois par jour pendant deux jours) a eu pour effet d’augmenter de 2,5 fois l’AUC de l’alprazolam. Pendant une thérapie par ritonavir de plus de 10 jours, il est possible d’administrer simultanément de l’alprazolam. La prudence est de mise en cas d’utilisation simultanée d’alprazolam pendant les premiers jours, après le début d’une thérapie par ritonavir et avant l’induction de la métabolisation de l’alprazolam.
Buspirone: Le ritonavir a été mis en relation avec un risque élevé d’événements indésirables dus à la buspirone (comme par exemple des troubles neurologiques ou psychiques), en cas d’administration concomitante des médicaments. Comme explication probable, on peut citer les élévations pertinentes sur un plan clinique des taux de buspirone en raison d’une inhibition par le ritonavir du métabolisme dépendant du CYP3A de la buspirone. L’emploi simultané du ritonavir et de la buspirone doit donc se faire avec précaution et sous surveillance clinique.
Fluticasone et budésonide: En cas d’administration simultanée de fluticasone ou de budésonide avec du ritonavir, il peut y avoir augmentation de la concentration de fluticasone ou budésonide. L’utilisation doit donc se faire avec précaution et il faut envisager de trouver des solutions de remplacement à la fluticasone ou au budésonide, en particulier pour une utilisation à long terme (voir «Mises en garde et précautions»).
Péthidine: La prise de ritonavir (en plusieurs fois) concomitamment avec une prise unique de péthidine orale a résulté en une diminution de 62% de l’AUC de la péthidine et en une augmentation de 47% de l’AUC de la normépéridine. L’élévation de la dose de péthidine et son utilisation à long terme concomitamment avec le ritonavir ne sont pas recommandés à cause de l’augmentation de la concentration du métabolite, la normépéridine. Ce métabolite a un effet analgésique et également un effet stimulant sur le SNC (p.ex. convulsions).
Morphine : Il n’y a pas d’examens pharmacocinétiques concernant l’utilisation concomitante de ritonavir et de morphine. En raison du métabolisme de la morphine (glucuronidation), on peut s’attendre à des taux de morphine plus faibles.
Rifabutine et son métabolite actif, la 25-O-désacétyl rifabutine: L’administration simultanée et concomitante de Norvir entraîne une augmentation de plusieurs fois de l’AUC de la rifabutine et de son métabolite actif, la 25-O-désacétyl rifabutine, ainsi que des effets cliniques. C’est pourquoi l’administration simultanée de ritonavir à 600 mg et de rifabutine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Lors de l’administration concomitante de rifabutine avec du saquinavir boosté par du ritonavir (1000 mg/100 mg deux fois par jour), il faut aussi prêter attention aux recommandations posologiques et aux indications contenues dans l’information professionnelle de la rifabutine et du saquinavir.
Il est recommandé de surveiller chez les patients sous rifabutine et saquinavir boosté par du ritonavir (1000 mg/100 mg deux fois par jour) l’apparition de leucopénie et arthralgie et contrôler les enzymes hépatiques. Il faut également faire particulièrement attention à une uvéite. Si une telle affection est suspectée, il faut adresser le patient à un ophtalmologue.
Saquinavir: Les résultats d’études menées sur la pharmacocinétique avec des patients indiquent que l’administration simultanée de deux fois par jour 400 mg de ritonavir entraîne une augmentation de plusieurs fois du taux sanguin de saquinavir à l’état d’équilibre (AUC élevé, 17 fois; Célevé 14 fois). Les posologies des deux inhibiteurs de la protéase de plus de 400 mg deux fois par jour chacun étaient associées à une incidence élevée des effets secondaires.
Chez les patients infectés par le VIH, la combinaison d’Invirase et de Fortovase avec le ritonavir à des doses de 1000/100 mg deux fois par jour sur une période de 24 heures permet d’atteindre des taux de saquinavir plus élevés que ceux obtenus avec Fortovase 1200 mg trois fois par jour. Pour obtenir un complément d’information, voir la documentation professionnelle relative à Invirase.

Inhibiteurs de la PDE5
Sildénafil : L’administration simultanée d’une dose unique de 100 mg de sildénafil et de 500 mg de ritonavir (deux fois par jour) a entraîné à l’état d’équilibre une augmentation de 300% (4 fois) de Cet une augmentation de 1’000% (11 fois) de l’AUC plasmatique du sildénafil. 24 heures après l’administration de sildénafil, les concentrations plasmatiques étaient approximativement de 200 ng/ml, alors qu’elles ne sont que de 5 ng/ml quand le sildénafil est administré sans le ritonavir.
Le sildénafil n’a pas eu d’influence sur la pharmacocinétique du ritonavir. L’administration de sildénafil pour traiter une dysfonction érectile concomitamment avec le ritonavir doit faire l’objet d’une surveillance étroite et la dose de sildénafil ne doit en aucun cas dépasser 25 mg en 48 heures. La prise concomitante de sildénafil et de ritonavir est contre-indiquée chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire (PAH) (voir aussi «Contre-indications», «Mises en garde et précautions»).
Tadalafil: La prise simultanée de ritonavir et de tadalafil (dose unique) a entraîné un accroissement de l’AUC du tadalafil de 124%. Lors de l’administration concomitante de ritonavir et de tadalafil, il faut consulter l’information professionnelle du tadalafil.
Vardénafil: Le ritonavir entraîne une multiplication par 49 de l‘AUC du vardénafil. La Cdu vardénafil est multipliée par 13 par le ritonavir. C’est la raison pour laquelle l’utilisation concomitante de ritonavir et de vardénafil est contre-indiquée.
Triazolam: Dans une étude publiée, l’administration à court terme de ritonavir concomitamment avec le triazolam a entraîné une très grande augmentation (>20 fois) de l’AUC du triazolam. Ces résultats confirment qu’il ne doit pas y avoir d’administration concomitante du triazolam et du ritonavir (voir aussi «Contre-indications»).
Théophylline: Une élévation de la dose de théophylline peut s’avérer nécessaire car l’utilisation simultanée de ritonavir fait chuter l’AUC de la théophylline de près de 45%.
Dérivés coumariniques: Cela peut induire la métabolisation des anticoagulants oraux (dérivés de la coumarine). Cela entraîne souvent une diminution de l’anticoagulation. C’est pourquoi il est recommandé de surveiller les paramètres de la coagulation.
Zolpidem: Dans une étude publiée, l’administration à court terme du ritonavir concomitamment avec le zolpidem a entraîné une petite augmentation (<30%) de l’AUC du zolpidem. Ces résultats ont montré que le zolpidem et le ritonavir, à condition de surveiller attentivement la présence d’effets sédatifs marqués, peuvent être pris concomitamment.
Zidovudine (AZT) et didanosine (ddI) : L’AZT et la ddI ont une influence faible à nulle sur la pharmacocinétique du ritonavir. Dans une étude au cours de laquelle toutefois l’état stationnaire du ritonavir n’a pas été atteint, le ritonavir a abaissé l’AUC de l’AZT de près de 25%. Le ritonavir a réduit l’AUC moyenne de la ddI de 13%, quand il a été administré 2,5 heures après le ritonavir. Une modification posologique de l’AZT ou de la ddI en cas de traitement simultané par ritonavir n’est normalement pas nécessaire. L’administration de ddI doit toutefois avoir lieu 2,5 heures après la prise de ritonavir afin d’éviter les intolérances pharmaceutiques. Il n’y a eu à ce jour aucun examen pharmacocinétique réalisé chez l’homme et concernant la thérapie combinée des antirétroviraux (sauf pour l’AZT et la ddI) (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Vincristine, vinblastine: Les concentrations sériques peuvent être augmentées, lorsqu’elles sont administrées en même temps que le ritonavir. Cela peut conduire à une augmentation du risque d’effets secondaires de ces cyto­statiques.

Comédications avec des substrats du CYP2D6 (voir aussi «Contre-indications»)
Trazodon: L’utilisation simultanée de ritonavir et de trazodon peut accroître la concentration de trazodon: nausées, somnolence, hypotension et syncopes ont été observées. L’administration simultanée de trazodon et d’un inhibiteur de CYP3A4 comme le ritonavir exige la plus grande prudence et l’utilisation d’une dose réduite de trazodon doit être envisagée. Un rapport publié dans la littérature a montré que l’administration à court terme de ritonavir fait plus que doubler l’AUC et la demi-vie de trazodon.

Comédications avec des substrats du CYP2C9 (voir aussi «Contre-indications»)
Combinaison fixe de sulfaméthoxazole-triméthoprime: L’administration simultanée de ritonavir et de sulfaméthoxazole-triméthoprime entraîne une diminution de l’AUC du sulfaméthoxazole de 20% ainsi qu’une augmentation de l’AUC du triméthoprime de 20%. Il ne devrait pas être nécessaire de modifier la dose de sulfaméthoxazole-triméthoprime en cas de thérapie simultanée par ritonavir.
Voriconazole: Le ritonavir (400 mg deux fois par jour pendant 9 jours) réduit l’ASC à l’équilibre du voriconazole administré par voie orale (dose de départ 400 mg deux fois par jour puis 200 mg deux fois par jour pendant 8 jours) de 82% en moyenne chez des sujets sains. L’administration simultanée de ritonavir (400 mg deux fois par jour ou plus) et de voriconazole est donc contre-indiquée. L’administration de doses plus faibles de ritonavir, lorsque ritonavir est utilisé pour améliorer la pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de la protéase (100–200 mg une ou deux fois par jour), doit être évitée sauf lorsque le rapport bénéfice – risque justifie l’utilisation de voriconazole.

Comédication avec les substrats du CYP3A4
Millepertuis: L’utilisation simultanée de préparations à base de plantes contenant du millepertuis ( Hypericum perforatum ) peut réduire les taux sériques du ritonavir. Cela est dû à l’induction des enzymes du métabolisme des médicaments par le millepertuis. C’est pourquoi il ne faut pas combiner au ritonavir des préparations à base de plantes contenant du millepertuis. Si un patient prend déjà du millepertuis, il faut arrêter le millepertuis et si possible, contrôler la charge virale. Les taux de ritonavir peuvent augmenter à l’arrêt de la prise de millepertuis. Il peut être nécessaire d’adapter la posologie du ritonavir. L’effet d’induction peut durer 2 semaines au moins après la fin du traitement par millepertuis (voir «Contre-indications»).
Efavirenz: Chez les volontaires qui ont reçu deux fois par jour 500 mg de ritonavir et une fois par jour 600 mg d’efavirenz, l’AUC de l’efavirenz à l’état d’équilibre s’est élevée de 21%. On a pu observer une élévation liée de 17% de l’AUC du ritonavir. Les patients de ce schéma posologique ont présenté un taux d’effets secondaires plus élevé (p.ex. vertiges, nausées, paresthésie de 50% à 60%) et des modifications des valeurs de laboratoire (élévation des valeurs hépatiques).
Acide fusidique: En cas d’administration simultanée de ritonavir et d’acide fusidique, il faut s’attendre à une augmentation significative des concentrations plasmatiques d’acide fusidique et de ritonavir (voir «Contre-indications»).
Rifampicine: Lors de l’administration concomitante de rifampicine (600 ou 300 mg par jour pendant 10 jours) et de ritonavir (500 mg toutes les 12 heures pendant 20 jours), on a observé une diminution de 35% de l’AUC du ritonavir et une diminution de 25% de sa concentration maximale.

Comédication avec les inhibiteurs du CYP3A4
Alfuzosine: D’après les résultats d’une étude d’interaction avec le kétoconazole, autre inhibiteur puissant du CYP3A4, et l’alfuzosine, on observe en présence de ritonavir (600 mg deux fois par jour) une augmentation significative de l’exposition à l’alfuzosine. C’est pourquoi l’alfuzosine ne doit pas être administrée avec le ritonavir.
Clarithromycine: En raison du large spectre thérapeutique de la clarithromycine, aucune réduction posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une fonction rénale normale en cas de comédication avec le ritonavir. Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale, il convient de prendre en compte l’ajustement posologique suivant: Réduction de la dose de clarithromycine de 50% avec une clairance de la créatinine (CL) de 30 à 60 ml/min, réduction de la dose de clarithromycine de 75% avec une CLde <30 ml/min. Il ne faut pas administrer concomitamment avec le ritonavir des doses quotidiennes supérieures à 1 g de clarithromycine.
Éthinyloestradiol : Les contraceptifs oraux ou transdermiques utilisés simultanément avec le ritonavir en combinaison fixe conduisent à une réduction de l’AUC moyenne de l’éthinyloestradiol de 41%. C’est pourquoi il faut prendre en considération une élévation de la dose de contraceptifs oraux ou transdermiques contenant de l’éthinyloestradiol ou le recours à d’autres méthodes contraceptives. Par principe, l’utilisation de condoms est requise.
Fluconazole: Une autre étude pharmacocinétique a montré que l’administration simultanée de fluconazole (400 mg le jour 1 et 200 mg par jour pendant les 4 jours suivants) et de ritonavir (200 mg toutes les 6 heures pendant 4 jours) induisait une augmentation de 12% de l’AUC du ritonavir et une augmentation de 15% de sa concentration maximale.
Indinavir: Le ritonavir inhibe la métabolisation de l’indinavir par le CYP3A. L’administration de deux fois par jour 200 mg à 400 mg de ritonavir concomitamment avec une dose unique de 400 mg à 600 mg d’indinavir a élevé chez des volontaires en bonne santé l’AUC de l’indinavir de 185% à 475%, le Cde 21% à 110% et le Cde 11 à 33 fois, en comparaison de l’administration d’une dose unique de 400 mg à 600 mg d’indinavir. L’administration simultanée de 400 mg de ritonavir et de 400 mg d’indinavir deux fois par jour au moment des repas a donné une AUC semblable à celle de l’indinavir, une Célevée de 4 fois et une Cabaissée de 50% à 60%, en comparaison des valeurs résultant d’une administration de trois fois par jour 800 mg d’indinavir pris à jeun. Nous ne disposons que d’expériences limitées concernant la sécurité et l’efficacité de cette combinaison chez les patients. Il peut y avoir élévation du risque de néphrolithiase en cas d’administration d’une dose de deux fois par jour 800 mg d’indinavir ou plus concomitamment avec le ritonavir. Un apport liquidien adéquat et la surveillance des patients doivent être garantis.
Méthadone: L’administration simultanée de ritonavir et de méthadone entraîne une diminution de l’AUC moyenne de la méthadone de 36%. En fonction de la réaction du patient, en cas d’administration simultanée et concomitante de ritonavir, il peut être nécessaire d’élever la dose de méthadone.
Kétoconazole: L’administration simultanée de ritonavir et de kétoconazole a entraîné une nette élévation des taux plasmatiques du kétoconazole: L’AUCmoyenne est élevée de 3,4 fois et le Cest élevé de 1,6 fois. La demi-vie moyenne du kétoconazole est prolongée de 2,7 à 13,2 heures. En raison de la forte élévation de ces paramètres, il ne faut pas administrer des posologies de 200 mg de kétoconazole/jour ou plus simultanément et concomitamment avec le ritonavir sans évaluer le rapport avantage-risque. Cette interaction peut entraîner de sévères troubles gastro-intestinaux et des troubles hépatiques.
Nelfinavir: Parmi les interactions du ritonavir et du nelfinavir, il y a vraisemblablement une inhibition mais aussi une induction du cytochrome P450. L’administration simultanée de deux fois par jour 400 mg de ritonavir élève la concentration de M8 (principal métabolite actif du nelfinavir) de façon significative et entraîne une faible augmentation des concentrations de nelfinavir. L’administration de 750 mg de nelfinavir et de 400 mg de ritonavir deux fois par jour entraîne une légère élévation de l’AUC du nelfinavir (160%), du C(121%) et du C(123%), en comparaison des données historiques d’une monothérapie menée avec trois doses quotidiennes de 750 mg de nelfinavir. L’AUC de M8 s’est élevée de 347%.
Névirapine: L’administration simultanée de ritonavir à doses thérapeutiques n’a pas entraîné de modifications pertinentes sur le plan clinique des taux plasmatiques de ritonavir et de névirapine. Pour obtenir un complément d’information, voir la documentation professionnelle relative à la névirapine.
Saquinavir : Voir comédication avec les substrats du CYP3A4.

Comédication avec les inhibiteurs du CYP2D6
Méthadone: Voir comédication avec les inhibiteurs du CYP3A4.

Comédication avec les inhibiteurs du CYP2C9
Inhibiteurs de l’HMG-coenzyme A réductase: Avec les inhibiteurs de l’HMG-coenzyme A réductase tels que la simvastatine, dont la métabolisation dépend dans une grande mesure du CYP3A, en cas d’utilisation simultanée de ritonavir, on peut s’attendre à une nette élévation des concentrations plasmatiques. Du fait que les concentrations élevées d’inhibiteurs de l’HMG-coenzyme A réductase peuvent entraîner une myopathie, dont une rhabdomyolyse, la combinaison de ces médicaments avec le ritonavir est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). La métabolisation de l’atorvastatine dépend dans une faible mesure du CYP3A. En cas d’utilisation de ritonavir, il convient d’administrer la plus petite dose possible d’atorvastatine. La métabolisation de la pravastatine et de la fluvastatine ne dépend pas du CYP3A et des interactions avec ritonavir ne sont pas prévues. Si un traitement par inhibiteurs de l’HMG-coenzyme A réductase est indiqué, la pravastatine et la fluvastatine sont recommandées.

Comédications avec les substrats du CYP2B6
Bupropion: Le bupropion est métabolisé d’abord par le CYP2B6. Lors de l’administration concomitante de bupropion et d’une dose répétée de ritonavir, il faut s’attendre à une baisse des concentrations de bupropion.
En plus des médicaments mentionnés au paragraphe «Contre-indications», il est certain ou du moins suspecté, compte tenu du métabolisme des médicaments énumérés ci-après, que les taux sériques des médicaments ou classes de médicaments ci-après peuvent être modifiés comme suit, d’interactions avec le ritonavir:
Analgésiques (narcotiques): alfentanil, fentanyl, hydrocodone, hydromorphone, codéine, morphine, oxycodone, tramadol.
Antalgiques (non stéroïdiens): diclofénac, flurbiprofène, ibuprofène, indométacine, kétoprofène, kétorolac, nabumétone, naproxène.
Anti-arythmiques: lidocaïne.
Antibiotiques (macrolides): érythromycine.
Antidépresseurs (tricycliques): amitriptyline, clomipramine, doxépine*, imipramine, maprotiline, nortriptyline, trimipramine.
Antidépresseurs (autres): fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline, venlafaxine.
Antidiabétiques: glimépiride, glipizide, glibenclamide.
Antiémétiques/Procinétiques: métoclopramide, ondansétron, prométhazine*.
Antiépileptiques: carbamazépine, clonazépam, éthosuximide, lamotrigine, phénobarbital, phénytoïne.
Antihistaminiques:, loratadine.
Antihypertenseurs: doxazosine*, losartan, térazosine*.
Antifongiques: itraconazole, miconazole.
Bêta-bloquants: bétaxolol*, métoprolol, pindolol, propranolol, timolol.
Vasodilatateur: pentoxifylline.
Alcaloïdes de l’ergot et leurs dérivés: bromocriptine, ergométrine, méthylergométrine*, méthysergide.
Immunosuppresseurs: ciclosporine, tacrolimus, sirolimus.
Antagonistes du calcium: amlodipine, diltiazem, félodipine, isradipine, nifédipine, nimodipine, nitrendipine, vérapamil.
Corticoïdes: dexaméthasone, prednisone.
Hypolipémiants: fluvastatine, gemfibrozil, pravastatine.
Antiparasitaires: albendazole, atovaquone, quinine, chloroquine, métronidazole, proguanil, pyriméthamine.
Antidiarrhéiques: diphénoxylate, lopéramide.
Anti-ulcéreux: lansoprazole, oméprazole.
Neuroleptiques: halopéridol, perphénazine, rispéridone.
Psychostimulants: amphétamines et dérivés des amphétamines, méthylphénidate.
Sédatifs: lorazépam, oxazépam, propofol, temazépam.
Cytostatiques: cyclophosphamide, daunorubicine*, doxorubicine*, étoposide, ifosfamide, paclitaxel, tamoxifène, vinblastine, vincristine.
Multiplication de l’AUC par plus de 3.
Multiplication de l’AUC par 1,5 à 3.
Multiplication ou division de l’AUC par 1,5 à 3.
Interaction possible, avec retentissement inconnu (* une augmentation de l’AUC est très vraisemblable).
Possible diminution de l’AUC.
Comme les taux sériques de ces médicaments sont modifiés, il ne faut pas les utiliser en même temps que du ritonavir sans avoir préalablement soigneusement pesé le rapport bénéfice/risque.
Si ces médicaments sont administrés en même temps que du ritonavir, il faut soigneusement surveiller leurs effets thérapeutiques et effets indésirables.
Etant donné que la liaison du ritonavir aux protéines est forte, il faut prendre en considération la possible augmentation de l’effet thérapeutique et toxique en raison du déplacement de la liaison aux protéines des médicaments administrés simultanément.
On a rapporté des événements neurologiques et cardiaques en cas de prise simultanée de ritonavir et de fluoxétine. La possibilité de la survenue d’une interaction n’est pas à exclure.