Propriétés/Effets

Code ATC
R03AK06
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Seretide contient les principes actifs salmétérol et propionate de fluticasone, dont les mécanismes d'action sont différents.
Salmétérol: Le salmétérol stimule sélectivement les récepteurs β2adrénergiques et procure, du fait de sa longue chaîne latérale qui se lie à l'exo-site du récepteur, une protection efficace contre la bronchoconstriction induite par l'histamine et entraîne une bronchodilatation de longue durée (plus de 12 heures).
Des tests effectués in vitro ont montré que le salmétérol, de même que d'autres substances ß-adrénergiques, inhibe la libération des médiateurs des mastocytes (comme l'histamine, les leucotriènes et la prostaglandine D2) dans le poumon humain.
Chez l'homme, le salmétérol inhibe la réaction immédiate et retardée aux allergènes inhalés; l'inhibition de la réaction retardée persiste plus de 30 heures, après l'utilisation d'une dose unique, lorsque l'effet bronchodilatateur n'est déjà plus décelable. Une dose unique suffit à diminuer l'hyperréactivité bronchique.
Propionate de fluticasone: Le propionate de fluticasone exerce une action anti-inflammatoire. Son administration par inhalation lui permet d'agir directement dans le poumon et de réduire la fréquence de survenue de symptômes et d'exacerbations de l'asthme. Utilisé en inhalation à la posologie usuelle, le propionate de fluticasone a l'avantage de maintenir la fonction corticosurrénalienne dans les limites physiologiques.
Utilisés de façon régulière dans l'asthme, le salmétérol diminue les symptômes de bronchoconstriction et le propionate de fluticasone améliore la fonction pulmonaire et prévient une exacerbation de la maladie.
Efficacité clinique
Asthme
Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART)
L'étude SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) est un essai qui a été mené aux États-Unis sur une période de 28 semaines, portant sur la sécurité du salmétérol contre placebo administré en plus du traitement habituel chez des patients adultes et adolescents. Bien que, pour ce qui est du critère d'évaluation primaire, le nombre combiné de décès d'origine respiratoire et d'événements respiratoires mettant en jeu le pronostic vital, aucune différence significative n'ait été constatée, l'étude a fait état d'une augmentation significative des décès dus à l'asthme chez les patients sous salmétérol (13 décès sur 13'176 patients traités par salmétérol contre 3 décès sur 13'179 patients sous placebo). L'étude n'avait pas été conçue dans l'objectif d'évaluer l'influence de l'utilisation concomitante de corticostéroïdes inhalés.
Sécurité et efficacité de l'association salmétérol-PF contre une monothérapie par PF dans l'asthme
Dans deux études multicentriques de 26 semaines menées sur des patients adultes et adolescents (étude AUSTRI) et des patients pédiatriques âgés de 4 à 11 ans (étude VESTRI), la sécurité et l'efficacité de l'association salmétérol-PF ont été comparées à celles d'une monothérapie par PF. Les deux études incluaient des patients souffrant d'asthme persistant modéré à sévère, avec des hospitalisations dues à l'asthme ou des exacerbations asthmatiques l'année précédente. Le critère primaire des deux études était de vérifier que l'administration d'un LABA en supplément d'un traitement par CSI (salmétérol-PF) n'était pas inférieure à une monothérapie par CSI (PF) en termes de risques d'événements asthmatiques graves (hospitalisation due à l'asthme, intubation endotrachéale, décès). Dans le cadre des critères d'efficacité secondaires de ces études, il s'agissait entre autres d'évaluer si le traitement par CSI/LABA (salmétérol-PF) était supérieur à une monothérapie par CSI (PF) en termes d'exacerbations asthmatiques graves (définies comme une aggravation de l'asthme nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes systémiques pendant au moins 3 jours ou une hospitalisation, ou encore la consultation d'un service d'urgences du fait d'un événement asthmatique avec nécessité de prendre des corticostéroïdes systémiques).
Un total de 11'679 patients ont été randomisés et traités dans le cadre de l'étude AUSTRI et de 6 208 patients dans l'étude VESTRI. Les deux études ont abouti à la conclusion d'une non-infériorité pour ce qui est du critère d'évaluation primaire (voir tableau ci-dessous).
Événements asthmatiques graves durant les études AUSTRI et VESTRI d'une durée de 26 semaines

a La non-infériorité était considérée comme démontrée lorsque la limite supérieure estimée résultante de l'intervalle de confiance à 95% pour le risque relatif était inférieure à 2,0.
b La non-infériorité était considérée comme démontrée lorsque la limite supérieure estimée résultante de l'intervalle de confiance à 95% pour le risque relatif était inférieure à 2,675.
Pour ce qui est du critère d'efficacité secondaire, une diminution du temps jusqu'à la première exacerbation asthmatique a été constatée sous salmétérol-PF par rapport au traitement par PF seul dans les deux études, cette diminution n'étant toutefois statistiquement significative que dans l'étude AUSTRI:

Étude de 12 mois
Une importante étude de 12 mois (Gaining Optimal Asthma ControL, étude GOAL) a analysé l'efficacité et la sécurité d'emploi de Seretide par rapport à une monothérapie par stéroïdes inhalés chez 3416 patients asthmatiques. Comme paramètre cible a été défini le degré du contrôle de l'asthme. La dose a été augmentée à intervalles de 12 semaines jusqu'au «contrôle total de l'asthme»** ou au dosage maximal de la médication à l'étude. Un patient avait atteint un «bon contrôle de l'asthme»* ou le «contrôle total de l'asthme» lorsque les critères ci-dessous étaient remplis pendant au moins 7 des 8 dernières semaines de traitement. L'étude a montré que
·71% des patients sous Seretide ont obtenu un «bon contrôle de l'asthme»*, tandis que ce degré du contrôle de l'asthme a été atteint chez 59% des patients sous le stéroïde inhalé seul.
·41% des patients sous Seretide ont atteint le «contrôle total de l'asthme»**, tandis que le même degré de contrôle de l'asthme a été observé chez 28% des patients sous le stéroïde inhalé seul.
Un «bon contrôle de l'asthme» et un «contrôle total de l'asthme» ont été obtenus plus rapidement sous Seretide que sous monothérapie par stéroïde inhalé et avec une dose de corticostéroïdes plus faible.
Par ailleurs, l'étude GOAL a montré que
·le taux d'exacerbations dans le groupe Seretide était de 29% inférieur à celui du groupe traité par le corticostéroïde inhalé seul.
·la thérapie visant à obtenir un «contrôle total de l'asthme» ou un «bon contrôle de l'asthme» a permis d'améliorer la qualité de vie des patients. 61% des patients ont rapporté une réduction minimale ou aucune réduction de la qualité de vie après le traitement par Seretide, par rapport à seulement 8% des patients au début de l'étude. La qualité de vie a été évaluée au moyen d'un questionnaire spécifique de l'asthme.
* «Bon contrôle de l'asthme»: ≤2 jours avec des symptômes d'asthme et avec un score de symptômes supérieur à 1 (un score de symptômes de 1 est défini comme «des symptômes d'asthme pendant une brève période de la journée»), utilisation d'une médication d'urgence ≤2 jours et ≤4 fois/semaine, valeurs matinales de DEP ≥80% de la valeur normale, pas de réveil nocturne, pas d'exacerbations et pas d'effets indésirables ayant entraîné un changement thérapeutique.
** «Contrôle total de l'asthme»: pas de symptômes, pas d'utilisation de médication d'urgence, toutes les valeurs matinales du DEP ≥80% de la valeur normale, pas de réveil nocturne, pas d'exacerbations et pas d'effets indésirables ayant entraîné un changement thérapeutique.
Dans deux autres études, les patients traités par Seretide, par rapport aux patients qui ont reçu des stéroïdes inhalés en monothérapie, ont atteint une meilleure fonction pulmonaire, passé plus de jours sans symptômes asthmatiques et utilisé moins de médication d'urgence, bien que le groupe Seretide ait reçu une dose de corticostéroïdes inférieure de 60% à celle du groupe de référence. Le contrôle des paramètres inflammatoires (mesurés par des biopsies bronchiques et des lavages bronchiques) a été maintenu dans les deux groupes.
D'autres études ont permis de démontrer qu'un traitement par Seretide, par rapport aux composantes individuelles ou au placebo, améliore significativement les symptômes asthmatiques et la fonction pulmonaire et réduit significativement la consommation des médications d'urgence. Les résultats de l'étude GOAL ont montré que ces améliorations sous Seretide peuvent persister pendant au moins 12 mois.
BPCO
Dans l'étude TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health), menée sur trois ans, les effets thérapeutiques de Seretide Diskus 50/500 µg, 1 inhalation 2 fois par jour, du salmétérol, Diskus 50 µg, 1 inhalation 2 fois par jour, du propionate de fluticasone (PF), Diskus 500 µg, 1 inhalation 2 fois par jour ou d'un placebo ont été examinés chez 6112 patients présentant une BPCO, en termes de mortalité toutes causes confondues («all-cause mortality»). Les patients présentant une BPCO modérée à sévère et dont la valeur initiale de VEMS (avant l'utilisation d'un bronchodilatateur) était <60% de la valeur normale prédite ont été attribués par randomisation à un traitement médicamenteux effectué en double insu. Les patients étaient autorisés à se soumettre au cours de l'étude à un traitement courant de la BPCO, à l'exception d'autres corticostéroïdes à inhaler, de bronchodilatateurs à longue durée d'action (y compris l'association) et de l'administration à long terme de corticostéroïdes systémiques. Au bout de trois ans, l'état de survie de l'ensemble des patients a été établi, qu'ils aient ou non arrêté la médication à l'étude. Le critère d'évaluation primaire était la diminution de la mortalité globale, établie après trois ans sous Seretide, par comparaison avec le placebo.
En 3 ans, Seretide a réduit de 17,5% le risque de décès en comparaison avec le placebo (Hazard Ratio de 0,825 (IC à 95% 0,68; 1,00, p=0,052; tous corrigés sur analyses intérimaires). La comparaison du salmétérol avec le placebo (p = 0,180) a révélé une diminution de la mortalité globale de 12% en trois ans et celle du PF avec le placebo (p=0,525) une augmentation de 6%.
Une analyse de soutien, effectuée selon le modèle à risques proportionnels de Cox, a révélé un rapport de risques («hazard ratio») de 0,811 (IC à 95% 0,670; 0,982, p=0,031) pour Seretide par rapport au placebo. Cela représente une diminution du risque de décès de 19% en trois ans. Le modèle a été corrigé pour des facteurs majeurs (état tabagique, âge, sexe, origine ethnique, VEMS initial et indice de masse corporelle (BMI)). Il n'y avait aucun indice évoquant une différence entre les effets thérapeutiques pour ces facteurs.
Le pourcentage de patients décédés dans les 3 ans pour des causes relevant d'une BPCO a été de 6,0% pour le placebo, de 6,1% pour le salmétérol, de 6,9% pour le PF et de 4,7% pour Seretide.
Seretide a réduit de 25% (IC à 95%: 19% à 31%; p<0,001) le taux d'exacerbations moyennes à sévères par rapport au placebo, de 12% (IC à 95%: 5% à 19%, p=0,002) par rapport au salmétérol et de 9% (IC à 95%: 1% à 16%, p=0,024) par rapport au PF. Le salmétérol et le PF ont entraîné respectivement une réduction significative des taux d'exacerbations de 15% (IC à 95%: 7% à 22%; p >0,001) et de 18% (IC à 95%: 11% à 24%; p>0,001) par rapport au placebo.
La qualité de vie relative à la santé, établie au moyen du questionnaire «St George's Respiratory Questionnaire» (SGRQ), a pu être améliorée par tous les traitements par rapport au placebo. L'amélioration moyenne sur trois ans s'élevait à -3,1 unités (IC à 95%: -4,1 à -2,1; p<0,001) pour Seretide par rapport au placebo, à -2,2 unités (p<0,001) par rapport au salmétérol et à -1,2 unités (p=0,017) par rapport au PF.
Pendant la phase thérapeutique de 3 ans, les valeurs de VEMS chez les sujets traités par Seretide étaient supérieures à celles constatées chez les sujets sous placebo (différence moyenne sur 3 ans de 92 ml, IC à 95%: 75 à 108 ml; p<0,001). Seretide s'est aussi montré plus efficace que le salmétérol ou le PF en ce qui concerne l'amélioration du VEMS (différence moyenne de 50 ml, p<0,001 pour le salmétérol et de 44 ml, p<0,001 pour le PF).
La probabilité estimée de subir, dans les 3 ans, une pneumonie en tant qu'événement indésirable, était de l'ordre de 12,3% pour le placebo, de 13,3% pour le salmétérol, de 18,3% pour le PF et de 19,6% pour Seretide (Hazard Ratio pour Seretide par rapport au placebo: 1,64, IC à 95%: 1,33 à 2,01, p<0,001). Il n'y avait aucune augmentation des cas de décès relevant d'une pneumonie; le nombre des décès survenus au cours du traitement pour lesquels une pneumonie a été classée comme cause primaire s'élevait à 7 pour le placebo, 9 pour le salmétérol, à 13 pour le PF et à 8 pour Seretide. Aucune différence significative n'a été observée en ce qui concerne la probabilité de fractures osseuses (5,1% pour le placebo, 5,1% pour le salmétérol, 5,4% pour le PF et 6,3% pour Seretide; Hazard Ratio pour Seretide par rapport au placebo: 1,22, IC à 95%: 0,87 à 1,72, p=0,248). L'incidence d'événements indésirables, tels qu'affections oculaires, affections osseuses et troubles de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, a été négligeable, aucune différence entre les divers traitements n'ayant été observée. Il n'y avait pas non plus d'indices suggérant une majoration d'événements indésirables au niveau cardiaque dans les groupes traités par le salmétérol.
Lors d'une utilisation régulière de Seretide 500 Diskus en cas de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), une amélioration rapide et significative de la fonction pulmonaire et une diminution des exacerbations ont été démontrées dans le cadre de deux études cliniques contrôlées avec placebo d'une durée de 6 à 12 mois.
Médicaments contenant du propionate de fluticasone (PF) dans le traitement de l'asthme pendant la grossesse
Une étude observationnelle épidémiologique de cohorte, réalisée de façon rétrospective à partir de dossiers électroniques de patients au Royaume-Uni, a analysé le risque de malformations congénitales majeures (MCM) après l'exposition, au cours du premier trimestre de la grossesse, à l'inhalation de PF seul ou l'inhalation d'une association de salmétérol/PF en comparaison avec un CSI (corticostéroïde inhalé) sans PF. Cette étude n'a inclus aucun groupe de comparaison sous placebo.
131 MCM diagnostiquées ont été identifiées sur 5362 grossesses avec exposition aux CSI au cours du premier trimestre de la grossesse dans la cohorte des asthmatiques. 1612 femmes (30%) avaient été exposées au PF ou au salmétérol/PF, avec 42 cas diagnostiqués de MCM. L'odds ratio ajusté pour une MCM diagnostiquée en l'espace d'un an sous exposition au PF versus CSI sans PF était de 1,1 (IC à 95%: 0,5 à 2,3) chez les femmes sous un traitement anti-asthmatique correspondant au 2e palier d'après la GINA, et de 1,2 (IC à 95%: 0,7 à 2,0) chez les femmes sous un traitement anti-asthmatique correspondant au palier 3 ou supérieur d'après la GINA. Aucune différence du risque de MCM n'a été constatée entre l'exposition au PF seul et l'exposition au salmétérol/PF dans le premier trimestre de la grossesse. Le risque absolu de MCM quel que soit le degré de sévérité de l'asthme était de 2,0 à 2,9 cas pour 100 grossesses avec exposition au PF. Ce taux est comparable à celui observé dans une étude portant sur 15'840 grossesses sans exposition aux médicaments anti-asthmatiques, documentées dans la «General Practice Research Database» (2,8 MCM pour 100 grossesses).