Pharmacocinétique

Sauf mention contraire, les données ont été obtenues avec les capsules.

Absorption
Après une administration de 100 mg jusqu'à 1'600 mg de doses uniques à des volontaires sains, les taux plasmatiques maximaux de l'efavirenz, à savoir 1,6 à 9,1 µM, ont été atteints en l'espace de 5 heures. Une augmentation dose-dépendante de la Cmax et des valeurs AUC a été constatée dans l'intervalle des doses allant jusqu'à 1'600 mg; l'augmentation n'était pas proportionnelle à la dose, mais inférieure, probablement parce que le taux d'absorption diminue lorsque les doses administrées augmentent. Même après des administrations multiples, le temps jusqu'à l'apparition des taux plasmatiques maximaux (3-5 heures) est resté constant; les concentrations plasmatiques correspondant à l'état stationnaire ont été obtenues après 6 à 7 jours.
Chez les patients présentant une infection au VIH, à l'état stationnaire, les variations des valeurs moyennes de la Cmax, de la Cmin et de l'AUC en fonction de la dose journalière sont linéaires. Chez les patients traités au Stocrin (600 mg 1 fois par jour), les valeurs à l'état stationnaire étaient les suivants: Cmax: 12,9 µM, Cmin, 5,6 µM; et AUC: 184 µM · h.
Chez des volontaires non infectés, la Cmax et l'AUC d'une dose à 240 mg de la solution se montaient à respectivement 78% et 97% des valeurs mesurées après l'absorption d'une capsule à 200 mg.

Influence de la prise de nourriture: La biodisponibilité d'une dose unique de 600 mg d'efavirenz chez des volontaires non infectés était de respectivement 24% et 22% plus élevée lors de la prise au cours d'un repas riche en graisses ou de composition normale que lors de la prise à jeun. Stocrin capsules peut être pris au cours d'un repas ou indépendamment de toute prise de nourriture; la solution de Stocrin ne peut être prise qu'à jeun.

Distribution
L'efavirenz se lie fortement (à environ 99,5-99,75%) aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Chez des patients présentant une infection au VIH, traités pendant au moins 1 mois une fois par jour avec 200 à 600 mg de Stocrin (N= 9), la concentration dans le liquide céphalo-rachidien était de 0,26 à 1,19% (moyenne 0,69%) de la concentration plasmatique correspondante. Ce pourcentage est environ trois fois supérieur à celui de la fraction non liée (libre) d'efavirenz dans le plasma.

Métabolisme
Des études chez l'homme et des études in vitro avec des microsomes hépatiques humaines ont montré que l'efavirenz est essentiellement métabolisé par le système du cytochrome P450. Les métabolites hydroxylés formés sont ensuite glucuronés. Ces métabolites sont pratiquement inactifs vis-à-vis du VIH-1. Les études in vitro indiquent que les isoenzymes CYP3A4 et CYP2B6 sont les principales enzymes impliquées dans le métabolisme de l'efavirenz. Les isoenzymes du P450 2C9, 2C19 et 3A4 sont inhibées par l'efavirenz. In vitro, l'efavirenz n'a montré aucun effet d'inhibition vis-à-vis du CYP2E1 et a inhibé le CYP2D6 et le CYP1A2 uniquement à partir de concentrations supérieures aux valeurs cliniques obtenues.
Il a été établi que l'efavirenz induit des enzymes P450 (principalement le CYP3A4), et active ainsi son propre métabolisme. Chez des volontaires sains, un traitement de 10 jours par des administrations journalières multiples de 200 à 400 mg a été suivi d'une accumulation étonnamment faible (inférieure de 22 à 42% aux valeurs prévues) avec une demi-vie terminale plus courte (40-55 heures par rapport à 52-76 heures après prise d'une dose unique). L'efavirenz est transformé en un métabolite inactif, le 8 OH-efavirenz, et ses glucuronides.

Elimination
L'efavirenz possède une demi-vie terminale relativement longue; celle-ci se monte à 52-76 heures pour les doses uniques et à 40-55 heures pour les doses multiples. L'efavirenz est principalement éliminé par voie biliaire et subit une circulation entéro-hépatique. Près de 14-34% d'une dose d'efavirenz marquée radioactivement a été retrouvée dans les urines, dont l'efavirenz sous forme inchangée ne représentait que moins d'un pour-cent.

Cinétique pour certains groupes de patients

Pharmacocinétique chez les enfants: chez 48 enfants (âgés de 3 à 17 ans) ayant reçu une dose de Stocrin (correspondant à une dose de 600 mg calculée en fonction de la taille corporelle déterminée au moyen du poids corporel), les valeurs de l'état stationnaire étaient les suivants: Cmax: 14,2 µM, Cmin: 5,6 µM et AUC 218 µM · h. La pharmacocinétique chez les enfants était semblable à celle chez les adultes. Chez 17 patients pédiatriques ayant reçu, par rapport à leur taille, une dose équivalente à celle de 600 mg chez les adultes, la Cmax à l'état stationnaire était de 11,8 mM, la Cmin à l'état stationnaire de 5,2 µM et l'AUC de 188 µM · h.

Influence du sexe, de la race et de l'âge: La pharmacocinétique de l'efavirenz est semblable chez les patients étudiés de toute race et des deux sexes.
Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée chez les patients âgés.
Etant donné que l'efavirenz subit un métabolisme extensif par le cytochrome P450, et que l'expérience clinique avec le traitement de patients souffrant de maladies hépatiques chroniques est encore limitée, l'administration de Stocrin à de tels patients requiert une prudence particulière.
On ne dispose d'aucune étude portant sur la pharmacocinétique de l'efavirenz chez des patients présentant une insuffisance rénale. Toutefois, comme moins de 1% de la dose d'efavirenz est éliminée sous forme inchangée dans les urines, les conséquences d'une insuffisance rénale sont probablement minimes.