Mises en garde et précautions

Les patients doivent être informés des effets indésirables les plus fréquents associés à l'administration de l'interféron bêta, y compris les symptômes du syndrome pseudo-grippal (voir Effets indésirables).
Ces symptômes sont généralement plus manifestes en début de traitement et diminuent en fréquence et en intensité au cours de celui-ci. La fièvre et les symptômes pseudo-grippaux peuvent être traités en partie par des analgésiques antipyrétiques comme le paracétamol.
Microangiopathie thrombotique (MAT)
Des cas de microangiopathie thrombotique ont été rapportés, se présentant sous forme de purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) ou de syndrome hémolytique et urémique (SHU), incluant des cas de décès. Ces événements indésirables ont été signalés à différents moments du traitement et peuvent survenir après plusieurs années de traitement par Rebif. Il est recommandé d'être attentif à la survenue de signes cliniques précoces, tels qu'une hypertension de survenue récente, de la fièvre, des symptômes neurologiques (parésie ou confusion par exemple), une altération de la fonction rénale et une thrombocytopénie. Les bilans biologiques suggérant une MAT comportent une élévation du taux sérique de lactate déshydrogénase (LDH) due à une hémolyse, ainsi que la présence de schizocytes (fragments d'hématies) sur un frottis sanguin. Dès que le diagnostic de PTT/SHU est posé, un traitement adapté doit être rapidement instauré et l'arrêt immédiat du traitement par Rebif est recommandé.
Dépression et idées suicidaires
Rebif doit être administré avec prudence chez les patients présentant ou ayant présenté des troubles dépressifs, notamment chez ceux ayant des antécédents d'idées suicidaires (voir Contre-indications).
Il est connu que les dépressions et idées suicidaires sont plus fréquentes chez les patients atteints de sclérose en plaques. Il convient donc d'observer attentivement la survenue de symptômes dépressifs ou d'idées suicidaires chez ces patients. Ceux qui souffrent de dépression doivent être étroitement surveillés et traités en conséquence. Un arrêt du traitement par Rebif doit être envisagé (voir Contre-indications et Effets indésirables).
Des symptômes dépressifs liés à l'interféron bêta apparaissent fréquemment sous forme d'un syndrome atypique. Ils se manifestent plus souvent très tôt en cours de traitement et ne sont pas associés aux symptômes cliniques usuels d'une dépression.
Troubles comitiaux
Rebif doit être administré avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'épisodes convulsifs et ceux traités par des antiépileptiques, en particulier lorsque leur épilepsie n'est pas contrôlée de façon satisfaisante par ces médicaments (voir Interactions et Effets indésirables).
Troubles cardiaques
Les patients souffrant de maladies cardiaques telles qu'angor, insuffisance cardiaque congestive ou arythmie doivent être étroitement surveillés au début du traitement par l'interféron bêta-1a, afin de détecter toute aggravation de leur état clinique. Les symptômes du syndrome pseudo-grippal peuvent se révéler encore plus éprouvants chez les patients cardiaques.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité sévères telles qu'érythème multiforme et réactions cutanées de ce type, urticaire, œdème angioneurotique, bronchospasme et choc anaphylactique ont été très rarement observées.
Lors de réactions sévères, il convient d'interrompre le traitement par Rebif et de prendre les mesures médicales appropriées.
Nécrose au site d'injection
Une nécrose au site d'injection a été rapportée chez des patients sous Rebif (voir Effets indésirables). Afin de diminuer le risque de nécrose au site d'injection, il convient de conseiller aux patients:
·d'utiliser une technique d'injection stérile,
·de changer de site à chaque injection.
La procédure d'auto-injection par le patient doit être vérifiée périodiquement, plus particulièrement si des réactions au site d'injection se sont produites.
Il convient de conseiller aux patients de consulter leur médecin avant de continuer les injections de Rebif s'ils observent une lésion cutanée au site d'injection, éventuellement accompagnée d'un gonflement ou d'un suintement. Chez les patients présentant des lésions multiples, le traitement par Rebif devra être interrompu jusqu'à la guérison de celles-ci. Les patients présentant une lésion unique peuvent poursuivre leur traitement à condition que la nécrose ne soit pas trop étendue.
Atteinte hépatique
Une augmentation asymptomatique des transaminases hépatiques (notamment ALAT) a été très fréquemment observée sous Rebif dans les essais cliniques. Entre 1 et 3 % des patients ont présenté une augmentation supérieure à 5 fois la limite supérieure de la norme (LSN). Une diminution de la dose de Rebif doit être envisagée si le taux d'ALAT dépasse de 5 fois la LSN. Une nouvelle augmentation progressive de la dose peut intervenir après normalisation du taux enzymatique.
Rebif doit être instauré avec prudence chez les patients ayant des antécédents de maladie hépatique grave, chez ceux qui présentent des signes cliniques d'une maladie hépatique active, un alcoolisme ou un taux sérique d'ALAT élevé (>2.5 x LSN).
Les taux sériques d'ALAT doivent être contrôlés avant l'instauration du traitement, puis aux 1er, 3e et 6e mois de traitement, et ensuite périodiquement en l'absence de symptômes cliniques. Le traitement par Rebif doit être arrêté en cas d'ictère ou de tout autre symptôme clinique témoin d'un trouble de la fonction hépatique (voir Effets indésirables).
Comme d'autres interférons-bêta, Rebif peut provoquer des lésions hépatiques sévères (voir Effets indésirables), dont une insuffisance hépatique aiguë. Le mécanisme d'action de ces rares cas d'atteinte symptomatique de la fonction hépatique est encore inconnu. Aucun facteur de risque spécifique n'a pu être identifié.
Syndrome néphrotique
Des cas de syndrome néphrotique associés à différents types de néphropathies sous-jacentes comprenant une hyalinose segmentaire focale avec collapsus, une néphrose lipoïdique (minimal change disease), une glomérulonéphrite membrano-proliférative et une glomérulopathie extra-membraneuse ont été rapportés au cours d'un traitement par interféron bêta. Ces événements ont été signalés à différents moments du traitement et peuvent survenir après plusieurs années de traitement par interféron bêta. Il est recommandé de procéder à une surveillance régulière des signes ou symptômes précoces tels qu'un œdème, une protéinurie et une altération de la fonction rénale, en particulier chez les patients présentant des risques élevés de développer une maladie rénale. Le syndrome néphrotique doit faire l'objet d'un traitement rapide et il convient alors d'envisager l'arrêt du traitement par Rebif.
Perturbations des examens biologiques
L'utilisation d'interféron entraîne des perturbations des paramètres biologiques. C'est pourquoi, durant un traitement par interféron bêta-1a, une numération formule sanguine complète, une formule leucocytaire et une numération plaquettaire doivent être effectuées en plus des analyses médicales habituelles réalisées chez les patients atteints de sclérose en plaques et en complément de la surveillance des enzymes hépatiques. Il est recommandé d'effectuer ces examens biologiques à intervalles réguliers (1, 3 et 6 mois) après la mise sous traitement, puis périodiquement, en l'absence de symptômes cliniques.
Troubles thyroïdiens
Chez les patients sous Rebif, il arrive fréquemment que des anomalies thyroïdiennes surviennent ou s'aggravent. Des tests de la fonction thyroïdienne sont recommandés avant le traitement, puis tous les 6 à 12 mois en cas de valeurs anormales. S'ils sont normaux avant l'instauration du traitement, des contrôles de routine ne sont pas nécessaires, mais devront être pratiqués en cas de signes cliniques de dysfonctionnement thyroïdien (voir aussi Effets indésirables).
Insuffisance rénale ou hépatique sévère et myélosuppression sévère
L'administration d'interféron bêta-1a à des patients insuffisants rénaux et hépatiques sévères ou atteints de myélosuppression aiguë nécessite une surveillance particulière.
Arthrite juvénile chronique
Selon des données publiées, un cas d'arthrite juvénile chronique a été observé pendant le traitement d'adolescents par Rebif.
Anticorps neutralisants
Des anticorps sériques neutralisants dirigés contre l'interféron bêta-1a peuvent apparaître. L'incidence exacte et la signification clinique de cette formation d'anticorps sont à ce jour incertaines. Des études cliniques avec la formule contenant de la sérum-albumine humaine (SAH) indiquent qu'après 24 à 48 mois, 14 % des patients sous 44 µg et 24 % des patients sous 22 µg développent des anticorps sériques persistants contre Rebif. Les données cliniques avec la formule sans SAH montrent que 17 % des patients sous 44 µg développent après 96 semaines des anticorps sériques persistants. Ce résultat se situe dans le cadre de ceux des essais cliniques avec la formule contenant de la SAH.
Il a été démontré que la présence d'anticorps neutralisants affaiblit la réponse pharmacodynamique à l'interféron bêta-1a (bêta2-microglobuline et néoptérine). Bien que l'importance clinique de la formation d'anticorps ne soit pas encore complètement élucidée, la formation d'anticorps neutralisants est associée à une diminution de l'efficacité en ce qui concerne les paramètres cliniques et IRM.
Si le patient ne répond pas au traitement par Rebif et s'il présente des anticorps neutralisants persistants, le médecin traitant doit décider d'interrompre le traitement. L'utilisation de différentes procédures de tests pour déterminer les anticorps sériques ainsi que les différentes définitions du seuil à partir duquel le résultat du test est positif pour les anticorps restreignent la possibilité de comparer l'antigénicité aussi bien entre divers produits à base d'interférons qu'entre les divers essais cliniques.
Système respiratoire
Des cas d'affections respiratoires telles que présence d'infiltrats pulmonaires, pneumonite, pneumonie ou hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ont été rapportés en lien avec des produits à base d'interféron bêta.
Les patients qui développent des symptômes respiratoires doivent faire l'objet d'une surveillance étroite et, si nécessaire, le traitement par interféron doit être arrêté.
Alcool benzylique
Ce médicament contient 1.0 mg d'alcool benzylique par dose de 0.2 ml et 2.5 mg d'alcool benzylique par dose de 0.5 ml. Il ne doit pas être administré aux prématurés ni aux nouveau-nés à terme. Il peut provoquer des réactions toxiques et des réactions anaphylactoïdes chez les nourrissons et les enfants jusqu'à 3 ans. L'administration intraveineuse d'alcool benzylique a été associée à des effets indésirables graves et à la mort chez les nouveau-nés («syndrome de suffocation»). La quantité minimale d'alcool benzylique susceptible d'entraîner une toxicité n'est pas connue. Risque accru en raison de l'accumulation chez les jeunes enfants.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, il est donc considéré comme essentiellement «sans sodium».