Propriétés/Effets

Les dérivés de la pristinamycine I (quinupristine) et IIA (dalfopristine) entrent dans la composition du Synercid selon un rapport de 3:7.
La quinupristine et la dalfopristine appartiennent aux groupes des streptogramines (dérivés de la pristinamycine semisynthétique). Elles possèdent chacune une activité bactériostatique sur des bactéries à Gram positif. Dans la combinaison Synercid elles déploient une activité bactéricide sur les staphylocoques et les streptocoques sensibles aux macrolides ainsi qu'une activité bactériostatique sur E. faecium. Les métabolites majeurs de la quinupristine et de la dalfopristine agissent aussi en synergie in vitro en complément des molécules parentales.
Les mécanismes d'action des streptogramines A et B sur le ribosome bactérien, qui conduisent à une inhibition de la synthèse protéique de la bactérie, sont complexes. La fixation du constituant A au ribosome est suivie d'une fixation indépendante des molécules B. Le ribosome subit un changement de conformation stable qui entraîne l'interruption de la synthèse protéique.
La détermination des CMI n'a révélé aucune résistance croisée entre Synercid et les β-lactamines, les aminosides, les glycopeptides, les quinolones ou les tétracyclines.
Certaines études in vitro ont montré une réduction de l'activité de Synercid sur les souches de S. aureus présentant une résistance constitutive aux macrolides, aux lincosamides et aux streptogramines de type B (MLSB-C), comparativement à l'action du produit sur les souches dépourvues de ce mécanisme de résistance. Sur de telles souches, Synercid n'a pas montré d'activité bactéricide et présente un effet postantibiotique modéré. Parmi les SARM, la plupart de souches présentent le phénotype de résistance MLSB-C (cf. «Posologie/Mode d'emploi» ainsi que «Précautions»).
L'évaluation in vitro de l'activité sur les entérobactéries et sur Pseudomonas aeruginosa de Synercid associé au céfotaxime, à la ciprofloxacine, à l'aztréonam et à la gentamycine n'a pas révélé d'antagonisme.
En règle générale, aucun antagonisme n'est apparu dans les essais d'association in vitro de Synercid aux glycopeptides (p.ex. vancomycine), aux β-lactamines (p.ex. céfépime, céfamandole, ampicilline, amoxicilline), aux quinolones (p.ex. ciprofloxacine), aux tétracyclines et au chloramphénicol, vis à vis des entérocoques et des staphylocoques. De même, les tests in vitro associant Synercid à des aminosides n'ont montré aucun antagonisme, à l'exception d'un essai in vitro dans lequel Synercid a antagonisé l'effet bactéricide de l'oxacilline et de la gentamycine sur une souche de S. aureus sensible à la méthicilline (ATCC 29213) et l'effet de l'ampicilline sur E. faecalis (ATCC 29292).
Un effet post-antibiotique prolongé de Synercid a été observé avec Staphylococcus aureus (10 heures) et Streptococcus pneumoniae (9,1 heures) dans le modèle de l'abcès de la cuisse chez la souris neutropénique, ce qui confirme les durées de 4 à 6 heures observées in vitro avec Staphylococcus aureus et Enterococcus faecium dans les conditions analogues.
Dans des études cliniques, on a observé dans de rares cas (1,8%, 6 sur 338) le développement de résistances contre E. faecium.

Données de sécurité précliniques
Dans des études pharmacologiques de sécurité préclinique, Synercid a révélé un effet sédatif et un effet antihypertenseur aux doses administrées en clinique. Une élévation des taux sanguins d'histamine et des rougeurs cutanées ont en outre été observées chez le chien.
Dans des essais sur 3 mois chez le singe, des élévations de l'ALAT, de l'ASAT et de la CPK ont été observées pour toutes les doses testées.
Dans les études précliniques de tolérance locale comme dans les essais en subchronique, Synercid a montré un effet irritant à partir d'une concentration de 1 mg/ml. Il y a lieu de craindre un effet irritant cumulatif en cas d'administration répétée (voir chapitres «Précautions», «Instructions spéciales pour la posologie» et «Préparation et administration de la solution»).

Données cliniques

Etudes non contrôlées

Enterococcus faecium vancomycine-résistant
On dispose des résultats de 4 études non contrôlées avec Synercid (7,5 mg/kg toutes les 8 h) pour le traitement des Enterococcus faecium vancomycine-résistants (N= 1179).
Dans les études prospectives non contrôlées, l'utilisation en urgence dans les études sur les infections à Enterococcus faecium vancomycine-résistants et la variabilité de la collecte des données chez ces patients gravement atteints ont fait que seules 34,4% des données étaient utilisables. Le taux global d'efficacité (définie comme le succès clinique avec éradication du pathogène initial) a atteint 68% chez les patients évalués (N= 338). Les sites d'infection principaux comprenaient la région intra-abdominale, la peau et ses organes annexes, ainsi que le tractus urinaire. Dans ces sous-groupes, le taux d'efficacité chez les patients évaluables était, respectivement, de 61,6% (N= 69), 82,4% (N= 42) et 85,3% (N= 29). On n'a pas identifié de site d'infection spécifique chez les patients présentant une bactérémie. Le taux d'efficacité chez les patients évalués dans ce sous-groupe était de 72,3% (N= 47).
La plupart des réactions indésirables mentionnées ayant un rapport supposé avec Synercid concernaient des myalgies et des arthralgies (voir «Effets indésirables»). La mortalité totale dans les 4 études était de 49,5% à 54,0%.

Etudes contrôlées

Infections compliquées de la peau et de ses annexes
Deux études randomisées et contrôlées en ouvert ont été menées sur l'effet de Synercid (7,5 mg/kg iv toutes les 12 h) dans le traitement des infections compliquées de la peau et des organes annexes (y compris l'érysipèle). La substance de comparaison était, dans une étude, l'oxacilline (2 g toutes les 6 h iv) et dans l'autre, la céfazoline (1 g toutes les 8 h iv); dans les deux études, cependant, la substance de comparaison pouvait être remplacée par la vancomycine (1 g toutes les 12 h) dans les cas où les pathogènes responsables suspectés ou confirmés étaient des staphylocoques dorés méthicilline-résistants, ou si le patient était allergique aux β-lactamines. La proportion de cas d'érysipèle était d'env. 30% et d'env. 50%, respectivement.
Le taux de succès a atteint 68,2% (197/289) pour Synercid et 70,7% (193/273) pour le traitement de comparaison. Le pathogène responsable le plus fréquent était S. aureus (59,9% des patients chez lesquels une évaluation bactériologique était possible) et le taux de succès chez les patients infectés par S. aureus s'est élevé à 64,2% (70/109) pour le groupe Synercid et à 72% (72/100) pour le groupe de comparaison. Chez les patients avec bactérémie, le taux de succès a atteint de 57,1% (8/14) pour Synercid et de 57,1% (8/14) pour la substance de comparaison.

Pneumonie nosocomiale
Une étude randomisée et contrôlée en ouvert a été menée sur l'effet de Synercid (7,5 mg/kg iv toutes les 8 h) associé à l'aztréonam dans le traitement de la pneumonie nosocomiale. La substance de comparaison était la vancomycine (1 g toutes les 12 h iv) associée à l'aztréonam.
Le taux de succès a atteint 56,3% (49/87) pour Synercid et 58,3% (49/84) pour la substance de comparaison. Le pathogène responsable le plus fréquent était S. aureus (89% des cas se prêtant à une évaluation bactériologique) et le taux de succès chez les patients infectés par S. aureus a atteint 58% (30/52) dans le groupe Synercid et 60% (33/55) dans le groupe de comparaison.

Spectre d'activité antibactérienne de Synercid
Le NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards) recommande les paramètres suivants comme critères de sensibilité (breakpoints) pour les germes aerobes accroissant vite incluant Streptococcus pneumoniae:
Sensible: CMI Â≤1 mg/l
Résistant: CMI Â≥4 mg/l

Espèces normalement sensible (CMI90 Â≤1,0 µg/ml):

Aérobies à Gram positif:

Corynebacterium jeikeium

Enterococus faecium * [inclus Van A- (=vancomycin-résistant et teicoplanine-résistant) ou Van B-souches (=vancomycin-résistant et teicoplanine-sensible)]

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus * (inclus des souches méthicilline-sensibles et méthicilline-résistants)

Staphylococcus capitis

Staphylococus epidermidis * (inclus des souches méthicilline-sensibles et méthicilline-résistants)

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis

Staphylococcus saprophyticus

Staphylococcus simulans

Staphylococcus warneri

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae (inclus des souches pénicilline-sensibles* et pénicilline-résistants)

Streptococcus pyogenes et streptocoques du groupe viridans

Aérobies à Gram négatif:

Legionella pneumophila

Legionella spp.

Moraxella catarrhalis

Neisseria meningitidis

Neisseria gonorrhoeae

Anérobies:

Porphyromonas asaccharolytica

Germes atypiques:

Mycoplasma pneumoniae

Chlamydiae pneumoniae (déterminé par bouillon de culture tissulaire)

Espèces modérément sensibles (CMI90: 2 µg/ml):

Aérobies à Gram positif:

Enterococcus hirae

Lactobacillus spp.

Leuconostoc spp.

Streptocoques du groupe C et G

Anérobies:

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp.

Espèces résistantes (CMI90: Â≥4,0 µg/ml):

Aérobies à Gram positif:

Enterococcus avium

Enterococcus casseliflavus

Enterococcus durans

Enterococcus faecalis

Enterococcus gallinarum

Pediococcus spp.

Streptococcus bovis

Aérobies à Gram négatif:

Acinetobacter spp.

Enterobacteriaceae

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Pseudomonas spp.

Anérobies:

Bacteroides spp.

Clostridium difficile

Fusobacterium spp.

Prevotella bivia

Prevotella malaninogenica

Veillonella spp.
* L'efficacité clinique a été demontrée dans les indications cliniques.