OEMéd 9.11.2001

Composition

Principe actif: Efavirenz.

Excipients

Capsules: dodécylsulfate de sodium, monohydrate de lactose, stéarate de magnésium et glycolate d'amidon sodique. L'enveloppe de la capsule contient les excipients suivants: gélatine, dodécylsulfate de sodium, dioxyde de titane (E 171) pour les capsules de 50 et 100 mg, oxyde de fer jaune (E 172) pour la capsule de 200 mg. Du dioxyde de silicium peut également être présent. Colorants de l'inscription sur la capsule: cochenille (E 120), carmin d'indigo (E 132) et dioxyde de titane (E 171).

Comprimés filmés: noyau du comprimé: croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, laurylsulfate de sodium, hydroxypropylcellulose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium. Le film contient comme exipient: hypromellose (E 464), dioxyde de titane (E 171), macrogol 400 et oxyde de fer jaune (E 172). Colorants de l'impression du comprimé: hypromellose (E 464), propylèneglycol, cochenille (E 120), carmin d'indigo (E 132), oxyde de titane (E 171).

Solution à avaler: triglycérides à chaînes moyennes; agent conservateur: acide benzoïque (E 210) et aromatisants: arômes de fraise/menthe.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Capsules à 50 mg, 100 mg et 200 mg.Comprimés filmés à 600 mg.Solution à avaler de 30 mg/ml.

Indications/Possibilités d'emploi

Utilisé en association avec d'autres substances antirétrovirales, Stocrin est indiqué pour les adultes, les adolescents et les enfants dès 3 ans présentant une infection au VIH-1 et nécessitant un traitement antirétroviral. Stocrin solution convient uniquement aux enfants et adolescents qui n'arrivent pas à avaler les capsules.

Posologie/Mode d'emploi

Stocrin doit être utilisé uniquement en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (voir «Interactions»).

Adultes: La dose orale recommandée de Stocrin associé à un inhibiteur de la protéase et/ou des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) est de 600 mg (capsules ou comprimés filmés) ou 24 ml de solution une fois par jour.
Stocrin capsules ou comprimés filmés peut être pris pendant les repas ou en dehors de ceux-ci. Stocrin solution ne doit être pris qu'à jeun.
Afin d'améliorer la tolérance des effets indésirables sur le système nerveux, il est recommandé de prendre Stocrin immédiatement avant le coucher au cours des premières deux à quatre semaines du traitement. cette recommandation reste ensuite valable pour les patients qui continuent à souffrir de ce type d'effet secondaire (voir «Effets indésirables»).

Enfants et adolescents (jusqu'à 17 ans): la dose recommandée de Stocrin utilisé en association avec un inhibiteur de la protéase et/ou un analogue des nucléosides chez les patients jusqu'à 17 ans est présentée dans le tableau 1. Les capsules ou comprimés filmés de Stocrin ne peuvent être administrées qu'à des enfants capables de les avaler. Selon les préférences du patient, Stocrin capsules ou comprimés filmés peut être pris pendant ou en dehors des repas. On ne dispose à ce jour d'aucune expérience avec l'emploi de Stocrin chez les enfants de moins de 3 ans ou présentant un poids corporel inférieur à 13 kg.

Tableau 1

Dose journalière unique pour les enfants

----------------------------------------------------
            Capsules  Comprimés  Solution de Stocrin
            de        filmés de  (30 mg/ml)         
            Stocrin   Stocrin                       
            dose (mg) dose (mg)  dose (ml)          
----------------------------------------------------
Poids                            Enfants  Adultes   
corporel kg                      3 à      et enfants
                                 <5 ans   5 ans     
                                          ou plus   
----------------------------------------------------
13 à <15    200       -          12       9         
15 à <20    250       -          13       10        
20 à <25    300       -          15       12        
25 à <32,5  350       -          -        15        
32,5 à <40  400       -          -        17        
Â≥40         600       600        -        24       
----------------------------------------------------

Indications posologiques spéciales
En raison du nombre insuffisant de patients âgés, une évaluation de l'efficacité chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes n'est pas possible.
Les comprimés filmés de Stocrin ne sont pas indiqués chez les enfants présentant un poids corporel inférieur à 40 kg, pour ces patients il y a les capsules et la solution à avaler.
Aucune étude portant sur l'emploi de Stocrin chez les enfants de moins de 3 ans ou présentant un poids inférieur à 13 kg n'est disponible. Il existe des indications suggérant qu'efavirenz pourrait présenter une pharmacocinétique différente chez les petits enfants. C'est pourquoi la solution ne doit pas être administrée à des enfants de moins de 3 ans.
L'emploi de Stocrin requiert une prudence particulière chez les patients souffrant d'une affection hépatique chronique.
Patients souffrant d'insuffisance rénale: aucune adaptation de la dose nécessaire.

Contre-indications

Stocrin est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité d'importance clinique vis-à-vis de l'un des composants du médicament.
Stocrin de doit pas être employé en même temps que la terfénadine, l'astémizole, le cisapride ou le triazolam, car l'efavirenz est un inhibiteur du CYP3A4, qui, lorsqu'il est employé en même temps que les médicaments cités, peut inhiber les métabolismes de ces derniers. Cela peut donner lieu à des effets indésirables mettant en jeu la vie du patient (p. ex. troubles du rythme cardiaque, sédation prolongée ou dépression respiratoire) (voir «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Stocrin ne doit pas être utilisé en monothérapie pour le traitement de l'infection à VIH, ni comme unique traitement supplémentaire à un schéma thérapeutique antirétroviral inefficace. Le traitement au Stocrin devrait toujours être instauré en association avec un ou plusieurs nouveaux principes actifs antirétroviraux, n'ayant encore jamais servi au traitement du patient. Lors du choix du (des) nouveau(x) médicament(s) antirétroviral (antirétroviraux) pour le traitement combiné avec Stocrin, il faudrait toujours prendre en considération le risque potentiel d'une résistance croisée. Des souches virales résistantes émergent rapidement au cours d'une monothérapie au Stocrin.
Lors de la prescription de spécialités en association avec Stocrin, il convient de tenir compte des informations destinées aux représentants des professions médicales correspondantes. L'association de Stocrin et de saquinavir et/ou de ritonavir n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
Au cours du traitement à Stocrin, l'emploi simultané d'extraits d'hypericum est déconseillé (voir sous «Interactions»).
Lorsqu'un traitement combiné est interrompu en raison d'une intolérance présumée, il faudrait envisager d'interrompre au plus vite tous les médicaments antirétroviraux. La reprise de l'administration de tous les médicaments après la disparition des symptômes d'intolérance devrait avoir lieu en même temps. Il est déconseillé se suivre une monothérapie intermittente suivie d'une reprise séquentielle du traitement antirétroviral, car cela favoriserait la sélection de virus résistants au traitement.

Grossesse: des malformations ont été observées sur des foetus d'animaux traités à l'efavirenz (voir «Grossesse/Allaitement»); par conséquent, les femmes prenant du Stocrin doivent éviter une grossesse. Comme moyen de contraception, les patients doivent recourir à une méthode «barrière» (préservatifs) en association avec une méthode de contraception supplémentaire, p.ex. des contraceptifs oraux ou d'autres types de contraceptifs hormonaux (voir «Interactions»).

Eruptions cutanées: en cas d'apparition d'éruptions cutanées, l'emploi d'antihistaminiques appropriés et/ou de corticostéroïdes peut améliorer la tolérance et accélérer la guérison. Chez les patients présentant des éruptions cutanées sévères, accompagnées de la formation de vésicules ou de squames, d'effets sur une muqueuse ou de la fièvre, le traitement au Stocrin doit être interrompu (voir «Effets indésirables»).

Enzymes hépatiques: chez les patients présentant des antécédents d'hépatite B ou C avérée ou supposée, et chez ceux faisant usage de médicaments associés à une hépatotoxicité, il convient de surveiller les valeurs hépatiques. Chez les patients dont les valeurs des transaminases sont élevées de façon permanente, équivalentes à 5 fois la limite supérieure de la normale, il convient de peser le risque potentiel d'une hépatotoxicité significative aux bénéfices escomptés de la poursuite du traitement antirétroviral (voir «Effets indésirables»). L'expérience avec le traitement de patients souffrant d'une affection hépatique sévère est limitée, c'est pourquoi l'administration de Stocrin à ces patients requiert une prudence particulière.

Cholestérol: il convient d'envisager une surveillance des valeurs du cholestérol chez les patients sous Stocrin (voir «Effets indésirables»).

Interactions

L'efavirenz induit le cytochrome CYP3A4. D'autres substances qui sont également des substrats de cette isoenzyme peuvent donner lieu à des concentrations plasmatiques plus basses lorsqu'elles sont administrées en même temps que Stocrin.

Administration simultanée d'autres antirétroviraux

Inhibiteurs de la protéase

Indinavir: lorsque l'indinavir (800 mg toutes les 8 heures) est administré en même temps que Stocrin, l'AUC et la Cmax de l'indinavir diminuent de près de respectivement 31% et 16%, en raison de l'induction enzymatique. L'effet de l'induction métabolite par l'efavirenz peut être compensé par l'administration de doses plus importantes. Par conséquent, lorsque Stocrin et l'indinavir sont administrés en même temps, il convient d'augmenter la dose d'indinavir de 800 mg toutes les 8 heures à 1'000 mg toutes les 8 heures. Aucune adaptation de la dose de Stocrin n'est nécessaire lorsqu'il est administré en même temps que l'indinavir.

Nelfinavir: l'AUC et la Cmax du nelfinavir augmentent de respectivement 20% et 21% lorsque le nelfinavir est administré en même temps que Stocrin. L'association est généralement bien tolérée; aucune adaptation de la dose n'est nécessaire lorsque ce médicament est associé au Stocrin.

Ritonavir: l'association de 600 mg de Stocrin (une fois par jour avant le coucher) et de 500 mg ritonavir (toutes les 12 heures) a été testée chez des volontaires non infectés; cette association s'est alors avérée plutôt mal tolérée et était accompagnée d'un taux plus élevé d'effets cliniques indésirables (p.ex. obnubilation, nausées, paresthésies) et de valeurs de laboratoires anormales (augmentation des enzymes hépatiques). L'association de Stocrin et de Retrovir n'est généralement pas recommandée. Lorsque cette association est administrée, il convient de surveiller les enzymes hépatiques.

Saquinavir: après administration simultanée de Stocrin et de saquinavir (1'200 mg trois fois par jour, sous forme de capsules soft-gel) l'AUC et la Cmax du saquinavir ont baissé de respectivement 62% et 45-50%. L'emploi de Stocrin en association avec le saquinavir n'est pas recommandé.

Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)
Des études portant sur l'interaction entre l'efavirenz et l'association de zidovudine et de lamivudine ont été menées chez des patients présentant une infection au VIH. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a alors été notée. Aucune étude spécifique sur l'interaction entre l'association de Stocrin et d'autres INTI n'a été menée. Des interactions cliniquement significatives ne sont pas attendues, car les voies métaboliques des INTI et de l'efavirenz ne sont pas les mêmes, et une compétition pour une enzyme commune est très improbable.

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
Aucune étude portant sur l'emploi simultané de Stocrin et d'autres INNTI n'a été effectuée, et le potentiel pour les interactions touchant à la pharmacocinétique et à la pharmacodynamique n'est par conséquent pas connu.

Antibiotiques

Rifamycines: chez des volontaires non infectés, la rifampicine a diminué l'AUC et la Cmax de l'efavirenz de respectivement 26% et 20%. La dose de Stocrin lors d'une prise simultanée de rifampicine doit être portée à 800 mg par jour. En cas d'administration simultanée de Stocrin et de rifampicine, aucune adaptation de la dose de ce dernier n'est recommandée. Aucune étude sur l'association de rifabutine et de Stocrin n'est disponible.

Macrolides

Azithromycine: l'administration d'une dose unique d'azithromycine en même temps que des administrations multiples de Stocrin à des volontaires non infectés n'a pas provoqué d'interaction pharmacocinétique cliniquement significative. En cas d'administration combinée d'azithromycine et de Stocrin, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.

Clarithromycine: l'administration simultanée de 400 mg de Stocrin une fois par jour et de 500 mg de clarithromycine toutes les 12 heures pendant 7 jours a provoqué un effet significatif de l'efavirenz sur la pharmacocinétique de la clarithromycine. Lors d'administration simultanée de Stocrin et de clarithromycine, l'AUC et la Cmax de ce dernier a augmenté de respectivement 39% et 26%, alors que l'AUC et la Cmax des métabolites hydroxylés de la clarithromycine ont augmenté de respectivement 34% et 49%. La signification clinique des modifications au niveau des concentrations plasmatiques de la clarithromycine est encore inconnue. Parmi les volontaires non infectés, 46% ont développé une éruption cutanée lors de l'emploi simultané de Stocrin et de clarithromycine. En cas d'administration combinée de clarithromycine et de Stocrin, aucune adaptation de la dose de ce dernier n'est recommandée. Il convient d'envisager une solution de remplacement à la clarithromycine.
Aucune étude portant sur l'association de Stocrin avec d'autres macrolides, p.ex. l'érythromycine, n'a été menée.

Antifongiques
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors d'administration simultanée de fluconazole et de Stocrin à des volontaires non infectés. Les interactions possibles entre Stocrin et d'autres antifongiques imidazoles et triazoles, p.ex. itraconazole et kétoconazole, n'ont pas fait l'objet d'études.

Extraits d'hypericum
Une étude chez des volontaires a montré que l'utilisation durant 2 semaines d'un extrait standardisé d'hypericum provoque une baisse significative de la concentration d'indinavir (diminution de l'AUC de 57%). Il est possible que des extraits de l'hypericum entraînent une diminution des taux plasmatiques d'autres inhibiteurs de la protéase ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la RT métabolisés par le CYP3A4, et que cela provoque une perte de l'effet antiviral ainsi que l'émergence d'une résistance. Au cours du traitement aux inhibiteurs de la protéase ou aux inhibiteurs non nucléosidiques de la RT, la prise d'extraits d'hypericum est déconseillée.

Autres interactions

Antacides/famotidine: l'absorption d'efavirenz chez des volontaires non infectés ne subit l'effet ni de l'hydroxyde d'aluminium ou de magnésium, ni de la famotidine. Cela laisse supposer qu'une modification du pH gastrique par d'autres médicaments ne devrait pas influencer l'absorption de l'efavirenz.

Contraceptifs oraux: parmi les contraceptifs oraux, seul le composé éthinylestradiol a été étudié. L'efavirenz provoque une hausse de 37% de l'AUC de l'éthinylestradiol près une administration unique de ce dernier. La Cmax de l'éthinylestradiol n'a pas subi de modification significative. L'importance clinique de ces effets est inconnue à ce jour. Ni la Cmax, ni l'AUC de l'efavirenz ne sont influencées par l'éthinylestradiol. Comme les interactions potentielles entre l'efavirenz et les contraceptifs oraux n'ont pas été caractérisées de manière exhaustive, une méthode contraceptive «barrière» devrait être utilisée en plus du contraceptif oral.

Méthadone: dans le cadre d'une étude incluant des toxicomanes infectés au VIH, l'administration simultanée d'efavirenz et de méthadone a donné des taux plasmatiques de méthadone plus bas accompagnés de symptômes de sevrage. La dose de méthadone a été augmentée de 22% en moyenne, afin de compenser les symptômes de sevrage. Il convient de surveiller l'apparition de symptômes de sevrage et d'augmenter la dose de méthadone de façon à les faire disparaître.

Grossesse/Allaitement

Catégorie de grossesse D: pendant une étude toxicologique en cours, des malformations ont été constatées chez 3 parmi 20 foetus/nouveau-nés de singes cynomolgus traités à l'efavirenz. Les singes gestants ont été traités avec une dose journalière de 60 mg/kg, qui a provoqué la même concentration plasmatique chez l'homme qu'une dose journalière de 600 mg. Une anencéphalie et une anophtalmie d'un côté ont été observées chez un foetus, une microphtalmie chez un deuxième singe, et une fente labiale chez un troisième foetus (voir »Mises en garde et précautions»).
Aucune étude n'est disponible sur la sécurité de ce médicament chez les femmes enceintes. Efavirenz ne doit être employé chez les femmes enceintes que si le bénéfice escompté dépasse le risque possible pour le foetus.
Efavirenz peut éventuellement influencer l'activité des contraceptifs oraux. Il est ainsi recommandé de recourir à d'autres méthodes contraceptives sûres en plus du contraceptif oral (voir «Précautions»).
Lorsque des rattes ont été traitées à l'efavirenz, aucune malformation foetale n'a été observée; toutefois, à des doses de 200 mg/kg, une absorption foetale augmentée a été observée. La concentration plasmatique maximale et les valeurs AUC chez les rates en gestation des doses d'efavirenz citées plus haut correspondent aux valeurs chez l'homme recevant une dose journalière unique de 600 mg. Chez les lapins en gestation, l'efavirenz à la dose journalière de 75 mg/kg ne s'est montré ni tératogène, ni embryotoxique. A la dose utilisée, des taux plasmatiques correspondant à une dose de 600 mg/jour chez l'adulte et la moitié des valeurs AUC ont été obtenues.
Il a été établi que l'efavirenz traverse la barrière placentaire chez le rat, le lapin et le singe cynomolgus. Chez ces espèces animales, les taux plasmatiques foetaux d'efavirenz correspondaient aux valeurs mesurées dans le sang maternel.

Allaitement: Des études chez le rat donnent à penser que l'efavirenz passe dans le lait maternel. On ignore si le médicament passe dans le lait maternel chez l'être humain.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Aucune étude spécifique portant sur l'effet du Stocrin sur la capacité à conduire des véhicules à moteur et des machines n'a été effectuée. Des effets possibles du Stocrin sont une obnubilation, des difficultés de concentration et/ou une somnolence. Il convient d'informer les patients du fait que, lors de l'apparition de tels symptômes, ils doivent renoncer à la conduite de véhicules à moteur et d'autres activités liées à un risque, comme la conduite de machines.

Effets indésirables

Stocrin a été testé au cours d'études cliniques sur plus de 2'000 patients. Chez 413 patients ayant reçu 600 mg de Stocrin par jour en association avec des inhibiteurs de la protéase et/ou des INTI au cours d'études cliniques contrôlées, les effets secondaires de sévérité modérée au moins ci-après ont été rapportés le plus fréquemment: éruption cutanée (13,1%), nausées (10,4%), obnubilation (9,2%), diarrhée (6,8%), mal de tête (6.3%), insomnie (6,1%), somnolence (5,6%), difficultés de concentration (5,3%).
Au cours d'une étude clinique incluant 57 enfants, la nature et la fréquence des effets indésirables étaient généralement les mêmes que ceux des adultes, à l'exception de l'éruption cutanée, dont l'incidence était plus élevée chez les enfants (35%). D'autres effets indésirables rapportés en période post-marketing sont des névroses, des réactions paranoïdes, des convulsions et une vision trouble.

Eruption cutanée: au cours des études cliniques, un total de 28% des patients ayant reçu 600 mg de Stocrin par jour a développé une réaction cutanée, par rapport à 18% des patients dans les groupes contrôle. L'éruption a été imputée au traitement pour 18% des patients traités au Stocrin. Des formes sévères d'éruption cutanée se sont manifestées chez 0,7% des patients sous Stocrin, 1,7% des patients ont interrompu le traitement en raison d'une éruption cutanée. L'incidence de l'érythème multiforme ou du syndrome de Stevens-Johnson parmi plus de 2'000 patients traités au Stocrin se montait à 0,14%.
Les éruptions cutanées se manifestent habituellement sous la forme d'exanthèmes maculopapulaires légers à modérés, apparaissant au cours des deux premières semaines après le début du traitement au Stocrin. Chez la plupart des patients, l'éruption cutanée disparaît en l'espace d'un mois, alors que le traitement au Stocrin est poursuivi. Le traitement au Stocrin peut être repris chez les patients ayant interrompu la médication en raison d'une éruption cutanée. Lors de la reprise du traitement au Stocrin, on recommande de recourir à un antihistaminique approprié et/ou aux corticostéroïdes (voir «Mises en garde et précautions»).
Les expériences avec l'emploi de Stocrin après l'interruption d'un traitement avec d'autres inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) sont limités. A ce jour, 19 patients ayant interrompu un traitement à la névirapine en raison d'une éruption cutanée ont été traités au Stocrin. Parmi ces patients, 9 ont développé une éruption faible à modéré après le début du traitement au Stocrin; deux patients ont interrompu le traitement. Des éruptions cutanées ont été constatées chez 20 parmi 57 enfants (35%) sous Stocrin, dont deux cas sévères (4%). Un traitement préventif à l'aide d'un antihistaminique approprié peut être envisagé chez les enfants avant le début d'un traitement au Stocrin.

Symptômes liés au système nerveux: des symptômes tels qu'une obnubilation, une insomnie, une somnolence, des difficultés de concentration, des rêves inhabituels ont fréquemment été rapportés par des patients ayant reçu 600 mg de Stocrin par jour dans le cadre d'études cliniques. Ceux-ci apparaissent habituellement au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent généralement après les 2 à 4 premières semaines. Ces symptômes sont mieux tolérés lorsque le médicament est pris avant le coucher. Par conséquent, on recommande de prendre Stocrin immédiatement avant le coucher au cours des premières semaines du traitement, et de continuer à le faire si les symptômes persistent (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Une réduction ou une fragmentation de la dose en plusieurs prises n'a pas apporté de bénéfice supplémentaire et n'est pas recommandée.

Valeurs de laboratoire

Enzymes hépatiques: chez 2% de 391 patients traités avec 600 mg de Stocrin et chez 3% de 283 patients dans les groupes contrôle, des valeurs d'ASAT plus que cinq fois supérieures à la valeur limite supérieure normale ont été notées. Des valeurs cinq fois supérieures à la valeur limite supérieure normale ont également été relevées pour l'ALAT chez 3% des patients traités avec 600 mg de Stocrin et chez 2% des patients dans les groupes contrôle. Parmi 53 patients séropositifs pour l'hépatite B et/ou C traités avec 600 mg de Stocrin 6% ont présenté des valeurs d'ASAT, et 13% des valeurs d'ALAT de cet ordre de grandeur. Une élévation des valeurs de g-GT chez quelques patients sous Stocrin est probablement due à une induction enzymatique non hépatotoxique (voir «Mises en garde et précautions»).

Lipides: chez certains volontaires non infectés ayant reçu du Stocrin, une élévation de 10 à 20% des valeurs du cholestérol total a été notée. De légères augmentations des valeurs des triglycérides sériques et du cholestérol ont également été observées chez des patients traités au Stocrin; la signification clinique de ces observations est toutefois inconnue à ce jour. L'effet de Stocrin sur le cholestérol total, LDL et HDL chez les patients soumis à un traitement de longue durée au Stocrin n'a pas été établi (voir «Mises en garde et précautions»).

Surdosage

Certains patients ayant accidentellement pris deux fois par jour 600 mg de Stocrin ont rapporté un renforcement des symptômes neurologiques. Un patient a présenté des contractions musculaires involontaires.
Des mesures de soutien générales accompagnées d'une surveillance des fonctions vitales et de l'état clinique du patient sont recommandées pour le traitement d'un surdosage. Du charbon actif peut être administré afin d'éliminer le médicament non absorbé. Il n'existe pas d'antidote spécifique contre le surdosage de Stocrin. Comme l'efavirenz se lie fortement aux protéines plasmatiques, une hémodialyse ne convient pas pour éliminer la substance du sang.

Propriétés/Effets

ATC Code: J05AG03

Mécanisme d'action
L'efavirenz est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) spécifique au VIH-1. L'efavirenz est un inhibiteur non compétitif de la transcriptase inverse (TI) du VIH-1, dépourvu d'effet inhibiteur vis-à-vis de la TI du VIH-2 ou des ADN-polymérases des cellules-hôte (ADN-polymérase α, β, γ ou δ).

Microbiologie
La concentration nécessaire pour 90 à 95% d'inhibition des isolats de type sauvage ou résistants à la zidovudine, obtenus en laboratoire ou en clinique, se situe entre 1,7 et 2,5 nM dans les lignées cellulaires lymphoblastoïdes, les leucocytes mononucléaires périphériques (PBMCs) et les cultures cellulaires de macrophages et monocytes.

Résistance
En culture cellulaire, des résistances vis-à-vis de l'efavirenz ont été trouvées en présence des substitutions isolées ci-après de la transcriptase inverse: L100I (substitution leucine-isoleucine en position 100, résistance d'un facteur 17 à 22) et K103N (substitution lysine-asparagine en position 103, résistance d'un facteur 18 à 33) Une perte de la sensibilité d'un facteur supérieur à 100 a été rapportée pour les variantes VIH portant la mutation K103N et des mutations supplémentaires au niveau de la transcriptase inverse.
K103N était la substitution la plus fréquente chez les isolats de virus issus de patients présentent un effet de rebond. Des substitutions aux positions 100, 101, 108, 138, 188 et 190 ont également été observées, mais apparaissent uniquement associées à la substitution K103N. Aucune mutation K103N n'a pu être trouvée chez les isolats avant le traitement à l'efavirenz.

Résistance croisée
Le profil des résistances croisées de l'efavirenz, de la névirapine et de la délavirdine a permis d'établir que la substitution K103N entraîne une perte de la sensibilité vis-à-vis des trois INNTI.
Le potentiel pour une résistance croisée entre l'efavirenz et les inhibiteurs de la protéase doit être considéré comme faible, en raison des diverses enzymes cibles pour une résistance croisée entre l'efavirenz et les INTI (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse), car les sites d'attachement sur l'enzyme-cible et les mécanismes d'action ne sont pas les mêmes.

Pharmacocinétique

Sauf mention contraire, les données ont été obtenues avec les capsules.

Absorption
Après une administration de 100 mg jusqu'à 1'600 mg de doses uniques à des volontaires sains, les taux plasmatiques maximaux de l'efavirenz, à savoir 1,6 à 9,1 µM, ont été atteints en l'espace de 5 heures. Une augmentation dose-dépendante de la Cmax et des valeurs AUC a été constatée dans l'intervalle des doses allant jusqu'à 1'600 mg; l'augmentation n'était pas proportionnelle à la dose, mais inférieure, probablement parce que le taux d'absorption diminue lorsque les doses administrées augmentent. Même après des administrations multiples, le temps jusqu'à l'apparition des taux plasmatiques maximaux (3-5 heures) est resté constant; les concentrations plasmatiques correspondant à l'état stationnaire ont été obtenues après 6 à 7 jours.
Chez les patients présentant une infection au VIH, à l'état stationnaire, les variations des valeurs moyennes de la Cmax, de la Cmin et de l'AUC en fonction de la dose journalière sont linéaires. Chez les patients traités au Stocrin (600 mg 1 fois par jour), les valeurs à l'état stationnaire étaient les suivants: Cmax: 12,9 µM, Cmin, 5,6 µM; et AUC: 184 µM · h.
Chez des volontaires non infectés, la Cmax et l'AUC d'une dose à 240 mg de la solution se montaient à respectivement 78% et 97% des valeurs mesurées après l'absorption d'une capsule à 200 mg.

Influence de la prise de nourriture: La biodisponibilité d'une dose unique de 600 mg d'efavirenz chez des volontaires non infectés était de respectivement 24% et 22% plus élevée lors de la prise au cours d'un repas riche en graisses ou de composition normale que lors de la prise à jeun. Stocrin capsules peut être pris au cours d'un repas ou indépendamment de toute prise de nourriture; la solution de Stocrin ne peut être prise qu'à jeun.

Distribution
L'efavirenz se lie fortement (à environ 99,5-99,75%) aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Chez des patients présentant une infection au VIH, traités pendant au moins 1 mois une fois par jour avec 200 à 600 mg de Stocrin (N= 9), la concentration dans le liquide céphalo-rachidien était de 0,26 à 1,19% (moyenne 0,69%) de la concentration plasmatique correspondante. Ce pourcentage est environ trois fois supérieur à celui de la fraction non liée (libre) d'efavirenz dans le plasma.

Métabolisme
Des études chez l'homme et des études in vitro avec des microsomes hépatiques humaines ont montré que l'efavirenz est essentiellement métabolisé par le système du cytochrome P450. Les métabolites hydroxylés formés sont ensuite glucuronés. Ces métabolites sont pratiquement inactifs vis-à-vis du VIH-1. Les études in vitro indiquent que les isoenzymes CYP3A4 et CYP2B6 sont les principales enzymes impliquées dans le métabolisme de l'efavirenz. Les isoenzymes du P450 2C9, 2C19 et 3A4 sont inhibées par l'efavirenz. In vitro, l'efavirenz n'a montré aucun effet d'inhibition vis-à-vis du CYP2E1 et a inhibé le CYP2D6 et le CYP1A2 uniquement à partir de concentrations supérieures aux valeurs cliniques obtenues.
Il a été établi que l'efavirenz induit des enzymes P450 (principalement le CYP3A4), et active ainsi son propre métabolisme. Chez des volontaires sains, un traitement de 10 jours par des administrations journalières multiples de 200 à 400 mg a été suivi d'une accumulation étonnamment faible (inférieure de 22 à 42% aux valeurs prévues) avec une demi-vie terminale plus courte (40-55 heures par rapport à 52-76 heures après prise d'une dose unique). L'efavirenz est transformé en un métabolite inactif, le 8 OH-efavirenz, et ses glucuronides.

Elimination
L'efavirenz possède une demi-vie terminale relativement longue; celle-ci se monte à 52-76 heures pour les doses uniques et à 40-55 heures pour les doses multiples. L'efavirenz est principalement éliminé par voie biliaire et subit une circulation entéro-hépatique. Près de 14-34% d'une dose d'efavirenz marquée radioactivement a été retrouvée dans les urines, dont l'efavirenz sous forme inchangée ne représentait que moins d'un pour-cent.

Cinétique pour certains groupes de patients

Pharmacocinétique chez les enfants: chez 48 enfants (âgés de 3 à 17 ans) ayant reçu une dose de Stocrin (correspondant à une dose de 600 mg calculée en fonction de la taille corporelle déterminée au moyen du poids corporel), les valeurs de l'état stationnaire étaient les suivants: Cmax: 14,2 µM, Cmin: 5,6 µM et AUC 218 µM · h. La pharmacocinétique chez les enfants était semblable à celle chez les adultes. Chez 17 patients pédiatriques ayant reçu, par rapport à leur taille, une dose équivalente à celle de 600 mg chez les adultes, la Cmax à l'état stationnaire était de 11,8 mM, la Cmin à l'état stationnaire de 5,2 µM et l'AUC de 188 µM · h.

Influence du sexe, de la race et de l'âge: La pharmacocinétique de l'efavirenz est semblable chez les patients étudiés de toute race et des deux sexes.
Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée chez les patients âgés.
Etant donné que l'efavirenz subit un métabolisme extensif par le cytochrome P450, et que l'expérience clinique avec le traitement de patients souffrant de maladies hépatiques chroniques est encore limitée, l'administration de Stocrin à de tels patients requiert une prudence particulière.
On ne dispose d'aucune étude portant sur la pharmacocinétique de l'efavirenz chez des patients présentant une insuffisance rénale. Toutefois, comme moins de 1% de la dose d'efavirenz est éliminée sous forme inchangée dans les urines, les conséquences d'une insuffisance rénale sont probablement minimes.

Données précliniques

Aucune donnée.

Remarques particulières

Interaction avec le test des cannabinoïdes: l'efavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Des cas de faux positifs de tests de cannabinoïdes dans les urines ont été rapportés pour des volontaires non infectés. Des faux positifs ne sont apparus que lors du test CEDIA DAU Multi-level THC Test, employé en screening, et non avec d'autres tests bien établis, employés p.ex. pour confirmer des résultats positifs de tests des cannabinoïdes.

Conservation
Stocrin capsules doit être gardé à température ambiante (15-30 °C).
Stocrin comprimés filmés doit être gardé à température ambiante (15-30 °C).
Stocrin solution doit être tenu à température ambiante (15-30°C). La solution peut être utilisée durant 1 mois au maximum après l'ouverture du flacon.
Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date figurant sur l'emballage avec la mention «EXP».
Tenir le médicament hors de la portée des enfants.

Estampille

54908, 55779, 56000.

Titulaire de l'autorisation

MSD, Merck Sharp & Dohme-Chibret AG, Schaffhauser­strasse 136, 8152 Glattbrugg.

Mise à jour de l'information

Janvier 2002.
SPC-STO-C-052001/CH-20020611