Pharmacocinétique

Le léflunomide n'est pas présent dans le plasma à des concentrations mesurables. Toutes les indications se fondent sur le taux du métabolite actif.
Il semble, sur la base des études à doses répétées effectuées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, que les paramètres pharmacocinétiques soient linéaires tout au long de la période de dose de charge utilisée lors des essais cliniques (à savoir 100 mg par jour pendant 3 jours) ainsi qu'avec les doses quotidiennes d'entretien comprises entre 5 et 25 mg. Dans ces études, l'effet clinique s'est révélé étroitement lié aux taux plasmatique de l'A771726 et à la dose quotidienne de léflunomide. Les facteurs tels que l'âge, le sexe et la taille n'ont pas eu d'influence significative sur le plan clinique sur la clairance de l'A771726.
Absorption
Le léflunomide est rapidement et quasi complètement absorbé (la demi-vie d'absorption est de 0,45 heure chez le sujet sain). Il n'a pas été réalisé chez l'homme d'étude de la biodisponibilité absolue. La biodisponibilité relative par rapport à la suspension s'élève à environ 80 – 90%. Lors des études avec le produit radiomarqué, les pics de concentrations plasmatiques de l'A771726 ont été observé entre 5 et 24 heures. Le taux plasmatique moyen de l'A771726 à l'état d'équilibre a été d'environ 30 µg/ml.
Le léflunomide peut être administré avec les repas, les valeurs de l'ASC et de la Cmax s'étant avérées bioéquivalentes à jeun et en postprandial.
Distribution
Dans le plasma du sujet sain, l'A771726 est lié de façon importante à l'albumine. La fraction non liée de l'A771726 a été de 0,62%. La liaison de l'A771726 a été linéaire jusqu'à 573 µg/ml.
La liaison plasmatique de l'A771726 est apparue légèrement diminuée et plus variable chez les patients atteint de polyarthrite rhumatoïde ou d'insuffisance rénale chronique, de sorte que la fraction non liée s'est élevée à respectivement 0,80% et 1,44%.
En accord avec sa forte liaison protéique, l'A771726 a présenté un faible volume de distribution apparent (d'environ 11 l).
Métabolisme
Le léflunomide est rapidement transformé en un métabolite actif, l'A771726, par un métabolisme de premier passage (ouverture du cycle) au niveau de la paroi intestinale et du foie. 13 % de la substance mère sont hydroxylés et éliminés dans les urines sous forme de glucuronide (principalement dans les echantillons de 0 à 24 heures). Lors d'une étude ayant utilisé le léflunomide radiomarqué au 14C chez trois volontaires sains, aucune quantité de léflunomide inchangé n'a été décelée dans le plasma, les urines ou les fèces. Le seul métabolite plasmatique radiomarqué retrouvé a été l'A771726, sans qu'il y ait de capture préférentielle par les érythrocytes. La dégradation du métabolite actif suit pour moitié la voie aboutissant au glucuronide (élimination biliaire) et pour l'autre moitié, celle de la conversion en TFMA-oxanilate ou en glucuronide de TFMA (4-trifluorométhylalanine; élimination urinaire). La concentration de TFMA (un carcinogène potentiel) était généralement corrélée à la concentration de la substance mère (environ 1/1000 de celle du léflunomide). Le principal composant fécal a été l'A771726. La biotransformation métabolique de l'A771726 n'est pas controlée par une seule enzyme (Cyp 450) et elle a été mise en évidence au niveau des fractions cellulaires microsomiques et cytosoliques. Un métabolite mineur, la TFMA (4-trifluorométhylaniline) a été décelé dans le plasma de l'homme, mais ses concentrations étaient très faibles comparées à l'A771726 et en partie inférieures à la limite de quantification (< 10 ng/ml).
Élimination
L'élimination du léflunomide radiomarqué a été lente, entre 89 et 94 % de la radioactivité totale ayant été éliminés dans les 28 jours. Les études in vivo et in vitro du métabolisme du léflunomide ont montré que l'A771726 est éliminé par excrétion lente dans les fèces, probalement par élimination biliaire et par une transformation métabolique pour donner le métabolite acide oxanilique qui est excrété dans les urines. La clairance apparente chez les sujets sains s'est élevée à environ 0,7 ml/min. Le métabolite A771726 a une demi-vie d'une à quatre semaines.
L'administration d'une suspension orale de charbon activé en poudre ou de colestyramine entraîne une augmentation rapide de la clairance plasmatique de l'A771726 (voir «Surdosage»); il en résulte une réduction de la demi-vie d'élimination à 24 heures. On suppose que cela fait appel à un mécanisme de dialyse gastro-intestinale et/ou à l'interruption du cycle entéro-hépatique.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Chez les patients âgés, on a constaté aucun changement de la pharmacocinétique.
Enfants
La pharmacocinétique de l'A771726, après une administration orale de léflunomide, a été évaluée chez 73 patients âgés de 3 à 17 ans, présentant une arthropathie idiopathique juvénile. Les résultats d'une analyse de cinétique de population ont démontré que les patients ayant un poids corporel ≤40 kg ont une concentration plasmatique de l'A771726 (concentration à l'état d'équilibre) réduite par rapport aux patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde.
Troubles de la fonction rénale
Le léflunomide a été administré à la dose orale unique de 100 mg à trois patients hémodialysés et trois patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Chez les patients hémodialysés, l'A771726 a été éliminé plus rapidement, avec une demi-vie plus courte. Les paramètres pharmacocinétiques observés chez les trois patients sous DPCA se sont révelés comparables avec ceux constatés chez les volontaires sains. Les expériences chez les patients atteints d'insuffisance rénale sont limitées. Il y aurait le risque d'une augmentation du taux de TFMA; mais les taux enregistrés jusqu'ici n'ont jamais dépassé 20 µg/ml. Ils sont donc restés à un niveau de concentration probablement dépourvu de toute signification clinique.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune donnée n'est disponible quant au traitement des patients insuffisants hépatiques. Le métabolite actif A771726 se lie de manière importante aux protéines et il est éliminé par métabolisme hépatique et sécrétion biliaire. Ces processus sont susceptibles d'être affectés par un dysfonctionnement hépatique (voir «Contre-indications»).