Pharmacocinétique

L’administration concomitante de candésartan-cilexétil et d’hydrochlorothiazide n’a aucun impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de ces deux principes actifs.
Absorption
Candésartan cilexétil
Après administration orale, le candésartan cilexétil est transformé en candésartan, le principe actif. La biodisponibilité moyenne absolue du candésartan est d’environ 40% après une prise orale de candésartan cilexétil en solution. Comparativement à une solution orale identique, la biodisponibilité relative du candésartan cilexétil en comprimé est d’environ 34%, avec une très faible variabilité. Le pic moyen de concentration sérique (Cmax) est atteint 3 à 4 heures après la prise des comprimés. Dans l’intervalle thérapeutique, la concentration sérique de candésartan augmente de façon linéaire avec l’augmentation de la posologie. On n’a observé aucune différence liée au sexe dans la pharmacocinétique du candésartan. L’alimentation n'influence pas significativement l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique du candésartan en fonction du temps.
Le candésartan se lie à plus de 99% aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution est de 0,1 l/kg.
Hydrochlorothiazide
L’hydrochlorothiazide est rapidement absorbée au niveau du tractus gastro-intestinal. Sa biodisponibilité absolue est d’environ 70%.
L’absorption concomitante de nourriture peut aussi bien augmenter que diminuer le taux d’absorption de l’hydrochlorothiazide (d’env. 15%).
La biodisponibilité diminue chez les patients qui présentent une insuffisance cardiaque ou d’importants œdèmes.
La liaison de l’hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est de près de 60%. Le volume de distribution atteint environ 0,8 l/kg.
Distribution
Voir aussi sous «Absorption».
Métabolisme
Candésartan cilexétil
Le candésartan est excrété essentiellement sous forme inchangée par voie urinaire et biliaire; il n’est éliminé qu’en faible proportion par métabolisation hépatique (CYP2C9). La demi-vie terminale du candésartan est d’environ 9 heures. Il n’y a pas d’accumulation après administration répétée.
La demi-vie du candésartan (env. 9 heures) n’est pas modifiée par l’administration concomitante d’hydrochlorothiazide. Il n’y a pas d’accumulation de candésartan après administration répétée de la préparation associée comparativement à une monothérapie. La clairance plasmatique totale du candésartan est d’env. 0,37 ml/min/kg avec une clairance rénale d'env. 0,19 ml/min/kg. L’élimination du candésartan par voie rénale se produit aussi bien par filtration glomérulaire que par sécrétion tubulaire active. Après administration orale de candésartan cilexétil marqué au 14C, on retrouve environ 26% de la dose dans l’urine sous forme de candésartan et 7% sous forme de métabolite inactif. On trouve dans les fèces 56% de la dose administrée sous forme de candésartan et 10% sous forme de métabolite inactif.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide n’est pas métabolisée; il est excrété sous forme inchangée presque totalement par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active. Sa demi-vie terminale atteint env. 8 heures. Près de 70% de la dose administrée par voie orale sont éliminés par voie urinaire dans les 48 heures.
La demi-vie de l’hydrochlorothiazide (env. 8 heures) ne subit aucune modification lorsqu’il est administré concomitamment au candésartan cilexétil. Comparativement à une monothérapie, il n’y a pas d’accumulation d’hydrochlorothiazide après administration répétée de la préparation associée.
Élimination
Voir aussi sous «Métabolisme».
Cinétique pour certains groupes de patients
Candésartan cilexétil
Patients âgés
Chez les patients âgés (plus de 65 ans), la Cmax présente une élévation de 50% et l’ASC une élévation de 80% par rapport à celles de patients jeunes. L’effet sur la tension artérielle et la survenue d’effets indésirables après administration d’Atacand plus est comparable chez les patients âgés et jeunes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients atteints de troubles légers à modérés de la fonction rénale, on a observé après administration répétée une augmentation de la Cmax de candésartan de 50% et de l’ASC de 70% par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale. La demi-vie terminale n’a toutefois pas augmenté.
Chez les patients dont la fonction rénale était fortement réduite, on a observé une élévation de la Cmax de 50% et de l’ASC de 110%. Chez ces patients, la demi-vie terminale a pratiquement doublé.
La pharmacocinétique est comparable chez les patients hémodialysés et chez ceux dont la fonction rénale est fortement limitée.
Troubles de la fonction hépatique
Chez des patients présentant une perturbation légère à modérée de la fonction hépatique (Child-Pugh Score 6-9), on a observé en moyenne une augmentation de 64% de la Cmax et une augmentation de 78% de l’ASC.
L’expérience acquise en matière d’utilisation d’Atacand plus chez les patients présentant des maladies hépatiques graves (Child-Pugh Score >9) et/ou une cholestase est limitée (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Contre-indications»).
Hydrochlorothiazide
La demi-vie terminale de l’hydrochlorothiazide augmente chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale.