Propriétés/Effets

Le fomivirsen est un oligonucléotide phosphorothioate qui a été élaboré pour inhiber la réplication du cytomégalovirus humain par un mécanisme antisens. La séquence de nucléotides du fomivirsen est complémentaire à une séquence d'ARNm transcrit de la Major Immediate Early Region 2 (IE2) du CMV humain. Cette région d'ARNm code pour plusieurs protéines responsables de la régulation de l'expression des gènes viraux qui sont absolument nécessaires à la réplication du CMV infectieux. La liaison du fomivirsen au ARNm cible semble responsable de l'inhibition de la synthèse des protéines de l'IE2 et donc aussi de l'inhibition de la réplication virale. Des études in vitro ont montré que des mécanismes indépendants de la séquence peuvent aussi contribuer à l'effet antiviral.

Activité antivirale in vitro
Dans des lignées cellulaires de fibroblastes humains, la concentration inhibitrice efficace moyenne (CE50) du fomivirsen en relation avec la production d'antigènes viraux s'est élevée à environ 0,34 ± 0,25 µM. En prenant pour base les concentrations molaires, la puissance du fomivirsen était au moins 40 fois plus élevée que celle du ganciclovir. A ces concentrations, le fomivirsen a aussi inhibé la formation de plaque induite par le virus et la formation de virus infectieux. Avec une CE50 d'une valeur de 0,03 ± 0,02 µM, le fomivirsen s'est révélé encore plus efficace comme inhibiteur de la réplication du CMV dans les cellules de l'épithélium pigmentaire de la rétine. L'efficacité du fomivirsen était toujours bonne dans 21 isolats viraux cliniques indépendants; parmi ceux-ci se trouvaient quelques isolats résistants à un ou plusieurs inhibiteurs de l'ADN-polymérase admis pour le traitement de la rétinite à CMV (ganciclovir, foscarnet ou cidofovir). L'absence de résistance croisée avec les inhibiteurs de l'ADN-polymérase concorde avec le mécanisme d'action différent du fomivirsen. L'efficacité antivirale du fomivirsen n'est pas attribuable à l'inhibition de processus cellulaires, car aucune action sur la croissance cellulaire, le métabolisme ou la viabilité n'a été perceptible lors de concentrations jusqu'à 100 fois supérieures à la CE50 antivirale (Â≥50 µg/ml).

Résistance
Par une pression sélective in vitro continue, il a été possible d'isoler un clone du CMV humain qui était 10 fois moins sensible à l'inhibition de la réplication que la souche de départ. On n'a pas éclairci le mécanisme moléculaire de la résistance mais elle ne provient pas d'une mutation au site de liaison de l'ARNm. Comme il a été possible de sélectionner une souche virale résistante, il est également possible que des souches résistantes apparaissent lors de l'utilisation clinique du fomivirsen.

Etudes cliniques
On a fait une étude clinique contrôlée randomisée pour l'évaluation d'un traitement immédiat en comparaison d'un traitement différé, où on administrait une dose de 165 µg de fomivirsen à des patients chez qui on venait de diagnostiquer une rétinite à CMV. Les patients du groupe traité immédiatement ont reçu 3 doses hebdomadaires de 165 µg (traitement initial) puis une dose de 165 µg toutes les deux semaines (traitement d'entretien). Les patients du groupe traité plus tard ont été examinés chaque semaine quant à la progression de la maladie; lorsqu'elle commençait à progresser, ces patients recevaient le fomivirsen selon le même schéma posologique que le groupe traité immédiatement. En se basant sur les paramètres primaires d'efficacité (évaluation en aveugle des photographies du fond d'oeil), les résultats de l'analyse «Intent-to-treat» ont révélé un temps moyen jusqu'à l'apparition de l'aggravation de la rétinite de 71 jours dans le groupe traité immédiatement, alors que ce délai était de 13 jours dans le groupe traité avec retard.
On a fait une autre étude clinique contrôlée randomisée avec une dose de 330 µg de fomivirsen pour comparer deux schémas posologiques chez des patients atteints d'une rétinite à CMV avancée. Les patients ont été attribués de manière randomisée à l'un des deux schémas posologiques suivants: soit on administrait aux patients trois doses hebdomadaires de 330 µg (traitement initial) suivies de 330 µg toutes les deux semaines (traitement d'entretien), soit ils recevaient deux doses de 330 µg (une au jour 1, l'autre au jour 15) (traitement initial) suivies de 330 µg toutes les quatre semaines (traitement d'entretien).
L'analyse «Intent-to-treat» n'a pas montré de différence significative du temps moyen (médiane) jusqu'à l'entrée de la progression entre ces deux schémas de traitement; selon la photographie du fond d'oeil, le temps moyen interpolé jusqu'à la progression de la rétinite à CMV s'élevait à 90+ jours. D'autre part, on n'a pas établi de différence en relation avec le temps jusqu'à la progression de la rétinite à CMV selon que les patients prenaient ou non du ganciclovir per os au début du traitement.