Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été signalés dans les études cliniques de phase II et III et dans les rapports spontanés. Leur lien avec le ritonavir est possible, probable ou inconnu (les fréquences ≥10% sont indiquées entre parenthèses):
Dans des études cliniques (de phase II ou III), chez >2% des 1033 patients participant aux études, on a pu observer des effets secondaires qui ont un lien possible, probable ou inconnu avec le ritonavir. Il s’agit des effets secondaires suivants:
Nausées, diarrhée, vomissements, asthénie, troubles du goût, paresthésie péribuccale et périphérique ont été observés le plus fréquemment et il y a une relation de cause à effet avec le ritonavir.

Classification des fréquences attendues
Très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100, <1/10), occasionnel (>1/1000, <1/100), rare (>1/10 000, <1/1000).

Troubles gastro-intestinaux
Etudes ≥2%: nausées (47,5%), diarrhée (44,9%), vomissements (23,6%), douleurs abdominales (11,6%), dysgueusie (11,4%), dyspepsie, anorexie, irritations locales de la gorge, flatulence, sécheresse buccale, résultats anormaux des tests hépatiques, éructations et ulcérations buccales.
Etudes <2%: anomalies des selles, diarrhée sanglante, candidose buccale, chéilite, angiocholite, soif, dysphagie, gastrite, gastro-entérite, troubles gastro-intestinaux, hémorragies gastro-intestinales, gingivite, hépatite, hépatomégalie, iléite, colite, constipation, lésions hépatiques, oesophagite, pancréatite, abcès parodontique, perturbations rectales et ténesme.
Rapports spontanés: des troubles de la fonction hépatique ont été signalés, parfois mortels. Les observations ont été généralement faites chez des patients recevant simultanément plusieurs autres traitements et/ou atteints de sida au stade avancé.
Chez les patients qui ont été traités par Norvir en monothérapie ou en combinaison avec d’autres médicaments à effet antirétroviral, il s’est produit une élévation des valeurs des transaminases de plus de cinq fois la valeur limite supérieure, ainsi qu’une hépatite et un ictère.
Une pancréatite a été observée chez les patients recevant une thérapie par Norvir, dont ceux ayant une hypertriglycéridémie; dans quelques cas, l’issue a été létale. Chez les patients atteints de maladie VIH à un stade avancé, il semble y avoir un risque de taux élevé de triglycérides et de pancréatite.
Il faut considérer la présence d’une pancréatite si les symptômes cliniques (nausées, vomissements, maux de ventre) ou des écarts des valeurs de laboratoire par rapport aux valeurs normales (valeurs sériques élevées de la lipase ou de l’amylase) indiquent la présence d’une pancréatite. Les patients présentant ces signes ou symptômes doivent être examinés avec précision et si une pancréatite est diagnostiquée, il faut interrompre la thérapie par Norvir.

Troubles du système nerveux
Etudes >2%: paresthésie péribuccale (26,6%), paresthésie périphérique (15,4%), vertiges, paresthésie, hyperesthésie, somnolence, insomnie et anxiété.
Etudes <2%: rêves inhabituels, excitation, amnésie, aphasie, ataxie, dépression, diplopie, instabilité émotionnelle, euphorie, crises convulsives, hallucinations, rétention urinaire, troubles de la concentration, troubles de la coordination, crampes, baisse de la libido, nervosité, névralgies, neuropathies, paralysie, neuropathies périphériques, neuropathies sensorielles périphériques, troubles de la personnalité, tremblement, modification de la démarche, confusion mentale et vertiges.
Modification de l’électrooculogramme, modification de l’électrorétinogramme, troubles visuels, diminution de l’acuité visuelle/vision floue, blépharite, douleurs des oreilles, douleurs oculaires, diminution de l’audition, augmentation du cérumen, irite, parosmie, photophobie, agueusie, acouphènes, uvéite et modification du champ visuel.
Rapports spontanés: crises convulsives.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Etudes >2%: éruption cutanée, prurit, sueur et éruption cutanée maculopapuleuse.
Etudes <2%: acné, eczémas, folliculite, dermatite de contact, Molluscum contagiosum, psoriasis, séborrhée, sécheresse de la peau, urticaire et éruption cutanée vésiculaire.
Rapports spontanés: des réactions allergiques telles qu’urticaire, légères éruptions cutanées, bronchospasme et oedème de Quincke, ainsi que dans de rares cas, choc anaphylactique et syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportées.

Organes respiratoires
Etudes ≥2%: pharyngite et accentuation de la toux.
Etudes <2%: asthme, dyspnée, épistaxis, hypoventilation, troubles pulmonaires, pneumonie interstitielle, hoquet et rhinite.
Rapports spontanés: spasmes bronchiques.

Troubles cardiaques
Etudes >2%: vasodilatation.
Etudes <2%: hémorragies, palpitations, hypotension, migraine, troubles vasculaires périphériques, hypotension orthostatique, syncope et tachycardie.
Rapports spontanés: infarctus du myocarde.

Troubles endocriniens
Etudes <2%: diabète sucré (voir aussi «Précautions») et modifications des concentrations hormonales.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Etudes <2%: anémie, ecchymoses, leucopénie, lymphadénopathie, lymphocytose et thrombopénie.

Troubles musculo-squelettiques
Etudes >2%: myalgie, élévation du CPK.
Etudes <2%: arthralgies, arthrose, affections articulaires, crampes musculaires, faiblesse musculaire, myosite et spasmes musculaires. On a rapporté de rares cas de rhabdomyolyse chez des patients traités par inhibiteurs de la protéase, en particulier en combinaison avec des analogues nucléosidiques.

Troubles rénaux et urinaires
Etudes <2%: dysurie, hématurie, impuissance, lithiase rénale, insuffisance rénale, nycturie, anomalies du pénis, polyurie, pyélonéphrite, urétrite, augmentation de la diurèse et néphralgies.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Etudes >2%: hyperlipémie, perte de poids.
Etudes <2%: augmentation du volume abdominal, avitaminoses, déshydratation, oedèmes, glycosurie, goutte, hypercholestérolémie et oedèmes périphériques.
Rapports spontanés: syndrome lipodystrophique:
L’association thérapeutique antirétrovirale a été mise en relation chez des patients VIH avec une redistribution de la graisse corporelle (lipodystrophie). Cela comprend la perte de graisse sous-cutanée périphérique et faciale, une augmentation de la graisse viscérale intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie des seins et une accumulation de graisse dorsocervicale (bosse de bison).
L’association thérapeutique antirétrovirale a été mise en relation avec des troubles métaboliques tels que l’hypertriglycéridémie, l’hypercholestérinémie, l’insulinorésistance, l’hyperglycémie et l’hyperlactatémie (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Des hyperglycémies ont été observées chez des personnes isolées ayant ou non un diabète connu. La cause et la relation ne sont pas encore déterminées.
La relation entre l’hypertriglycéridémie, l’hypercholestérinémie et l’hyperuricémie et le traitement par ritonavir ne fait aucun doute.

Investigations
Etudes ≥1%: augmentation du taux de gamma-GT (12%), élévation du taux de CPK, élévation des triglycérides, augmentation de la cholestérolémie, élévation de la SGPT (ALAT), élévation de la SGOT (ASAT), élévation de l’amylase, augmentation de l’uricémie, kaliémie basse, diminution des valeurs de la thyroxine libre et de la thyroxine totale (T4), augmentation de la glycémie, faible taux de calcium total, élévation du magnésium, élévation de la bilirubine totale, élévation de la phosphatase alcaline.
Etudes ≥1%: leucopénie (16%), faibles valeurs érythrocytaires, chute de l’hématocrite, faible taux d’hémoglobine, neutropénie, éosinophilie, hyperleucocytose, neutrophilie, allongement du temps de Quick.

Autres troubles
Etudes >2%: asthénie (22,3%), céphalées (15,5%), fièvre, douleurs et perte de poids.
Etudes <2%: blessure accidentelle, réactions allergiques, mal de dos, cachexie, douleurs thoraciques, frissons, oedème de la face, douleurs du visage, syndrome de type grippal, hypothermie, malaise, douleurs dans la nuque, raideur de la nuque, douleur thoracique rétrosternale et photosensibilité.
Rapports spontanés: oedème angioneurotique; dans de rares cas, anaphylaxie et syndrome de Stevens-Johnson.
Certains cas de déshydratation, généralement associée à des symptômes gastro-intestinaux, ont été signalés. Quelques-uns ont conduit à une hypotension, une syncope ou une insuffisance rénale. Une hypotension orthostatique, des syncopes et une insuffisance rénale ont également été observées en l’absence de déshydratation reconnue.
La fréquence des effets indésirables était plus importante lors d’une association avec la zidovudine (principalement nausée, vomissements, diarrhée, asthénie, paresthésie péribuccale).
Le colorant azoïque jaune orangé S (E 110) contenu dans le sirop Norvir peut occasionner des réactions d’hypersensibilité de la peau et des organes respiratoires, en particulier chez les patients souffrant d’asthme, d’urticaire chronique ou d’hypersensibilité aux anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Enfants: Les effets indésirables observés chez des enfants de 2 à 14 ans infectés par le VIH, dans le cadre d’un essai clinique et lors de l’utilisation pratique du Norvir en pédiatrie, sont comparables à ceux observés chez l’adulte.