Pharmacocinétique

Étant donné que le ritonavir n’est pas disponible pour une administration parentérale, la biodisponibilité absolue n’a pas été déterminée.
Après une dose unique de 600 mg de ritonavir, on a trouvé des taux sanguins maximaux (C) de 14,7 ± 3,3 µg/ml après 4,2 ± 0,9 heures (t).
La pharmacocinétique du ritonavir en cas d’administration en plusieurs fois a été examinée chez des volontaires adultes positifs au VIH qui n’étaient pas à jeun. Avec l’administration en plusieurs fois, le cumul de ritonavir est un peu plus faible qu’une dose individuelle le laissait prévoir, ce qui est imputable à l’augmentation dépendante du temps et de la dose de la clairance apparente (Cl/F). Les taux minimaux de ritonavir ont diminué avec le temps, ce qui est probablement imputable à une induction enzymatique. Au bout de 2 semaines, ils se sont à nouveau stabilisés. A l’état stationnaire, avec une dose de deux fois par jour 600 mg, des concentrations maximales (C) et minimales (C) de 11,2 ± 3,6 respectivement 3,7 ± 2,6 µg/ml (valeurs moyennes ± écart type) ont été observées.
Dans un intervalle posologique de 12 heures, l’AUCétait de 77,5 ± 31,5 µg·h/ml.
Si les capsules molles de Norvir sont prises à jeun, l’absorption est réduite d’environ 10% comparativement à la prise avec un repas. Dans le cas du sirop de Norvir, l’absorption est augmentée de 28% en cas de prise à jeun.
Lors de la prise d’un comprimé filmé de Norvir à 100 mg avec un repas d’une teneur en lipides moyenne (857 kcal; 31% de lipides, 13% de protéines, 36% de glucides), les critères de bioéquivalence ont été remplis pour l’AUC par rapport à une capsule molle de Norvir à 100 mg. La Cétait augmentée de 26% avec Norvir comprimé filmé (intervalle de confiance 92,8%: 15–39%).
L’alimentation diminue la biodisponibilité de Norvir comprimé filmé. En cas d’administration d’une dose simple de Norvir comprimé filmé à 100 mg avec un repas normalement ou hautement calorique, on observe une diminution moyenne de 20–23% de l’AUC et de C. Toutefois, Norvir en comprimés filmés et sirop doit être pris avec les repas.
La pharmacocinétique du ritonavir est dose-dépendante: avec l’augmentation de la dose, on a observé une augmentation plus que proportionnelle de la courbe des taux sanguins (AUC) et de C. La prise au moment des repas entraîne des concentrations de substances plus élevées que la prise à jeun.
On n’a pas observé de différences cliniquement notables entre les sexes sur le plan de la courbe des taux sanguins ou des valeurs de C. On n’a pas observé de relation statistiquement significative entre les paramètres pharmacocinétiques du ritonavir et le poids corporel ou la masse corporelle maigre.

Distribution
Le volume de distribution apparent (V/F) du ritonavir est d’environ 20 à 40 l après une dose unique de 600 mg. La liaison aux protéines du ritonavir dans le plasma humain est d’environ 98 à 99%. Le ritonavir se lie aussi bien à l’alpha-1 glycoprotéine acide (AGP) humaine qu’à l’albumine sérique humaine, avec des affinités comparables. La liaison aux protéines plasmatiques est constante sur l’intégralité de la plage de concentrations de 1 à 100 µg/ml.
Les examens portant sur la distribution tissulaire chez le rat avec du ritonavir marqué auC ont montré que les concentrations les plus élevées de ritonavir étaient présentes dans le foie, les surrénales, le pancréas, les reins et la thyroïde. Les quotients tissu-plasma d’environ 1 mesurés dans les ganglions lymphatiques des rats permettent de conclure que la distribution du ritonavir s’effectue aussi dans le tissu lymphatique. Le ritonavir n’est parvenu au cerveau que de façon minime.

Métabolisme
Constatation a été faite que le ritonavir est fortement métabolisé dans le foie par le cytochrome P450, en première ligne l’isoenzyme CYP3A4 et dans des proportions plus faibles le CYP2D6. Des expériences réalisées sur des animaux ainsi que des examens in vitro effectués sur des microsomes hépatiques humains ont prouvé que le ritonavir est soumis en première ligne à un métabolisme oxydatif. Cinq métabolites de ritonavir ont été identifiés chez l’homme. Le produit métabolique de l’oxydation de l’isopropylthiazole (M-2) est le métabolite principal dont l’effet antiviral est comparable à celui de la substance mère. La courbe des taux sanguins (AUC) du produit métabolique M-2 était toutefois égale à environ 3% de l’AUC de la substance mère.

Elimination
Des examens menés chez l’homme avec du ritonavir pourvu d’un marquage radioactif ont montré que l’excrétion du ritonavir s’effectue en première ligne par le système hépatobiliaire. On a retrouvé dans les selles près de 86% de la substance à marquage radioactif; il s’agit probablement pour une partie d’entre elle (34%) de substance non absorbée. Ces examens ont montré que l’excrétion du ritonavir par les reins a une signification moindre (11,3% de la dose, 3,5% sont excrétés dans l’urine en tant que substance non modifiée). Ces résultats concordent avec les observations faites lors d’expériences menées sur des animaux.
La demi-vie (t) du ritonavir était d’environ 3 à 5 heures. La clairance apparente à l’état stationnaire chez les patients traités avec 600 mg deux fois par jour était en moyenne de 8,8 ± 3,2 l/h. La clairance rénale était en moyenne inférieure à 0,1 l/h et elle est restée relativement constante sur toute la plage posologique.
Le temps au bout duquel on obtient la concentration maximale (T) est resté constant à environ 4 heures à dose croissante.

Cinétique pour certains groupes de patients
Pour l’instant, il n’existe pas encore de données concernant spécifiquement l’insuffisance rénale. Etant donné que le ritonavir est fortement lié aux protéines, il n’est probablement pas fortement éliminé par l’hémodialyse ou la dialyse péritonéale.

Insuffisance hépatique
Après l’administration en plusieurs fois de ritonavir à des volontaires en bonne santé (500 mg deux fois par jour) et à des volontaires ayant une fonction hépatique légèrement à modérément réduite (400 mg deux fois par jour), la concentration de substance ne présentait pas de différence significative entre les deux groupes après la normalisation de la dose.

Enfants
Des examens pharmacocinétiques ont été menés à l’état d’équilibre chez des petits enfants et des enfants infectés par le VIH et âgés de plus d’un mois, qui ont reçu deux fois par jour 250 à 450 mg de ritonavir/m². Les concentrations de ritonavir obtenues chez les enfants de plus de 2 ans après l’administration de deux fois par jour 350 à 400 mg de ritonavir/m² étaient comparables à celles obtenues chez des patients adultes qui avaient reçu deux fois par jour 600 mg de ritonavir (près de 330 mg de ritonavir/m²). Les concentrations de ritonavir atteintes après administration de 350 ou 400 mg/m² deux fois par jour chez des enfants de moins de deux ans ont été légèrement moins élevées que chez les patients adultes recevant 600 mg de ritonavir deux fois par jour. À toutes les doses, la clairance orale à l’équilibre (CI/F/m²) chez l’enfant de 2–14 ans a été environ 1,5 fois supérieure à celle observée chez les patients adultes.