Pharmacocinétique

Les profils pharmacocinétiques de la quinupristine et de la dalfopristine associées à leurs métabolites ont été déterminés par dosage biologique chez des jeunes volontaires sains, après perfusions répétées de Synercid d'une durée de 60 minutes (7,5 mg/kg toutes les 8 ou 12 heures).
Après administration intraveineuse de 7,5 mg/kg 2× ou 3× par jour l'état d'équilibre est atteint après le deuxième jour. Pour quinupristine et ses métabolites la concentration maximale plasmatique (Cmax) s'élève à 3,20 ± 0,67 µg/ml et pour dalfopristine et ses métabolites 7,96 ± 1,30 µg/ml (administration trois fois par jour).

Distribution
La quinupristine est liée à la fois à l'albumine et à l'alpha-1 glycoprotéine, la liason aux protéines plasmatiques varie entre 55 et 78% pour la quinupristine et entre 11 et 26% pour la dalfopristine. Pour les deux substances le volume de distribution apparent est d'environ 1,0 l/kg.
La pénétration de la quinupristine et de la dalfopristine inchangées dans le liquide de bulle non inflammatoire correspond respectivement à environ 19% et 11% de la concentration estimée dans le plasma. La pénétration dans le liquide extracellulaire de la quinupristine et de la dalfopristine associées à leurs principaux métabolites atteint au total environ 40% de la concentration plasmatique. La pénétration dans les autres tissus et liquides corporels (inclus les poumons et le liquide céphalo-rachidien) n'est pas connue.
La quinupristine et la dalfopristine radiomarquées pénètrent ex vivo dans des macrophages humains, dans un rapport de concentrations intracellulaire/extracellulaire de 60:1 pour la quinupristine et de 30:1 pour la dalfopristine, au bout d'une heure. La quinupristine et la dalfopristine sont toutes libérées lentement par les macrophages en 5 heures.

Métabolisme
Après administration intraveineuse la quinupristine et la dalfopristine sont les principaux constituants actifs circulant dans le plasma chez l'homme. Les deux sont cependant rapidement transformées en plusieurs métabolites divers: deux métabolites conjugués pour la quinupristine (l'un avec le glutathion et l'autre avec la cystéine) et un métabolite non conjugué pour la dalfopristine (formé par hydrolyse).
In vitro, la transformation de quinupristine et de dalfopristine en leurs métabolites actifs majeurs se produit par des réactions non enzymatiques et n'est pas dépendante des systèmes enzymatiques du cytochrome P450 ou de la glutathion transférase. Il a cependant été montré que Synercid est un inhibiteur de l'isoenzyme du CYP3A4.
L'association de Synercid à la ciclosporine (dose orale unique), à la nifédipine (doses orales répétées) et au midazolam (bolus intraveineux) chez des volontaires sains a fait augmenter les concentrations plasmatiques de ces produits: augmentation respective de 25, 18 et 14% de la Cmax et de 63, 44 et 38% de l'AUC (valeurs médianes) (voir chapitre «Interactions»).

Elimination
La clairance de la quinupristine et dalfopristine inchangée est comparable et s'élève à 0,7 l/kg.
La demi-vie est 0,9 h pour quinupristine et 0,75 h pour dalfopristine.
La quinupristine et la dalfopristine et leurs métabolites sont excrétés par les féces (75-77%). L'excrétion urinaire représente environ 15% de la dose de quinupristine et 19% de la dose de dalfopristine. Les données précliniques obtenues chez le rat ont démontré que la dose excrétée dans la bile est d'environ 80% et semblent indiquer que l'excrétion biliaire constitue probablement la principale voie d'élimination chez l'homme.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Patients âgés
La pharmacocinétique de la quinupristine et de la dalfopristine ne varie pas chez les sujets âgés.

Sexe
La pharmacocinétique de la quinupristine et de la dalfopristine est indépendante du sexe.

Patients en insuffisance rénale
Chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 6 et 28 ml/min, les AUC de la quinupristine et de la dalfopristine associées à leurs principaux métabolites ont augmenté respectivement d'un facteur 1,4 et 1,2. Les concentrations plasmatiques de la quinupristine et de ses métabolites augmentent à mesure que la clairance de la créatinine diminue.
Les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour déterminer si une réduction posologique est nécessaire en cas d'insuffisance rénale. Il est par conséquent recommandé d'utiliser Synercid avec prudence chez ces patients.
Chez les patients sous dialyse péritonéale ambulatoire continue, l'élimination par dialyse de la quinupristine, de la dalfopristine et de leurs métabolites est négligeable. L'AUC plasmatique de la quinupristine et de la dalfopristine inchangées est augmentée d'un facteur 1,2 et 1,3 environ. La masse moléculaire élevée des deux composants actifs de Synercid semble indiquer qu'une élimination par hémodialyse est improbable.

Patients en insuffisance hépatique
La demi-vie terminale de la quinupristine et de la dalfopristine n'est pas modifié chez les patients présentant une cirrhose hépatique. L'AUC de la quinupristine et de la dalfopristine associé à leurs principaux métabolites en revanche est augmenté respectivement d'un facteur 2,8 et 1,5 environ. Les données de pharmacocinétique de population ont montré que les concentrations plasmatiques des métabolites de la quinupristine sont plus que quintuplées lorsque la bilirubine totale dépasse trois fois la limite supérieure de la normale.

Obésité
Chez les patients obèses, la Cmax et l'AUC de la quinupristine sont environ 1,3 fois plus élevées et l'AUC de la dalfopristine est multipliée par environ 1,4.

Enfants
Le profil pharmacocinétique de Synercid n'a pas été étudié chez l'enfant.