Propriétés/Effets

Code ATC
J05AF05
Mécanisme d'action
La lamivudine est un antiviral doté d'une puissante activité contre le virus de l'hépatite B (VHB), dans toutes les lignées cellulaires étudiées et chez tous les animaux infectés expérimentalement. Pour l'activité anti-VIH de la lamivudine, se reporter à l'information professionnelle de 3TC.
Dans les cellules infectées et non infectées, la lamivudine est transformée en un métabolite triphosphate (TP), qui constitue la forme active de la molécule mère. In vitro, la demi-vie intracellulaire du triphosphate dans les hépatocytes est comprise entre 17 et 19 heures. Le TP de lamivudine se comporte comme un substrat de la polymérase du virus de l'hépatite B (VHB). L'incorporation du TP de lamivudine dans la chaîne d'ADN provoque une rupture de la chaîne, ce qui bloque la formation d'autres virus à ADN.
Le TP de lamivudine ne perturbe pas le métabolisme cellulaire normal des désoxynucléotides, n'inhibe que faiblement les activités des α- et β-ADN-polymérases et n'exerce qu'une faible action sur le contenu en ADN des cellules de mammifères.
Dans des recherches visant à déceler d'éventuels effets de la lamivudine sur la structure des mitochondries et sur la teneur et la fonction de l'ADN, la lamivudine n'a induit aucun effet toxique notable. La substance ne possède qu'une très faible capacité à réduire le contenu en ADN mitochondrial. Elle n'est pas incorporée de façon permanente dans l'ADN mitochondrial et n'inhibe pas la γ-ADN-polymérase mitochondriale.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
Dans des études contrôlées menées chez des patients AgHBe-positifs, un traitement d'un an par la lamivudine a significativement diminué la réplication de l'ADN du VHB (chez 34-57% des patients), a normalisé les taux d'ALAT (chez 40-72% des patients), a induit une séroconversion de l'AgHBe (disparition de l'AgHBe et de l'ADN du VHB, avec mise en évidence d'anticorps anti-HBe chez 16-18% des patients), a amélioré l'histologie (chez 38-52% des patients) et a ralenti l'aggravation de la fibrose (chez 3-17% des patients) et l'évolution vers la cirrhose.
Parmi des patients AgHBe-positifs n'ayant pas présenté de séroconversion de l'AgHBe au bout d'un an de traitement dans le cadre d'études contrôlées, et chez lesquels la durée de traitement par la lamivudine avait de ce fait été portée à 2 ans (étude NUCAB3017), 77 patients sur 128 (60%) ont présenté une amélioration de l'inflammation hépatique et 26 sur 51 (51%) une amélioration du degré de la fibrose. Parmi les patients infectés par des mutants YMDD du VHB, 52% (39/75) ont présenté une amélioration du degré d'inflammation nécrotique et 40% (12/30) une amélioration de la fibrose, comparativement à la situation avant traitement. Au bout de 2 ans de traitement par la lamivudine, la plupart des patients infectés par des mutants YMDD du VHB ont présenté une amélioration des taux d'ALAT (65%, 89/136) et des taux d'ADN du VHB (76%, 97/128) comparativement aux valeurs enregistrées avant traitement.
Dans une étude asiatique menée pendant 5 ans (NUCB3018), les patients ont été répartis par randomisation entre un groupe traité par 100 mg de lamivudine par jour, un groupe traité par 25 mg de lamivudine par jour ou un groupe placebo pendant les trois premières années de l'étude. Ils pouvaient ensuite participer à une étude ouverte menée pendant 2 ans (quatrième et cinquième années) en recevant 100 mg de lamivudine par jour. Une cohorte de 280 patients a participé à cette phase ouverte pendant la quatrième année; pendant les 5 années d'étude, ces patients ont donc reçu 100 mg de lamivudine par jour pendant 2 à 5 ans. Une cohorte distincte de 58 patients randomisés a reçu 100 mg de lamivudine par jour dès le début de l'étude et en continu pendant les 5 ans d'étude. Les patients étaient ensuite autorisés à participer à une phase de suivi sans traitement pendant une durée de 6 mois.
A la fin des 5 années de traitement, le taux global de séroconversion de l'AgHBe et le taux de normalisation de l'ALAT ont été respectivement de 27% (75/280) et 69% (131/191) dans la cohorte de 280 patients et de 48% (28/58) et 47% (15/32) dans la cohorte de 58 patients. Une augmentation initiale des taux d'ALAT constituait un facteur de bon pronostic du point de vue de la séroconversion de l'AgHBe: une séroconversion a été enregistrée chez 54% (50/93) et 77% (20/26) des patients dont le taux d'ALAT était initialement supérieur au double de la limite supérieure de la normale (LSN), respectivement dans les cohortes de 280 et 58 patients. A la fin des 5 ans, la proportion de patients présentant une amélioration des taux d'ADN du VHB comparativement aux valeurs avant traitement et le pourcentage de patients présentant toujours des résultats négatifs était de 96% (173/181) dans la cohorte de 280 patients et de 100% (29/29) dans la cohorte de 58 patients.
Le tableau ci-dessous résume d'autres données de l'étude, en fonction de la présence/absence du mutant YMDD du VHB. Etaient classés dans la catégorie «mutant YMDD du VHB» les patients qui, à un moment quelconque des 5 années d'étude, présentaient au moins 5% de mutants YMDD du VHB. Etaient classés dans la catégorie «non-YMDD» les patients qui, pendant les 5 années d'étude, avaient présenté plus de 95% de VHB de type sauvage lors de tous les contrôles annuels.
Tableau: Etude asiatique: Taux de séroconversion de l'AgHBe à la fin des 5 ans dans les cohortes de 280 et 58 patients

LSN = Limite supérieure de la normale
Parmi les 75 patients de la cohorte de 280 patients, chez lesquels une séroconversion de l'AgHBe s'est produite avant la semaine 260, 33 ont été suivis pendant 6 mois de plus après la fin du traitement. Chez 29 de ces 33 patients (88%), la séroconversion de l'AgHBe a persisté. Le taux de persistance de la séroconversion de l'AgHBe était tout à fait comparable chez les patients infectés par un mutant YMDD du VHB (91%, 20 sur 22) et les patients sans ce mutant (82%, 9 sur 11).
Dans une autre étude (NUCAB3017), la séroconversion de l'AgHBe a persisté environ deux ans après la fin du traitement chez 34 patients sur 42. En outre, une séroconversion de l'AgHBs a été décelée chez 9 patients.
Chez les patients chez lesquels il n'y a pas eu de séroconversion de l'AgHBe pendant le traitement, l'arrêt du traitement par la lamivudine a provoqué, dans un délai de 2 à 6 mois, une reprise de la réplication du VHB, avec une augmentation des taux sériques d'ADN du VHB et des taux sériques des aminotransférases à leurs valeurs enregistrées avant traitement.
Pendant le suivi qui a duré jusqu'à 16 semaines après l'arrêt du traitement, des augmentations du taux d'ALAT ont plus souvent été constatées chez les patients traités par la lamivudine que chez ceux du groupe placebo. Le tableau ci-dessous permet de comparer les patients qui avaient arrêté la lamivudine à la semaine 52 à ceux qui avaient reçu un placebo pendant toute la durée du traitement, du point de vue des augmentations des taux d'ALAT entre la 52e et la 68e semaine.
Tableau: Augmentations des taux d'ALAT après l'arrêt du traitement, chez des adultes ayant participé à 2 études menées comparativement à un placebo

* Chaque patient peut être mentionné dans une ou plusieurs catégories.
† Comparable à une toxicité cotée 3 selon les critères modifiés de l'OMS.
L'incidence de la mutation YMDD du VHB (voir «Mises en garde et précautions»), détectée par la réaction en chaîne à la polymérase (PCR), augmente avec la durée du traitement. Une compilation des données des études contrôlées de phase III montre une incidence de 23% (54/236) au bout d'un an. Les données de l'étude asiatique de longue durée (NUCB3018) montrent une augmentation de l'incidence en fonction de la durée du traitement dans les deux cohortes, comportant respectivement 280 et 58 patients: 54% (146/272) et 53% (27/51) au bout de 3 ans et 67% (156/233) et 59% (26/44) au bout de 4 ans. L'incidence peut être plus élevée chez les patients immunodéprimés.
Les mutants YMDD du VHB semblent être moins aptes à se multiplier in vivo et 53% reviennent au type sauvage dans les 4 mois suivant la fin du traitement.
Chez les patients qui suivaient bien le traitement, le risque de présenter une mutation YMDD était de 99% quand une seule valeur du taux d'ALAT dépassait 1,3 fois la limite supérieure de la normale, avec en même temps un taux sérique d'ADN du VHB dépassant une seule fois 20 pg/mL lors d'un examen par la méthode d'hybridation.
Des données préliminaires indiquent que l'efficacité de la lamivudine peut être comparable chez les patients infectés par le mutant pre-core stopcodon et ceux infectés par le VHB sauvage: p. ex., suppression de l'ADN du VHB dans 71% des cas, normalisation du taux d'ALAT dans 67% des cas et amélioration du score de Knodell-HAI dans 38% des cas, avec un an de traitement. Après l'arrêt d'un traitement d'un an par la lamivudine, la réplication virale a repris chez la plupart des patients infectés par des mutants pre-core du VHB. Des données limitées montrent que chez ces patients, la poursuite du traitement par la lamivudine pendant 2 ans permet de maintenir la suppression de l'ADN du VHB et la normalisation du taux d'ALAT. L'incidence des événements indésirables graves a été faible pendant toute la durée du traitement et aussi après la fin du traitement et elle était comparable chez les patients infectés par le VHB pre-core avec ou sans mutation YMDD du VHB.
Étant donné le risque de développement de mutants YMDD du VHB, la poursuite de la lamivudine en monothérapie n'est pas appropriée chez les patients chez qui les taux sériques d'ADN du VHB sont toujours détectables à ou au-delà de la semaine 24 du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Pour les patients souffrant de maladie hépatique décompensée, les études menées comparativement à un placebo ont été jugées inacceptables du point de vue éthique. De telles études n'ont donc pas été réalisées. Les études non contrôlées, dans lesquelles la lamivudine a été administrée avant et pendant une transplantation, ont montré une suppression efficace de l'ADN du VHB et une normalisation du taux d'ALAT. La poursuite du traitement par la lamivudine après la transplantation a réduit le risque de réinfection du greffon par le VHB, a accentué la diminution de l'AgHBs et a augmenté le taux de survie, celui-ci ayant atteint 76% - 100% après un an.
Comme prévu, du fait du traitement immunosuppresseur concomitant chez les greffés, l'incidence des mutants YMDD du VHB au bout de 52 semaines de traitement a été plus élevée (36% – 64%) chez les patients ayant subi une greffe du foie que chez les patients immunocompétents souffrant d'hépatite B chronique (14% - 32%). Cependant, les études montrent que la survenue de la mutation YMDD n'est pas nécessairement associée à une progression de la maladie hépatique et que la plupart des patients peuvent continuer à tirer profit de la poursuite du traitement par la lamivudine.
Dans le cadre d'une étude menée comparativement à un placebo, 286 enfants/adolescents âgés de 2 à 17 ans et souffrant d'hépatite B chronique compensée ont été traités par la lamivudine. Il s'agissait essentiellement d'enfants souffrant d'hépatite B minime. Les enfants âgés de 2 à 11 ans ont reçu une dose de 3 mg/kg en une prise par jour (au maximum 100 mg par jour) et les adolescents de 12 ans et plus ont reçu 100 mg en une prise par jour. Dans cette étude, la différence entre placebo et lamivudine, sur le plan des taux de séroconversion de l'AgHBe (disparition de l'AgHBe et de l'ADN du VHB avec mise en évidence d'anticorps anti-HBe), n'a pas été statistiquement significative [taux respectifs de séroconversion au bout d'un an: 13% (12/95) contre 22% (42/191); p= 0,057]. L'incidence du mutant YMDD du VHB a été de 19% (31/166) au bout de 52 semaines. Chez les patients porteurs du mutant YMDD du VHB, aucune séroconversion de l'AgHBe n'a été observée.
Dans l'étude de suivi en ouvert NUC30926, on a inclus 284 enfants âgés de 2 ans ou plus, présentant une hépatite B chronique et ayant précédemment participé à un essai de la lamivudine en pédiatrie. Ces enfants ont été classés en deux groupes, en fonction de leur statut du point de vue de l'antigène HBe. Le groupe A comprenait les enfants qui étaient toujours AgHBe-positifs après l'étude précédente. Ces enfants ont été traités pendant 2 ans par 3 mg/kg de lamivudine une fois par jour (au maximum 100 mg/jour). Le groupe B comprenait les enfants qui étaient devenus AgHBe-négatifs pendant l'étude précédente. Le groupe B a tenu lieu de groupe témoin et n'a pas reçu d'autre traitement, sauf quand les critères de reprise du traitement étaient remplis. Le tableau ci-dessous récapitule les principaux résultats concernant l'efficacité.
Etude NUC30926: Résultats concernant l'efficacité

1 Définition de la réponse virologique complète: disparition de l'AgHBe dans le sérum et réduction du taux sérique d'ADN du VHB en deçà du seuil de détection.
2 Définition par les deux critères: AgHBe-négatif et anticorps anti-HBe positifs.
3 Patients précédemment affectés par randomisation à un groupe placebo pendant 12 mois, puis traités par la lamivudine pendant 24 mois en ouvert.
4 Patients précédemment affectés par randomisation à un groupe lamivudine pendant 12 mois, puis traités par la lamivudine pendant 24 mois en ouvert.
5 Taux cumulés d'efficacité chez les patients des deux groupes (A et B) traités par la lamivudine pendant jusqu'à 3 ans.
Dans le groupe B, la réponse virologique complète (CVR) a duré longtemps et, 24 mois après l'arrêt du traitement, elle persistait encore chez 89% [48/54] des enfants. Cet effet était similaire chez les patients précédemment traités par un placebo et les enfants ayant précédemment reçu de la lamivudine: 92% [21/13] contre 88% [36/41]. Parmi les enfants du groupe B dont le taux d'ALAT était égal ou supérieur à la limite supérieure de la normale au début de l'étude, une normalisation a été constatée dans 77% des cas [43/56] au bout de 24 mois. A cette date, la séroconversion de l'antigène HBe persistait chez 88% des patients [46/52].
Dans le groupe A, qui a été traité pendant jusqu'à 3 ans, il n'est survenu ni effets indésirables ni anomalies biologiques nouveaux ou inattendus. Chez 16% des patients [35/213], on a constaté une toxicité cotée 3 ou 4; parmi ces cas, on trouvait 26 cas (12%) avec toxicité cotée 3 pour le taux d'ALAT et un cas coté 4 pour le même paramètre. Dans le groupe B, une toxicité cotée 3 ou 4 est survenue dans 13% des cas [8/63], dont 4 cas de toxicité cotée 3 pour le taux d'ALAT. La fréquence des effets indésirables en général a également été comparable dans les deux groupes.
Au début de l'étude NUC30926, l'incidence du mutant YMDD du virus de l'hépatite B était de 24% [29/121] chez les patients du groupe A préalablement traités par la lamivudine. Pendant les deux ans de traitement (ce qui représente un traitement ininterrompu par la lamivudine pendant 36 mois en tout), cette incidence a augmenté à 64% [66/103]. Chez les patients préalablement traités du groupe B, l'incidence du mutant YMDD a augmenté pendant la même période, passant de 4% [2/45] à 10% [4/40]. Dans le groupe A, une réponse virologique complète a été décelée au bout de 2 ans de traitement chez 5% [5/100] des patients portant un mutant YMDD, contre 54% [39/72] des patients sans mutant YMDD. Dans le groupe A, une toxicité cotée 3 ou 4 a été observée chez 15% [15/100] des patients porteurs du mutant YMDD et chez 16% [12/73] des patients sans mutant YMDD. Dans cette étude, une augmentation du taux d'ALAT au double ou plus de la valeur initiale a été plus fréquente en cas d'infection par le mutant YMDD (27% [27/100] contre 16% [12/73]).
Il n'existe pas de données cliniques concernant l'efficacité de Zeffix chez les patients présentant en même temps une hépatite D ou une hépatite C.
Plus de 11 000 expositions à la lamivudine pendant la grossesse ayant entraîné des naissances vivantes ont été répertoriées dans l'Antiretroviral Pregnancy Registry. Lors de moins de 1% d'entre elles, les patientes étaient infectées par le VHB. On compte parmi celles-ci 4500 expositions pendant le premier trimestre et plus de 7200 expositions pendant le deuxième et le troisième trimestre, qui ont donné lieu à respectivement 143 et 207 malformations congénitales sévères. La prévalence des malformations congénitales (IC à 95%) a été de 3,1% (2,6; 3,7%) pendant le premier trimestre et de 2,9% (2,5; 3,3%) pendant le deuxième et le troisième trimestre. Chez les femmes enceintes de la population de référence, l'incidence de base des malformations congénitales a été de 2,7%.