Mises en garde et précautions

Arava ne doit être administré aux patients que sous surveillance médicale.
Le métabolite actif du léflunomide A771726 (tériflunomide) a une demi-vie longue, habituellement de 1 à 4 semaines. Des effets indésirables graves peuvent survenir (par exemple: réactions hépatotoxiques, hématologiques ou réactions allergiques, voir ci-dessous), même après l'arrêt du traitement par le léflunomide. Par conséquent, une procédure de washout et de surveillance devront être suivies lorsque de tels effets toxiques surviennent, ou lorsque le léflunomide est remplacé par un autre traitement de fond (par exemple le méthotrexate), ou encore lorsqu'une grossesse est désirée ou lors d'une grossesse non désirée (voir «Surdosage»).
De même, un traitement récent par des médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques (p.ex. le méthotrexate) pourrait augmenter les effets secondaires; aussi, l'instauration d'un traitement par léflunomide doit être envisagée avec prudence, en prenant en compte ces aspects bénéfices/risques et une surveillance plus attentives est recommandée au début du traitement de relais par le léflunomide. En cas de suspicion de réactions immunologiques/allerqiques sévères, une administration prolongée de colestyramine ou de charbon activé peut être nécessaire pour achever une élimination rapide et suffisante.
Une co-administration du tériflunomide avec le léflunomide n'est pas recommandé puisque le léflunomide est le composé parent du tériflunomide.
Réactions hépatiques
Il a été rapporté au cours du traitement par le léflunomide de rares cas d'atteintes hépatiques sévères, y compris des cas d'évolution fatale. La plupart des cas sont survenus au cours des 6 premiers mois. Bien que dans la plupart des cas d'autres facteurs de risque aient été présents, une relation causale avec le léflunomide ne peut pas être exclue. Il est donc indispensable de se conformer strictement aux recommandations de surveillance indiquées.
Un traitement concomitant avec le méthotrexate et/ou un autre traitement hépatotoxique peut entraîner un risque accru de réactions hépatiques graves et est déconseillé.
Les ALAT (SGPT) doivent être contrôlées avant le début du traitement puis tous les mois ou à intervalles plus fréquents pendant les 6 premiers mois de traitement et ensuite toutes les 6 - 8 semaines. En cas d'élévation des ALAT (SGPT) entre 2 et 3 fois la limite supérieure de la normale, une diminution de la dose de 20 mg à 10 mg peut être envisagée et une surveillance des transaminases doit être réalisée toutes les semaines. Si l'élévation des ALAT (SGPT) persiste à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale ou si les ALAT s'élèvent à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale après réduction de posologie, le léflunomide doit être arrêté et une procédure de washout doit être initiée (voir «Surdosage»). Il est recommandé de maintenir la surveillance des enzymes hépatiques après l'arrêt du traitement par le léflunomide, jusqu'à ce que les taux des enzymes hépatiques se soient normalisés.
L'A771726, métabolite actif du léflunomide, étant fortement lié aux protéines plasmatiques et éliminé par métabolisation hépatique et excrétion biliaire, les taux plasmatiques de l'A771726 peuvent être plus élevés chez les patients présentant une hypoprotéinémie. Arava est contre-indiqué chez les patients présentant une hypoprotéinémie sévère ou une insuffisance hépatique.
Réactions hématologiques
Une numération globulaire complète, comportant une numération et une formule leucocytaire et une numération plaquéttaire, doit être réalisée avant le début du traitement, puis toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois, puis toutes les 8 semaines.
Chez les patients ayant une anémie, une leucopénie et/ou une thrombopénie préexistantes, ainsi que chez les patients présentant des anomalies de la fonction médullaire ou un risque d'insuffisance médullaire, le risque d'anomalies hématologiques augmente (voir «Interactions»).
Dans les cas suivants un contrôle fréquent de la formule hématologique est nécessaire (une numération globulaire complète comportant une numération et une formule leucocytaire et une numération plaquettaire):
·en cas d'administration récente ou concomitante de produits immunosuppresseurs ou hématotoxiques ou lorsqu'un traitement par le léflunomide est mis en route après l'administration de ces produits sans qu'il ait eu entre temps de période de washout.
·chez les patients ayant des antécédents d'anomalies hématologiques importantes ou présentant au début des anomalies hématologiques importantes d'origine autre que la polyarthrite rhumatoïde.
Si des réactions hématologiques à retentissement clinique apparaissent (y inclue une pancytopénie), le traitement par Arava et les immunosuppresseurs concomitants doivent être arrêtés et une procédure de wash-out doit être instaurée.
Réactions cutanées
En cas de stomatite ulcéreuse, l'administration de léflunomide doit être arrêtée.
De très rares cas de Syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell, de nécrolyse épidermale toxique et DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) ont été rapportés chez les patients traités par léflunomide (voir section «Effets indésirables»). Dès qu'une réaction cutanée ou muqueuse de ce type est observée, conduisant à suspecter ce type de réactions graves, Arava et tout autre médicament associé pouvant être mis en cause doivent être arrêtés et une procédure d'élimination («washout») doit être débutée immédiatement. Un washout complet du léflunomide est essentiel dans de tels cas (voir section «Surdosage»).
Dans de tels cas, une nouvelle exposition au léflunomide est contre-indiquée.
Des ulcères cutanés peuvent survenir chez les patients pendant le traitement par le léflunomide. Si un ulcère cutané associé au léflunomide est suspecté ou si les ulcères cutanés persistent malgré un traitement approprié, l'arrêt du léflunomide et une procédure de lavage complet doivent être envisagés. La décision de reprendre le léflunomide à la suite d'ulcères cutanés doit être fondée sur le jugement clinique d'une cicatrisation adéquate.
Infections
Les médicaments à visée immunosuppressive peuvent majorer la susceptibilité des patients aux infections, y compris les infections opportunistes, et celles-ci peuvent être de nature plus sévère. Par conséquent, toute infection nécessitera un traitement précoce et énergique.
Quelques rares cas d'infections sévères, y compris de septicémie, dont certains ont eu une évolution fatale, ont été rapportés. Dans la plupart des cas, d'autres facteurs d'influence (comédication avec d'autres médicaments immunosuppresseurs, affections concomitantes) augmentant la sensibilité aux infections, étaient également présents.
En cas de survenue d'une infection sévère non contrôlée, il pourrait s'avérer nécessaire d'interrompre le traitement par le léflunomide et d'accélerer son elimination par la procédure de wash-out.
De rares cas de leucoencéphalite multifocale progressive (LMP) ont été rapportés chez des patients recevant du léflunomide parmi d'autres immunosuppresseurs.
Avant de commencer le traitement, tous les patients doivent être évalués pour la tuberculose active et inactive (latente), selon les recommandations locales. Les patients ayant un antécédent de tuberculose devraient être très étroitement surveillés à cause de la possibilité de réactivation de l'infection.
Vaccinations: voir «Interactions».
Réactions respiratoires
Une pneumopathie interstitielle ainsi que, dans de très rares cas, une hypertension pulmonaire, ont été rapportées sous le traitement par le léflunomide (voir «Effets indésirables»). Le risque de leur occurrance augmente chez les patients avec un historique de pneumopathie interstitielle. Des pneumopathies interstitielles menacent le pronostic vital. Elles peuvent se manifester de manière aiguë durant une thérapie. Des troubles pulmonaires tels qu'une dyspnée ou une toux peuvent exiger une interruption de la thérapie et des investigations.
Neuropathie périphérique
Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez des patients traités par léflunomide. La plupart des patients ont récupéré suite à l'arrêt du traitement par léflunomide mais certains patients ont conservé des symptômes persistants. Un âge supérieur à 60 ans, la prise concomitante de médicaments neurotoxiques et le diabète peuvent accroître le risque de neuropathie périphérique. Si un patient traité par léflunomide développe une neuropathie périphérique, il faut envisager l'arrêt du traitement par léflunomide et l'exécution de la procédure du washout décrite dans le paragraphe «Grossesse, Allaitement».
Tension artérielle
La pression artérielle doit être contrôlée avant le début du traitement par le léflunomide puis de façon régulière.
Insuffisance rénale
L'expérience clinique disponible à ce jour ne permet pas de donner des recommandations posologiques concernant les groupes de patients suivants:
·patients présentant une insuffisance rénale. La liaison protéique importante du métabolite actif A771726 doit être prise en considération.
Troubles gastro-intestinaux
Une colite, y compris une colite microscopique a été rapportée chez les patients traités par le léflunomide. Un diagnostic doit être posé et des mesures appropriées doivent être mises en œuvre chez les patients sous traitements par léflunomide et présentant une diahrrée chronique inexpliquée.
Interférence avec la détermination des taux de calcium ionisé
Le mesurage des taux de calcium ionisé peut aboutir à des valeurs faussement plus faibles sous traitement par léflunomide et/ou tériflunomide (le métabolite actif de léflunomide) selon le type d'analyseur de calcium ionisé utilisé (par exemple, analyseur des gaz du sang). Dès lors, il est nécessaire de remettre en question la plausibilité des taux de calcium ionisé plus faibles observés chez les patients traités par léflunomide ou tériflunomide. En cas de résultats douteux, il est recommandé de déterminer la concentration en calcium sérique totale corrigée en fonction de l'albumine.
Procréation (femmes)
Voir «Grossesse, Allaitement».
Procréation (hommes)
Les patients masculins devront être prévenus d'une possible toxicité fœtale transmise par le père. Il convient d'assurer une contraception efficace pendant le traitement avec léflunomide.
Il n'existe pas de données spécifiques sur le risque de toxicité foetale d'origine masculine. Il n'a pas été conduit d'étude spécifique chez l'animal pour évaluer ce risque. Afin de réduire tout risque eventuel, les hommes souhaitant procréer devraient envisager d'interrompre le traitement par le léflunomide et de prendre de la colestyramine à la dose de 8 g, 3 fois par jour, ou 50 g de charbon actif en poudre, 4 fois par jour, pendant 11 jours.
Dans chacun des cas, les concentrations plasmatiques de l'A771726 sont mesurées une première fois. Ensuite, les taux plasmatiques de l'A771726 doivent être contrôlés après un délai d'au moins 14 jours. Si dans les deux dosages, les concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/l, et après une période d'attente d'au moins 3 mois, le risque de toxicité foetale est très faible.
Lactose
En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être administré en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.