Antibiotique pour administration parentérale 

Composition

Principe actif: Quinupristinum 150 mg et 350 mg Dalfopristinum.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Flacon dose unique: 500 mg lyophilisat.

Adjuvants: Acidum mesilicum, Natrii hydroydum, Nitrogenium pro vitro.
Lyophilisat pour perfusion intraveineuse après reconstitution et dilution.

Propriétés/Effets

Les dérivés de la pristinamycine I (quinupristine) et IIA (dalfopristine) entrent dans la composition du Synercid selon un rapport de 3:7.
La quinupristine et la dalfopristine appartiennent aux groupes des streptogramines (dérivés de la pristinamycine semisynthétique). Elles possèdent chacune une activité bactériostatique sur des bactéries à Gram positif. Dans la combinaison Synercid elles déploient une activité bactéricide sur les staphylocoques et les streptocoques sensibles aux macrolides ainsi qu'une activité bactériostatique sur E. faecium. Les métabolites majeurs de la quinupristine et de la dalfopristine agissent aussi en synergie in vitro en complément des molécules parentales.
Les mécanismes d'action des streptogramines A et B sur le ribosome bactérien, qui conduisent à une inhibition de la synthèse protéique de la bactérie, sont complexes. La fixation du constituant A au ribosome est suivie d'une fixation indépendante des molécules B. Le ribosome subit un changement de conformation stable qui entraîne l'interruption de la synthèse protéique.
La détermination des CMI n'a révélé aucune résistance croisée entre Synercid et les β-lactamines, les aminosides, les glycopeptides, les quinolones ou les tétracyclines.
Certaines études in vitro ont montré une réduction de l'activité de Synercid sur les souches de S. aureus présentant une résistance constitutive aux macrolides, aux lincosamides et aux streptogramines de type B (MLSB-C), comparativement à l'action du produit sur les souches dépourvues de ce mécanisme de résistance. Sur de telles souches, Synercid n'a pas montré d'activité bactéricide et présente un effet postantibiotique modéré. Parmi les SARM, la plupart de souches présentent le phénotype de résistance MLSB-C (cf. «Posologie/Mode d'emploi» ainsi que «Précautions»).
L'évaluation in vitro de l'activité sur les entérobactéries et sur Pseudomonas aeruginosa de Synercid associé au céfotaxime, à la ciprofloxacine, à l'aztréonam et à la gentamycine n'a pas révélé d'antagonisme.
En règle générale, aucun antagonisme n'est apparu dans les essais d'association in vitro de Synercid aux glycopeptides (p.ex. vancomycine), aux β-lactamines (p.ex. céfépime, céfamandole, ampicilline, amoxicilline), aux quinolones (p.ex. ciprofloxacine), aux tétracyclines et au chloramphénicol, vis à vis des entérocoques et des staphylocoques. De même, les tests in vitro associant Synercid à des aminosides n'ont montré aucun antagonisme, à l'exception d'un essai in vitro dans lequel Synercid a antagonisé l'effet bactéricide de l'oxacilline et de la gentamycine sur une souche de S. aureus sensible à la méthicilline (ATCC 29213) et l'effet de l'ampicilline sur E. faecalis (ATCC 29292).
Un effet post-antibiotique prolongé de Synercid a été observé avec Staphylococcus aureus (10 heures) et Streptococcus pneumoniae (9,1 heures) dans le modèle de l'abcès de la cuisse chez la souris neutropénique, ce qui confirme les durées de 4 à 6 heures observées in vitro avec Staphylococcus aureus et Enterococcus faecium dans les conditions analogues.
Dans des études cliniques, on a observé dans de rares cas (1,8%, 6 sur 338) le développement de résistances contre E. faecium.

Données de sécurité précliniques
Dans des études pharmacologiques de sécurité préclinique, Synercid a révélé un effet sédatif et un effet antihypertenseur aux doses administrées en clinique. Une élévation des taux sanguins d'histamine et des rougeurs cutanées ont en outre été observées chez le chien.
Dans des essais sur 3 mois chez le singe, des élévations de l'ALAT, de l'ASAT et de la CPK ont été observées pour toutes les doses testées.
Dans les études précliniques de tolérance locale comme dans les essais en subchronique, Synercid a montré un effet irritant à partir d'une concentration de 1 mg/ml. Il y a lieu de craindre un effet irritant cumulatif en cas d'administration répétée (voir chapitres «Précautions», «Instructions spéciales pour la posologie» et «Préparation et administration de la solution»).

Données cliniques

Etudes non contrôlées

Enterococcus faecium vancomycine-résistant
On dispose des résultats de 4 études non contrôlées avec Synercid (7,5 mg/kg toutes les 8 h) pour le traitement des Enterococcus faecium vancomycine-résistants (N= 1179).
Dans les études prospectives non contrôlées, l'utilisation en urgence dans les études sur les infections à Enterococcus faecium vancomycine-résistants et la variabilité de la collecte des données chez ces patients gravement atteints ont fait que seules 34,4% des données étaient utilisables. Le taux global d'efficacité (définie comme le succès clinique avec éradication du pathogène initial) a atteint 68% chez les patients évalués (N= 338). Les sites d'infection principaux comprenaient la région intra-abdominale, la peau et ses organes annexes, ainsi que le tractus urinaire. Dans ces sous-groupes, le taux d'efficacité chez les patients évaluables était, respectivement, de 61,6% (N= 69), 82,4% (N= 42) et 85,3% (N= 29). On n'a pas identifié de site d'infection spécifique chez les patients présentant une bactérémie. Le taux d'efficacité chez les patients évalués dans ce sous-groupe était de 72,3% (N= 47).
La plupart des réactions indésirables mentionnées ayant un rapport supposé avec Synercid concernaient des myalgies et des arthralgies (voir «Effets indésirables»). La mortalité totale dans les 4 études était de 49,5% à 54,0%.

Etudes contrôlées

Infections compliquées de la peau et de ses annexes
Deux études randomisées et contrôlées en ouvert ont été menées sur l'effet de Synercid (7,5 mg/kg iv toutes les 12 h) dans le traitement des infections compliquées de la peau et des organes annexes (y compris l'érysipèle). La substance de comparaison était, dans une étude, l'oxacilline (2 g toutes les 6 h iv) et dans l'autre, la céfazoline (1 g toutes les 8 h iv); dans les deux études, cependant, la substance de comparaison pouvait être remplacée par la vancomycine (1 g toutes les 12 h) dans les cas où les pathogènes responsables suspectés ou confirmés étaient des staphylocoques dorés méthicilline-résistants, ou si le patient était allergique aux β-lactamines. La proportion de cas d'érysipèle était d'env. 30% et d'env. 50%, respectivement.
Le taux de succès a atteint 68,2% (197/289) pour Synercid et 70,7% (193/273) pour le traitement de comparaison. Le pathogène responsable le plus fréquent était S. aureus (59,9% des patients chez lesquels une évaluation bactériologique était possible) et le taux de succès chez les patients infectés par S. aureus s'est élevé à 64,2% (70/109) pour le groupe Synercid et à 72% (72/100) pour le groupe de comparaison. Chez les patients avec bactérémie, le taux de succès a atteint de 57,1% (8/14) pour Synercid et de 57,1% (8/14) pour la substance de comparaison.

Pneumonie nosocomiale
Une étude randomisée et contrôlée en ouvert a été menée sur l'effet de Synercid (7,5 mg/kg iv toutes les 8 h) associé à l'aztréonam dans le traitement de la pneumonie nosocomiale. La substance de comparaison était la vancomycine (1 g toutes les 12 h iv) associée à l'aztréonam.
Le taux de succès a atteint 56,3% (49/87) pour Synercid et 58,3% (49/84) pour la substance de comparaison. Le pathogène responsable le plus fréquent était S. aureus (89% des cas se prêtant à une évaluation bactériologique) et le taux de succès chez les patients infectés par S. aureus a atteint 58% (30/52) dans le groupe Synercid et 60% (33/55) dans le groupe de comparaison.

Spectre d'activité antibactérienne de Synercid
Le NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards) recommande les paramètres suivants comme critères de sensibilité (breakpoints) pour les germes aerobes accroissant vite incluant Streptococcus pneumoniae:
Sensible: CMI Â≤1 mg/l
Résistant: CMI Â≥4 mg/l

Espèces normalement sensible (CMI90 Â≤1,0 µg/ml):

Aérobies à Gram positif:

Corynebacterium jeikeium

Enterococus faecium * [inclus Van A- (=vancomycin-résistant et teicoplanine-résistant) ou Van B-souches (=vancomycin-résistant et teicoplanine-sensible)]

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus * (inclus des souches méthicilline-sensibles et méthicilline-résistants)

Staphylococcus capitis

Staphylococus epidermidis * (inclus des souches méthicilline-sensibles et méthicilline-résistants)

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis

Staphylococcus saprophyticus

Staphylococcus simulans

Staphylococcus warneri

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae (inclus des souches pénicilline-sensibles* et pénicilline-résistants)

Streptococcus pyogenes et streptocoques du groupe viridans

Aérobies à Gram négatif:

Legionella pneumophila

Legionella spp.

Moraxella catarrhalis

Neisseria meningitidis

Neisseria gonorrhoeae

Anérobies:

Porphyromonas asaccharolytica

Germes atypiques:

Mycoplasma pneumoniae

Chlamydiae pneumoniae (déterminé par bouillon de culture tissulaire)

Espèces modérément sensibles (CMI90: 2 µg/ml):

Aérobies à Gram positif:

Enterococcus hirae

Lactobacillus spp.

Leuconostoc spp.

Streptocoques du groupe C et G

Anérobies:

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp.

Espèces résistantes (CMI90: Â≥4,0 µg/ml):

Aérobies à Gram positif:

Enterococcus avium

Enterococcus casseliflavus

Enterococcus durans

Enterococcus faecalis

Enterococcus gallinarum

Pediococcus spp.

Streptococcus bovis

Aérobies à Gram négatif:

Acinetobacter spp.

Enterobacteriaceae

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Pseudomonas spp.

Anérobies:

Bacteroides spp.

Clostridium difficile

Fusobacterium spp.

Prevotella bivia

Prevotella malaninogenica

Veillonella spp.
* L'efficacité clinique a été demontrée dans les indications cliniques.

Pharmacocinétique

Les profils pharmacocinétiques de la quinupristine et de la dalfopristine associées à leurs métabolites ont été déterminés par dosage biologique chez des jeunes volontaires sains, après perfusions répétées de Synercid d'une durée de 60 minutes (7,5 mg/kg toutes les 8 ou 12 heures).
Après administration intraveineuse de 7,5 mg/kg 2× ou 3× par jour l'état d'équilibre est atteint après le deuxième jour. Pour quinupristine et ses métabolites la concentration maximale plasmatique (Cmax) s'élève à 3,20 ± 0,67 µg/ml et pour dalfopristine et ses métabolites 7,96 ± 1,30 µg/ml (administration trois fois par jour).

Distribution
La quinupristine est liée à la fois à l'albumine et à l'alpha-1 glycoprotéine, la liason aux protéines plasmatiques varie entre 55 et 78% pour la quinupristine et entre 11 et 26% pour la dalfopristine. Pour les deux substances le volume de distribution apparent est d'environ 1,0 l/kg.
La pénétration de la quinupristine et de la dalfopristine inchangées dans le liquide de bulle non inflammatoire correspond respectivement à environ 19% et 11% de la concentration estimée dans le plasma. La pénétration dans le liquide extracellulaire de la quinupristine et de la dalfopristine associées à leurs principaux métabolites atteint au total environ 40% de la concentration plasmatique. La pénétration dans les autres tissus et liquides corporels (inclus les poumons et le liquide céphalo-rachidien) n'est pas connue.
La quinupristine et la dalfopristine radiomarquées pénètrent ex vivo dans des macrophages humains, dans un rapport de concentrations intracellulaire/extracellulaire de 60:1 pour la quinupristine et de 30:1 pour la dalfopristine, au bout d'une heure. La quinupristine et la dalfopristine sont toutes libérées lentement par les macrophages en 5 heures.

Métabolisme
Après administration intraveineuse la quinupristine et la dalfopristine sont les principaux constituants actifs circulant dans le plasma chez l'homme. Les deux sont cependant rapidement transformées en plusieurs métabolites divers: deux métabolites conjugués pour la quinupristine (l'un avec le glutathion et l'autre avec la cystéine) et un métabolite non conjugué pour la dalfopristine (formé par hydrolyse).
In vitro, la transformation de quinupristine et de dalfopristine en leurs métabolites actifs majeurs se produit par des réactions non enzymatiques et n'est pas dépendante des systèmes enzymatiques du cytochrome P450 ou de la glutathion transférase. Il a cependant été montré que Synercid est un inhibiteur de l'isoenzyme du CYP3A4.
L'association de Synercid à la ciclosporine (dose orale unique), à la nifédipine (doses orales répétées) et au midazolam (bolus intraveineux) chez des volontaires sains a fait augmenter les concentrations plasmatiques de ces produits: augmentation respective de 25, 18 et 14% de la Cmax et de 63, 44 et 38% de l'AUC (valeurs médianes) (voir chapitre «Interactions»).

Elimination
La clairance de la quinupristine et dalfopristine inchangée est comparable et s'élève à 0,7 l/kg.
La demi-vie est 0,9 h pour quinupristine et 0,75 h pour dalfopristine.
La quinupristine et la dalfopristine et leurs métabolites sont excrétés par les féces (75-77%). L'excrétion urinaire représente environ 15% de la dose de quinupristine et 19% de la dose de dalfopristine. Les données précliniques obtenues chez le rat ont démontré que la dose excrétée dans la bile est d'environ 80% et semblent indiquer que l'excrétion biliaire constitue probablement la principale voie d'élimination chez l'homme.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Patients âgés
La pharmacocinétique de la quinupristine et de la dalfopristine ne varie pas chez les sujets âgés.

Sexe
La pharmacocinétique de la quinupristine et de la dalfopristine est indépendante du sexe.

Patients en insuffisance rénale
Chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 6 et 28 ml/min, les AUC de la quinupristine et de la dalfopristine associées à leurs principaux métabolites ont augmenté respectivement d'un facteur 1,4 et 1,2. Les concentrations plasmatiques de la quinupristine et de ses métabolites augmentent à mesure que la clairance de la créatinine diminue.
Les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour déterminer si une réduction posologique est nécessaire en cas d'insuffisance rénale. Il est par conséquent recommandé d'utiliser Synercid avec prudence chez ces patients.
Chez les patients sous dialyse péritonéale ambulatoire continue, l'élimination par dialyse de la quinupristine, de la dalfopristine et de leurs métabolites est négligeable. L'AUC plasmatique de la quinupristine et de la dalfopristine inchangées est augmentée d'un facteur 1,2 et 1,3 environ. La masse moléculaire élevée des deux composants actifs de Synercid semble indiquer qu'une élimination par hémodialyse est improbable.

Patients en insuffisance hépatique
La demi-vie terminale de la quinupristine et de la dalfopristine n'est pas modifié chez les patients présentant une cirrhose hépatique. L'AUC de la quinupristine et de la dalfopristine associé à leurs principaux métabolites en revanche est augmenté respectivement d'un facteur 2,8 et 1,5 environ. Les données de pharmacocinétique de population ont montré que les concentrations plasmatiques des métabolites de la quinupristine sont plus que quintuplées lorsque la bilirubine totale dépasse trois fois la limite supérieure de la normale.

Obésité
Chez les patients obèses, la Cmax et l'AUC de la quinupristine sont environ 1,3 fois plus élevées et l'AUC de la dalfopristine est multipliée par environ 1,4.

Enfants
Le profil pharmacocinétique de Synercid n'a pas été étudié chez l'enfant.

Indications/Possibilités d'emploi

Indications confirmées
Traitement des infections provoquées par des germes sensibles à Gram positif dans les cas où un traitement intraveineux est indiqué et où l'on ne dispose d'aucun autre antibiotique efficace en raison d'un échec thérapeutique, d'une résistance in vitro ou d'une contre-indication clinique.
En cas d'infection mixte soupçonnée ou confirmée par des germes à Gram négatif, Synercid doit être associé à des antibiotiques efficaces vis-à-vis de ces bactéries à Gram négatif.
Dans des études cliniques contrôlées, Synercid a été efficace dans le traitement des infections compliquées de la peau et du tissu sous-cutané et, lorsqu'il était associé à l'aztréonam, dans la pneumonie nosocomiale. Dans des études non contrôlées chez des patients atteints d'infections diverses à E. faecium vancomicine-résistants, env. 50% des patients inclus dans le programme d'étude ont présenté un taux de succès satisfaisant tant au niveau clinique que bactériologique, quelle qu'ait été la maladie sous-jacente (voir «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d'emploi

Synercid doit être administré en perfusion veineuse centrale, dans un soluté glucosé à 5% (normalement 250 ml), sur un laps de temps de 60 minutes.
La tolérance et l'efficacité des perfusions intraveineuses d'une durée inférieure à 60 minutes n'ont pas été évaluées au cours des essais cliniques. Les perfusions plus rapides sont donc à proscrire.
L'administration de Synercid par voie veineuse périphérique expose à une intolérance locale de type thrombophlébite. Il convient, par conséquent, d'administrer Synercid par un cathéter veineux central. Cependant, en cas d'urgence, la première dose de Synercid peut être administrée en perfusion veineuse périphérique jusqu'à ce qu'un cathéter veineux central soit mis en place (dans ce cas le volume de perfusion doit être au moins 250 ml, voir «Précautions»).

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                    Schéma d'administration         
                    recommandé                      
----------------------------------------------------
Indications         Dose     Fréquence   Durée de   
                    (mg/kg)              traitement 
                                         moyenne    
----------------------------------------------------
Infections          7,5     toutes les  7 jours     
 de la peau et               8 heures                
du tissu mous                                       
                                                    
Pneumonie           7,5     toutes les  10 jours    
nosocomiales*               8 heures                
Infections à        7,5     toutes les   **         
Enterococcus                8 heures                
faecium résitant                                    
à la vancomycine                                    
                                                    
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Sujets âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés.

Patients présentant une insuffisance rénale
Les données actuellement disponibles ne permettent pas de conclure s'il est nécessaire de réduire la posologie en cas d'insuffisance rénale. Il est par conséquent recommandé d'utiliser Synercid avec prudence chez ces patients (voir «Précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients présentant une insuffisance hépatique
L'utilisation de Synercid est contre-indiquée en cas d'insuffisance hépatique sévère. Une étude pharmacocinétique réalisée chez des patients ayant une insuffisance hépatique de classe A ou B de Child-Pugh a montré une augmentation des concentrations plasmatiques des composants de Synercid et une réduction de leur clairance, comparativement aux sujets sains. Ce résultat suggère qu'il est nécessaire de réduire la posologie mais aucune recommandation précise ne peut encore être formulée actuellement. En particulier, il n'existe pas de données sur l'impact possible d'une réduction de posologie sur l'efficacité (voir «Contre-indications», «Précautions» et «Pharmacocinétique»).

Obèses
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez ces patients.

Enfants
Bien que Synercid ait été utilisé chez des enfants, l'efficacité et la tolérance n'ont pas été évaluées suffisamment chez les patients de moins de 18 ans. Les données disponibles sont par conséquent insuffisantes pour formuler une recommandation posologique.

Instructions spéciales pour la posologie
Les flacons sont destinés à un usage unique et toute solution non utilisée doit être jetée.
Synercid ne doit pas être administré par injection en bolus, mais en perfusion intraveineuse sur 60 minutes.

Préparation et administration de la solution
Dans la mesure où Synercid ne contient aucun conservateur antibactérien, il doit être reconstitué dans des conditions d'asepsie rigoureuses.
1. Reconstituer le contenu du flacon en ajoutant lentement 5 ml de soluté glucosé à 5% ou d'eau stérile pour préparations injectables.
2. Agiter le flacon par rotation manuelle jusqu'à ce que le contenu soit dissout complètement. Le flacon ne doit pas être secoué afin d'éviter une formation de mousse trop forte.
3. Laisser reposer la solution jusqu'à ce que toute la mousse ait disparu. La solution obtenue doit être limpide. Le flacon ainsi reconstitué contient une solution à 100 mg/ml. Attention: le contenu du flacon reconstitué doit être à nouveau dilué dans les 30 minutes.
4. Selon le poids corporel du patient il faut ajouter la quantité souhaitée de la solution Synercid à 250 ml de soluté glucosé à 5%. Pour une administration par un cathéter veineux central on peut utiliser un volume de perfusion de 100 ml.
5. La dose souhaitée doit être administrée en perfusion intraveineuse sur 60 minutes.
Comme pour tout autre produit à usage parentéral, vérifier l'absence de particules visibles à l'oeil nu avant administration.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Synercid est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité connue à Synercid ou à d'autres streptogramines (p.ex. pristinamycine et virginiamycine).
Synercid est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère.

Précautions
Certaines études in vitro ont montré une moindre activité de Synercid sur les souches de S. aureus exprimant une résistance constitutive aux macrolides, lincosamides et streptogramines de type B (résistance MLSB-C), que sur les souches dépourvues de ce mécanisme de résistance. En règle générale, la plupart des souches de S. aureus résistant à la méthicilline (SAMR) expriment le phénotype de résistance de type MLSB-C.
En l'absence de surveillance électrocardiographique au cours des essais cliniques, Synercid doit être untilisé avec prudence chez les patients à risque d'arythmies cardiaques (p.ex. allongement congénital du QT, hypertrophie cardiaque, cardiomyopahie dilatée, hypokaliémie, bradycardie, hypomagnésiémie et administration concomitante de médicaments allongeant l'intervalle QT).
Synercid est un inhibiteur du CYP 3A4. Une attention particulière est recommandée lorsque Synercid est associé à un médicament métabolisé par cette voie. Une prudence particulière est de mise lors de l'administration de substrats métabolisés principalement par le CYP3A4 et présentant un index thérapeutique étroit (p.ex. cyclosporine). Dans ces circonstances, l'administration simultanée d'autres inhibiteurs du CYP3A4 doit être évitée, sauf lorsqu'une surveillance des taux de la substance active et/ou du patient peut être assurée (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
Synercid ne doit pas être administré en injection bolus.
Pour réduire le risque d'irritation veineuse, la veine doit être rincée avec du soluté glucosé à 5% à la fin de la perfusion. Il est déconseillé de rincer la veine avec une solution saline ou de l'héparine juste après l'administration de Synercid.
La tolérance et l'efficacité des perfusions intraveineuses d'une autre durée que 60 minutes n'ont pas été évaluées.
Des épisodes d'arthralgies et de myalgies, parfois sévères, ont été rapportés chez les patients traités par Synercid. Chez certains patients les sympômes peuvent être améliorés par une augmentation de la fréquence posologique à 12 heures. Un arrêt du traitement menait à une réduction des symptômes. La recherche de l'étiologie de ces myalgies et arthralgies est en cours d'évaluation.

Insuffisance rénale
Les données actuellement disponibles ne permettent pas de conclure s'il est nécessaire de réduire la posologie en cas d'insuffisance rénale. Il est par conséquent recommandé d'utiliser Synercid avec prudence chez ces patients.

Insuffisance hépatique
Comme aucune recommandation posologique ne peut être formulée en cas d'insuffisance hépatique et en raison de plusieurs cas d'hyperbilirubinémie ou d'augmentation des transaminases, Synercid doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Synercid ne doit pas être utilisé chez les patients insuffisants hépatiques sévères.
Une hyperbilirubinémie isolée (principalement conjuguée) peut survenir au cours du traitement, probablement liée à une compétition au niveau de l'excrétion entre Synercid et la bilirubine.
Les concentrations plasmatiques des métabolites de la quinupristine sont multipliés par 5 ou plus lorsque le taux de bilirubine totale est supérieur à trois fois la limite supérieure de la normale. Les effets éventuels de cette augmentation des métabolites sur la tolérance et l'efficacité de Synercid restant inconnus.
Une augmentation modérée isolée de la bilirubine ne justifie pas en soi l'arrêt du traitement, la decision doit plutôt être prise en fonction de l'état général du patient.
Comme tout autre antibiotique, Synercid peut entraîner l'émergence de micro-organismes résistants. Des examens médicales répétés sont nécessaires. En cas de surinfection en cours de traitement, il convient de prendre les mesures nécessaires.

Grossesse, allaitement
Catégorie de grossesse C.
Les modifications du squelette foetal ont été observées dans une étude de segment II chez le rat. En outre, on a observé une diminution du poids des foetus et un ralentissement de l'ossification après administration de doses élevées du médicament.
Aucune étude contrôlée n'a été réalisée chez la femme enceinte. Synercid ne doit être administré au cours de la grossesse que si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels.
Synercid passe dans le lait de la ratte. Le passage de Synercid dans le lait maternel est inconnu. L'allaitement doit par conséquent être suspendu lors de l'administration de Synercid.

Effets indésirables

La tolérance de Synercid a été évaluée chez 1099 patients inclus dans cinq essais cliniques comparatifs et chez 1199 patients dans quatre essais non comparatifs. Ce dernier groupe de patients a reçu Synercid pour des infections dues à des bactéries à Gram positif pour lesquelles aucune autre option thérapeutique n'etait adaptée. Il s'agissait de patients sévères, en mauvais état général et atteints de multiples pathologies associées.

Effets indésirables rapportés lors des essais comparatifs
Effets indésirables vraisemblablement ou probablement liés à l'administration de Synercid:

Intolérance veineuse (lors d'une administration périphérique)

Fréquentes: inflammation (42,0%), douleurs (40,0%), oedèmes (17,3%), réactions au site d'injection (13,4%).

Occasionnelle: thrombophlébite (2,4%).

Effets systémiques

Occasionnels: nausées (4,6%), diarrhée (2,7%), vomissements (2,7%), rash (2,5%), céphalées (1,6%), prurit (1,5%), douleur (1,5%).

Fréquence différente (1%-0,1%)
Douleur abdominale, infection, fièvre, réaction allergique et anaphylactique potentiellement sévère, cellulite, douleur thoracique, phlébite, hémorragie au site d'injection, palpitation, candidose buccale, stomatite, constipation, dyspepsie, colite pseudo-membraneuse, pancréatite, oedème périphérique, crise de goutte, arthralgie, myalgie myasténie, vasodilatation, paresthésie, confusion, vertiges, hypertension, arythmie, insomnie, anxiété, crampes des membres inférieurs, pneumonie, dyspnée, épanchement pleural, hypersudation, rash maculopapuleux, urticaire, vaginite, infection urinaire, hématurie.
Lors des essais comparatifs, les fréquences d'arrêts prématurés de traitement dues à des effets indésirables possiblement ou probablement liés à l'administration de Synercid étaient de 10,7% pour les intolérances veineuses et de 6,1% pour les réactions systémiques. Les réactions veineuses ayant une relation probable de cause à effet avec le traitement n'ont été résumées que chez les patients ayant reçu au moins une administration par une veine périphérique. Les principales réactions systémiques ayant motivé un arrêt du traitement ont été les suivantes: éruptions cutanées (1%), nausées (0,8%), vomissements (0,5%), prurit (0,5%) et douleurs (0,5%).

Effets indésirables rapportés dans le cadre du programme compassionnel
Effets indésirables possiblement ou probablement liés à l'administration de Synercid:

Fréquence Â≥1%:

Intolérance veineuse
Douleurs (14,8%), réactions au site de perfusion (11,1%), oedèmes (6,2%), inflammations (6,2%) et hémorragies (2,5%) (Remarque: en raison de leur état clinique, ces patients se sont fait administrer très tôt un traitement, en majorité par un cathéter veineux central).

Effets systémiques
Arthralgie (9,5%), myalgie (7,3%), nausées (4,2%), vommisements (1,9%), rash (1,7%), douleur (1,3%) asthénie (1,1%), et arythmie (1,0%).

Fréquence de 0,1 à 1%:
Diarrhée, douleur abdominale, manque d'appétit, candidose orale, vaginite, hyponatriémie, myasthénie, infection urinaire, phlébite, hypotension, douleur thoracique, dorsalgie, céphalées, fièvre, tachycardie, ictère, hépatite, pharyngite, rash maculopapuleux, prurit, hypersudation.
Au total, les taux d'arrêts prématurés de traitement secondaires à des effets indésirables en relation possible ou probable avec Synercid ont atteint 0,7% pour les intolérances veineuses et 5,4% pour les réactions systémiques. Les effets indésirables systémiques ayant motivé un arrêt du traitement chez la plupart des patients ont été des arthralgies (2,3%) et des myalgies (1,8%).

Modifications biologiques
Dans les études non contrôlées, on a observé une augmentation des taux de bilirubine totale ou conjuguée qui ont atteint le quintuple des valeurs normales supérieures chez 25% et 34,6% des patients, respectivement, indépendamment de toute relation de cause à effet avec l'administration de Synercid. Les valeurs initiales avant le début de l'étude étaient déjà surélevées chez 46,5% et 59,0% des patients, respectivement. 2,7% des patients ayant un taux surélevé de bilirubine totale et 2,3% de ceux ayant une bilirubine conjuguée surélevée ont interrompu prématurément leur traitement.
Dans les essais cliniques comparatifs, une augmentation de la bilirubine totale et conjuguée, avec des valeurs dépassant 5 fois la limite supérieure de la normale, a été rapportée chez respectivement 0,9% et 3,1% des patients.
Les modifications biologiques suivantes vraisemblablement liées à l'administration de Synercid ont été rapportées comme cliniquement significatives, à une fréquence supérieure à 1%:
- augmentation des éosinophiles, de l'urée sanguine, des gamma-glutamyltransférases, des lactico-déshydrogénases, des créatinine-phosphokinases, des ALAT et ASAT;
- diminution de l'hémoglobine, de l'hématocrite et du potassium;
- augmentation ou diminution des plaquettes.
Un cas de thrombopénie sévère a été rapporté.
Le taux d'arrêts prématurés de traitement dus à des modifications hématologiques vraisemblablement ou probablement liées à l'administration de Synercid a été de 0,5% [dans la plupart des cas à cause de taux élevé de ASAT (0,4%), ALAT (0,3%), gamma-glutamyltranspeptidase (0,3%), bilirubine totale (0,3%), bilirubine conjugée (0,2%) ou phosphatase alcaline (0,2%)].

Programme compassionnel
Lors des essais non-comparatifs, le taux d'arrêts de traitement dus à des modifications biologiques a été de 2% [dans la plupart des cas à cause de taux élevé de bilirubine totale (0,9%), phosphatase alcaline (0,9%), ASAT (0,8%), ALAT (0,7%), gamma-glutamylpeptidase (0,6%), bilirubine conjugée (0,5%) ou lactico-déshydrogenase (0,4%)].
Les modifications biologiques suivantes ont été raportées comme cliniquement significatives, indépendammennt de leur relation avec l'administration de Synercid, à une fréquence supérieure à 1%:
Augmentation de l'urée sanguine, de la créatinine, des éosinophiles, des gamma-glutamyltranspeptidases, des phosphatases alcalines, de la bilirubine conjugée, de la bilirubine totale, des ALAT, du potassium, des ASAT et des lactico-déshydrogenases.
Diminution des leucocytes et des neutrophiles, de l'hématocrite, de l'hémoglobine, des plaquettes.
Augmentation et diminution des plaquettes et du potassium.
Un cas de pancytopénie a été rapporté.

Interactions

Les études d'interactions in vitro ont démontré que Synercid inhibe significativement l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450.
L'association de Synercid à la ciclosporine (dose orale unique), à la nifedipine (doses orales répétées) ou au midazolam (bolus intraveineux) chez les volontaires sains fait augmenter les concentrations plasmatiques de ces produits: augmentation respectives de 25, 18 et 14% de la Cmax et de 63, 44 et 38% de l'AUC (valeurs médianes).
L'association de Synercid au tacrolimus a fait augmenter d'environ 15% les concentrations résiduelles du tacrolimus. En l'absence de données complémentaires, il est recommandé de contrôler les taux sanguins de tacrolimus au début d'un traitement concomitant avec Synercid.
En cas d'association à Synercid, une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments principalement métabolisés par le système enzymatique du CYP 3A4, peut survenir, avec potentiellement apparition d'effets indésirables (voir chapitre «Contre-indications», «Précautions» et «Pharmacocinétique»).
En l'absence de surveillance électrocardiographique au cours des essais cliniques, Synercid doit être utilisé avec prudence en cas d'association avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT: antiarythmiques de classe Ia et III, neuroleptiques, antidepresseurs, certains antibiotiques (antipaludéens, fluorochinolones, antimycosiques azolés, macrolides), certains antihistaminiques non sédatifs.
Une légère augmentation du taux des transaminases a été rapportée en cas d'administration concomitante de Synercid et d'acetaminophéne ou d'autres médicaments connus pour diminuer les taux intracellulaires de glutathion.

Surdosage

Aucun cas de surdosage par Synercid n'a été rapporté. En cas de présence d'un surdosage, la surveillance étroite du patient s'impose et le traitement est symptomatique. Synercid ne peut être éliminé par dialyse péritonéale. La masse moléculaire élevée des deux composants actifs de Synercid suggère qu'une élimination par hémodialyse est improbable.

Remarques particulières

Remarques
Synercid ne doit pas être dilué avec solution de chlorure de sodium.
Synercid ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, exception faite pour les produits ci-dessous dont la compatibilité avec Synercid a été établie selon une injection dans une tubulure:

Stabilité de Synercid à 2 mg/ml dans une tubulure
Aztréonam 20 mg/ml: glucose à 5%;
Ciprofloxacine 1 mg/ml: glucose à 5%;
Fluconazole 2 mg/ml: à utiliser en solution non diluée;
Halopéridol 0,2 mg/ml: glucose à 5%;
Métoclopramide 5 mg/ml: glucose à 5%;
Morphine (chlorhydrate) 1 mg/ml: glucose à 5%;
Chlorure de potassium 40 mmol/l: glucose à 5%.
Si Synercid doit être administré en association avec un autre médicament, les deux produits doivent être administrés séparément, conformément à la posologie et à la voie d'administration recommandées.
En cas d'administration intermittente de Synercid et d'autres médicaments dans la même tubulure de perfusion intraveineuse, celle-ci doit être rincée avec du glucose à 5% avant et après l'administration de Synercid.

Stabilité
A conserver entre +2° C et +8° C (au réfrigérateur).
Etant donné que Synercid ne contient pas d'agents conservateurs antibactériens, la solution reconstituée doit être rediluée dans les 30 minutes suivant sa préparation; la solution de perfusion diluée doit être utilisée dans un délai de cinq heures si elle est conservée à température ambiante, et de 54 heures si elle est conservée au réfrigérateur (2-8° C).
La solution pour perfusion ne doit pas être congelée.
Tenir compte de la date d'expiration («EXP») imprimée.

Numéros OICM

54889.

Mise à jour de l'information

Juillet 2000.
RL88