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Composition

Principe actif: extrait de millepertuis (Hyperici herba extractum).
Excipients: Colorant E 141 et autres excipients.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 capsule contient: Hyperici herba extractum ethanolicum siccum 425 mg (3,5–6,0:1), correspondant à une quantité totale d’hypéricines d’au moins 0,75 mg. Moyen d’extraction: éthanol 60% (v/v).

Indications/Possibilités d’emploi

Lors d’humeur dépressive, de labilité émotionnelle, d’agitation intérieure, de tension nerveuse ainsi que lors des troubles de l’endormissement et du sommeil qui les accompagnent.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes: 1 capsule 1 à 2 fois par jour, à prendre sans mâcher avec un peu de liquide au moment d’un repas.
Enfants: Les médicaments à base d’extraits de millepertuis ne doivent être utilisés chez les enfants dès l’âge de 6 ans et les adolescents que sur prescription explicite d’un médecin.
La préparation ne doit être utilisée chez les enfants de 6 à 12 ans ainsi que chez les adolescents que sous contrôle médical.
Mandal 425 doit être pris pendant au moins 14 jours jusqu’à ce qu’un effet apparaisse. Une durée de traitement minimale de 4 à 6 semaines est recommandée. Au-delà de cette période, le traitement ne doit s’effectuer que sous contrôle médical.

Contre-indications

La préparation Mandal 425 ne doit pas être utilisée:
lors d’hypersensibilité connue aux extraits de millepertuis ou à l’un des composants (excipients) entrant dans la préparation du médicament;
lors d’hypersensibilité connue à la lumière;
chez les enfants de moins de 6 ans, étant donné que l’on ne dispose pas de données concernant ce groupe de patients.
La préparation Mandal 425 ne doit pas être prise en même temps que les médicaments suivants:
certains immunosuppresseurs (p.ex. ciclosporine, tacrolimus et sirolimus);
médicaments anti-HIV du groupe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p.ex. névirapine) ainsi que les antiprotéases (p.ex. indinavir);
certains cytostatiques (p.ex. imatinib, irinotécan);
anticoagulants oraux de type coumarinique.
Voir sous «Interactions» en ce qui concerne les détails.

Mises en garde et précautions

En dehors des médicaments décrits ci-dessus faisant l’objet d’une contre-indication absolue, il ne faudra utiliser les extraits de millepertuis en association avec certains autres médicaments (notamment ceux soumis à prescription médicale) qu’après une évaluation critique, et cela en raison des interactions connues avec plusieurs groupes de substances. Si d’autres médicaments doivent être pris simultanément, la prudence est de rigueur au début et à la fin du traitement ainsi que lors de toute modification posologique des préparations à base de millepertuis.
Se référer à la rubrique «Interactions» pour de plus amples informations concernant les médicaments faisant l’objet d’une contre-indication relative!

Précautions
Dans de très rares cas et surtout chez les personnes au teint clair, l’exposition aux rayons solaires suivant la prise de préparations à base de millepertuis peut conduire à des réactions cutanées similaires à un érythème actinique. Le traitement doit être arrêté si de tels symptômes apparaissent.

Interactions

Les données concernant les interactions indiquent que les extraits de millepertuis provoquent, d’une part, une induction du système du cytochrome P450 (en particulier le CYP3A4) et, d’autre part, une induction des protéines de transport (p.ex. la glycoprotéine P dans le cas de la digoxine). Cela peut conduire à une diminution des taux plasmatiques et donc à un affaiblissement de l’effet thérapeutique de toute une série de médicaments pris en co-médication, ainsi qu’à des conséquences potentiellement graves, en particulier pour les substances présentant une marge thérapeutique étroite.
Les taux plasmatiques et l’efficacité des médicaments caractérisés par ces interactions (surtout en ce qui concerne les médicaments pour lesquels la marge thérapeutique est étroite) devront donc être rigoureusement contrôlés au début et à la fin du traitement ainsi que lors de toute modification posologique de la préparation à base de millepertuis. La posologie des médicaments associés devra être ajustée en conséquence.
À l’inverse, un arrêt soudain de la prise de préparations à base de millepertuis peut conduire à une élévation des taux plasmatiques des médicaments administrés en co-médication, ce qui peut éventuellement s’accompagner d’effets toxiques.
En cas de prise accidentelle de préparations à base de millepertuis dans le cadre d’un traitement par des substances pouvant être influencées par ces interactions, la préparation à base de millepertuis devra en règle générale être arrêtée progressivement.
Ces interactions concernent en particulier les médicaments et groupes de médicaments suivants:

Contre-indications absolues
Les patients immunosupprimés par la ciclosporine, le tacrolimus ou le sirolimus ne doivent pas être traités simultanément par les extraits de millepertuis. Les extraits de millepertuis conduisent à une diminution rapide et prononcée des taux plasmatiques de ces immunosuppresseurs et à une perte de leur effet, ce qui peut avoir des conséquences potentiellement graves (rejet de greffe).

Substances anti-rétrovirales du groupe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et antiprotéases
La prise d’extraits de millepertuis est contre-indiquée lors d’un traitement par les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p.ex. névirapine) ou par les antiprotéases (p.ex. indinavir). Une étude conduite sur des volontaires a montré que la prise d’une préparation standardisée à base de millepertuis pendant 2 semaines provoque une diminution significative de la concentration d’indinavir. Il est possible que les extraits de millepertuis diminuent également les taux plasmatiques et l’efficacité d’autres antiprotéases (dont le métabolisme dépend essentiellement du CYP3A4).

Cytostatiques (imatinib, irinotécan)
Imatinib: La prise de préparations à base de millepertuis est contre-indiquée lors d’un traitement par l’imatinib. Au cours d’une étude portant sur cette interaction, l’administration simultanée d’un extrait de millepertuis pendant 2 semaines a provoqué une diminution de 32% de l’aire sous la courbe (AUC) de l’imatinib, un raccourcissement de sa demi-vie de 12,8 à 9,0 heures, une baisse de sa Cde 18% ainsi qu’une élévation de 43% de la clairance de l’imatinib chez les sujets testés. Ces modifications étaient statistiquement significatives et ont été confirmées par une autre étude.
Irinotécan: La prise de préparations à base de millepertuis est contre-indiquée pendant un traitement par l’irinotécan. Au cours d’une étude croisée randomisée en ouvert, cinq patients cancéreux ont été traités pendant 18 jours soit par l’irinotécan seul, soit par l’irinotécan et un extrait de millepertuis. Sous traitement associant l’irinotécan et l’extrait de millepertuis, l’AUC du métabolite actif SN-38 de l’irinotécan a été significativement réduite de 42% par rapport au groupe de patients auxquels seul l’irinotécan a été administré.
Des interactions sont possibles avec d’autres cytostatiques pour lesquels les enzymes CYP ou la glycoprotéine P jouent un rôle dans leur métabolisme.

Anticoagulants de type coumarinique (p.ex. acénocoumarol, phenprocoumone, warfarine)
Les patients sous anticoagulants ne doivent pas être traités avec les extraits de millepertuis car l’efficacité des anticoagulants serait réduite (risque de thrombo-embolies).

Contre-indications relatives
Lors de l’administration simultanée de digoxine et d’extraits de millepertuis, une réduction significative de 20–25% des taux plasmatiques de digoxine a été observée. Pour cette raison, l’administration simultanée d’extraits de millepertuis et de digoxine n’est pas recommandée.

Contraceptifs hormonaux
Les extraits de millepertuis peuvent réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux (p.ex. contraceptifs oraux, préparations injectables en dépôt, implants s.c., dispositifs libérateurs d’hormones transdermiques, intra-utérins et vaginaux). À l’échelle internationale, on a ainsi signalé plusieurs cas de saignements intermenstruels sous préparations orales faiblement dosées («micropilules» contenant 30 µg d’éthinylestradiol ou moins), et on a même rapporté des cas isolés de grossesse non désirée lors de l’utilisation de contraceptifs oraux et de prise simultanée d’extraits de millepertuis.

Méthadone
Les préparations à base de millepertuis peuvent conduire à une diminution marquée de l’efficacité de la méthadone et à une réduction de sa concentration. Chez 4 sujets sous traitement de maintien par la méthadone, le quotient moyen dose/concentration plasmatique a diminué de 47% en moyenne.

Autres
Il n’est pas exclu que les préparations à base de millepertuis influencent également le métabolisme d’autres substances comme certains hypolipémiants (inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase comme la simvastatine, mais toutefois pas la pravastatine), le midazolam et les hormones stéroïdes administrées par voie orale ou intraveineuse.

Interactions pharmacodynamiques (contre-indications relatives)
Les préparations à base de millepertuis ne doivent être prises qu’avec prudence et sous surveillance régulière en association avec les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine ou d’autres médicaments sérotoninergiques. Dans de très rares cas, des effets indésirables (syndrome sérotoninergique) avec dysfonctions du système nerveux autonome (sudations, tachycardie, diarrhée, fièvre), troubles psychiques (agitation, confusion) ou altérations motrices (tremor, myoclonies) peuvent se produire lors de l’association avec les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine ou d’autres substances sérotoninergiques.

Grossesse/Allaitement

On ne dispose pas de données relatives à l’utilisation chez la femme enceinte.
Les études expérimentales sur l’animal n’ont montré aucune toxicité directe ou indirecte se répercutant sur la grossesse ou sur le développement embryonnaire, foetal et postnatal.
Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu. La prudence est donc de rigueur lors de l’utilisation pendant la grossesse.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n’a été effectuée à ce sujet. De manière générale, la capacité de réaction, l’aptitude à la conduite et la capacité à manoeuvrer des machines peuvent être réduites en raison de la maladie de base et en relation avec les effets indésirables qui ont été décrits. La décision doit être prise au cas par cas par le médecin traitant.

Effets indésirables

Rares (≥0,1% jusqu’à <1%): troubles gastro-intestinaux.

Système nerveux
Rares (≥0,1% jusqu’à <1%): fatigue, agitation.

Peau
Rares (≥0,1% jusqu’à <1%): réactions allergiques cutanées.
Une photosensibilisation est possible, en particulier chez les patients de complexion claire.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été décrit à ce jour. Il y a lieu de supposer que les effets indésirables décrits ci-dessus soient accentués lors d’un surdosage important. Il faut en outre s’attendre à une sensibilité accrue à la lumière. Dans ce cas, l’exposition de la peau aux rayons solaires ou à d’autres sources de rayonnement UV devra être évitée pendant 1–2 semaines.

Propriétés/Effets

Code ATC: N06AX99 (Antidépresseur phytothérapeutique)
Les composants caractéristiques du millepertuis sont les hypéricines, les xanthones et les hyperforines. On suppose que ce sont entre autres les hypéricines qui jouent un rôle dans l’effet antidépresseur. Le mécanisme d’action n’est cependant pas encore clairement établi.
Une inhibition des enzymes monoamine oxydase (MAO, surtout la MAO-A) et catéchol O-méthyl transférase (COMT) ainsi qu’un accroissement de la quantité de neurotransmetteurs ont été discutés concernant différents extraits de millepertuis. Dans certaines préparations typiques d’encéphale de souris et de rat, un extrait alcoolique de millepertuis inhibe la recapture synaptosomale des neurotransmetteurs sérotonine, noradrénaline et dopamine.
En parallèle, une diminution du nombre de récepteurs sérotoninergiques et noradrénergiques βcentraux («down-regulation») a été démontrée.

Pharmacocinétique

Parmi les nombreux composants de l’extrait, il n’est pas encore connu lequel est responsable de l’effet antidépresseur. On suppose toutefois que les hypéricines caractéristiques du millepertuis contribuent à cet effet antidépresseur. Pour cette raison, et comme un extrait est d’habitude standardisé par rapport à sa teneur totale en hypéricines, on trouve surtout des données relatives à l’hypéricine et à la pseudohypéricine.
Après administration orale d’un extrait alcoolique ayant une teneur en hypéricines de 0,75 et de 1,5 mg, les concentrations plasmatiques maximales moyennes d’hypéricine s’élevaient respectivement à 7,2–7,5 et à 14,2–16,6 ng/ml et étaient atteintes en 4–8 heures. Les concentrations maximales de pseudohypéricine étaient atteintes en 2–5 heures et s’élevaient respectivement à 11,7–12,1 et à 29,7–30,6 ng/ml. L’état d’équilibre a été atteint en 4 jours. La demi-vie d’élimination est très variable.

Données précliniques

Des investigations spécifiques pour Mandal 425 n’ont pas été conduites.
Un extrait standardisé méthanolique de millepertuis (LI 160) s’est avéré être faiblement toxique après une administration orale unique. Après administration orale, les DL50 se sont élevées à plus de 5 g/kg de masse corporelle chez la souris et le rat. Au cours d’un essai portant sur la toxicité chronique lors d’administration orale durant plus de 26 semaines, les premiers symptômes toxiques sont apparus à des doses de 900 mg/kg/jour chez le rat et de 2700 mg/kg/jour chez le chien. Ces effets se sont manifestés par des signes d’intoxication non spécifiques tels qu’une perte pondérale, de légères altérations de la formule sanguine ainsi que par des signes indiquant une légère surcharge hépatique et rénale.
Il est connu que le millepertuis possède des propriétés phototoxiques lorsqu’il est ingéré en grandes quantités par les animaux herbivores.
Les résultats de tests de mutagénicité in vitro et in vivo permettent d’exclure un risque mutagène pour l’être humain.
Une influence sur le système immunitaire n’a pas été observée.

Remarques particulières

Sans objet.

Influence sur les méthodes de diagnostic
Aucune connue.

Conservation
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant sur le récipient sous la mention «EXP». Une fois le récipient ouvert, le médicament peut être conservé pendant 100 jours.

Remarques concernant le stockage
Toujours conserver Mandal 425 dans son emballage d’origine (protégeant de l’humidité) et à des températures ne dépassant pas 25 °C (température ambiante)! Garder le récipient toujours bien fermé.

Numéro d’autorisation

54859 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Gebro Pharma AG, 4410 Liestal.

Mise à jour de l’information

Mai 2006.