Pour la substitution estrogénique par voie nasale 

Composition

Principe actif: Une pulvérisation (0,07 ml) contient 150 µg d'estradiol hémihydraté.

Excipients: ad solutionem q.s.
Solution stérile pour pulvérisation nasale, en flacon de verre, avec pompe doseuse assurant 60 pulvérisations après amorçage.

Propriétés/Effets

Aérodiol permet d'administrer du 17 β-estradiol, l'estrogène naturellement sécrété par l'ovaire, en quantité quotidienne physiologique, sous forme inchangée dans la circulation sanguine. Aérodiol réalise une estrogénothérapie pulsée, à doses facilement adaptées cas par cas, avec une grande régularité des quantités absorbées. L'imprégnation hormonale atteinte est similaire à celle des phases folliculaires précoces et moyennes du cycle.
Après pulvérisation de Aérodiol, le 17 β-estradiol pénètre rapidement dans les cellules et active les récepteurs nucléaires spécifiques des estrogènes. Ainsi activés, les récepteurs se lient à des sites spécifiques de l'ADN et entraînent une cascade de réactions et de synthèses protéiques pendant plusieurs heures (3-7 heures pour les processus rapides, 12-24 heures pour les processus lents).
Aérodiol freine la sécrétion de FSH. Pendant le traitement, en raison du mécanisme d'action, les valeurs minimales de FSH sont observées 6-8 heures après chaque administration et la diminution persiste encore avant l'administration suivante.
Aérodiol évite les effets du premier passage intestinal et hépatique, contrairement à ce qui est observé avec les estrogènes administrés per os. Dans une étude contrôlée d'une durée de 6 mois, il a été montré que l'administration de Aérodiol ne perturbe pas le métabolisme hépatique en termes de:
triglycérides (pas d'augmentation),
protéines de coagulation (pas de perturbation du fibrinogène de haut poids moléculaire, antithrombine III),
concentrations circulantes d'angiotensinogène.
L'efficacité d'Aérodiol dans la prévention de l'ostéoporose n'a pas encore été cliniquement démontrée.

Pharmacocinétique

Absorption
Avec Aérodiol à la dose de 300 µg, une estradiolémie maximale de l'ordre de 1000 pg/ml est observée 10 à 30 minutes après l'administration.
La biodisponibilité absolue de l'estradiol est importante par voie nasale, très supérieure à celle de la voie orale.
L'imprégnation hormonale jugée sur la surface sous la courbe des estradiolémies (SSC24h) est proportionnelle à la dose. A la dose de 300 µg, elle est proche de celles obtenues avec d'autres voies d'administration (patch délivrant 50 µg/j ou comprimé dosé à 2 mg).
Les variabilités intra et interindividuelles sont faibles et, dans les essais cliniques aucun cas de non absorption n'a été observé.
Les taux d'estrone (E1) sont faibles, les rapports E1/E2 sont physiologiques, de l'ordre de 1: la voie nasale évite l'effet de premier passage hépatique.

Distribution
La distribution du 17 β-estradiol (E2) est rapide. La demi-vie de la phase de distribution est inférieure à 30 minutes. Le volume de distribution se situe entre 200 et 250 l.
Le retour à des valeurs proches de la valeur de base survient dans les 12 heures qui suivent l'administration.

Elimination
La demi-vie d'élimination plasmatique de l'estradiol s'élève à 2-4 h en dose unique et à 8-10 h en doses répétées. La clairance plasmatique métabolique se situe entre 650 et 900 l (24 h × m²). L'élimination des métabolites a lieu principalement par voie rénale, sous forme de glucuronides et de sulfates. Les métabolites des estro­gènes sont en outre soumis à un cycle entérohépatique. L'excrétion rénale des métabolites sous forme conjuguée ainsi que leur participation à un cycle entérohépatique n'a pas été recherchée chez l'homme.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
La consommation de cigarettes juste avant l'administration de Aéro­diol ne modifie pas l'absorption nasale de l'estradiol.
Un tabagisme sévère n'influence pas la cinétique de ­Aérodiol.

Indications/Possibilités d'emploi

Indication reconnue
Correction des carences estrogéniques et des symptômes de déficit en estrogènes, notamment liés à la ménopause naturelle ou artificielle.
Un traitement gestagène séquentiel complémentaire est nécessaire pour les femmes qui ont un utérus intact.

Posologie/Mode d'emploi

Dose usuelle unique, dose journalière, intervalle entre les doses, dose maximale
L'administration nasale du soluté est quotidienne. La dose habituellement recommandée pour débuter le ­traitement des symptômes du climatère est de 300 µg par 24 heures en une prise, soit une pulvérisation dans chaque narine, le matin ou le soir.
Aérodiol permet une adaptation de la posologie de 150 µg (1 pulvérisation) à 450 µg (3 pulvérisations).
Après 2 ou 3 cycles, la posologie sera éventuellement adaptée en fonction de la symptomatologie clinique:
En cas de persistance de symptômes de carence estrogénique - troubles vasomoteurs (bouffées de chaleur, sueurs nocturnes) - troubles trophiques génito-urinaires (sécheresse vaginale, dyspareunie, atrophie vulvo-vaginale, incontinence d'urine) ou troubles psychiques (troubles du sommeil, asthénie, céphalées, tendance dépressive), il est possible d'augmenter le nombre de pulvérisations: 3 par jour en les répartissant matin et soir.
En cas de signes d'hyperestrogénie tels que tension mammaire, gonflement abdomino-pelvien, anxiété, nervosité, agressivité, la posologie peut être diminuée à une pulvérisation par jour.
Dans tous les cas, le traitement devrait être poursuivi à la posologie minimale efficace.
Compte tenu du profil cinétique de l'estradiolémie avec Aérodiol et de la faible variabilité de l'absorption par voie nasale, la réalisation de dosages hormonaux n'est pas utile pour l'adaptation de la dose ni pour la surveillance du traitement.

Instructions spéciales pour le dosage
Reservé à l'adulte.

Durée du traitement
Aérodiol peut être administré en traitement discontinu ou continu:

En traitement discontinu: Aérodiol est utilisé de manière cyclique pendant une durée de 21 à 28 jours, suivie d'un intervalle libre de 2 à 7 jours.

En traitement continu: Aérodiol est administré tous les jours sans interruption. Ceci est particulièrement indiqué chez les femmes hystérectomisées ou dans les cas où les symptômes de carence se manifestent au cours de l'intervalle libre.
Que le traitement soit discontinu ou non, un traitement progestatif doit être associé à Aérodiol chez les femmes non hystérectomisées, au moins 10 à 14 jours par cycle. Une hémorragie de privation peut apparaître à l'arrêt du progestatif.

Mode d'administration
Il est important d'expliquer à la patiente comment utiliser correctement le flacon pulvérisateur:

Amorçage: avant sa première utilisation, le flacon doit être amorcé par 3 pressions fermes.

Horaire: les administrations sont réalisées matin ou soir, si possible tous les jours aux mêmes heures. Il n'est pas nécessaire d'être à jeun.
Le flacon est tenu verticalement pendant l'administration; la tête étant légèrement penchée vers l'avant, l'embout est introduit dans la narine et une pression est exercée sur la pompe. La patiente ne doit pas inspirer pendant la pulvérisation, ni se moucher immédiatement après.
En cas d'obstruction importante des voies nasales, un bon mouchage préalable à l'administration de Aérodiol est nécessaire.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypersensibilité connue envers l'un des constituants.
Tumeurs malignes du sein et de l'utérus.
Tumeurs ovariennes.
Tumeurs hypophysaires et autres néoplasies oestrogèno-dépendantes.
Tumeurs hépatiques antérieures ou existantes.
Hémorragies génitales non diagnostiquées.
Accident thrombo-embolique veineux en évolution.
Accident thrombotique artériel en évolution (notamment coronarien ou cérébral).
Cholestase.
Porphyries.
Grossesse et allaitement.
Tumeurs bénignes du sein et dystrophies utérines (hyperplasie, fibrome, endométriose).
Connectivites.
Otospongiose.
Galactorrhée, élévation du taux de prolactine.
Prurit récidivant lors d'une grossesse.
Insuffisance rénale.
Insuffisance cardiaque sévère.
Insuffisance hépatique sévère.
Diabète grave avec altérations vasculaires.
Syndrome de Rotor.
Syndrome de Dubin-Johnson.
Anémie à hématies falciformes.
Epistaxis récidivantes.
Herpès de gestation.
Jaunisse ou démangeaisons persistantes.
Bien qu'avec Aérodiol les facteurs de coagulation ne soient pas modifiés à court terme, ce médicament est généralement déconseillé dans les situations suivantes (par mesure de prudence en l'absence de données épidémiologies suffisantes):
Cardiopathie emboligène.
Antécédent personnel thrombo-embolique veineux récent et documenté.

Précautions

Mises en garde
Les risques de cancer de l'endomètre augmentent lors d'administrations isolées et prolongées d'estrogènes; il faut donc y associer un progestatif pendant une durée d'au moins 10 à 14 jours par cycle.

Précautions d'emploi
Avant d'initier ou de réinstaurer un traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS), il est recommandé d'effectuer un examen clinique et gynécologique com­plet (y compris le recueil des antécédents familiaux), en tenant compte des contre-indications et des précautions d'emploi. Pendant la durée du traitement, des examens réguliers sont recommandés, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Un examen régulier des seins et/ou une mammographie seront effectués selon les recommandations usuelles et adaptés en fonction des cas individuels.
Les résultats d'une métanalyse de 51 études épidémiologiques montrent que la probabilité de diagnostiquer un cancer du sein augmente de manière faible à modérée, chez des femmes traitées actuellement ou ayant pris récemment un traitement hormonal substitutif (THS). Ceci peut être dû à un diagnostic plus précoce, un effet propre du THS ou à l'association de ces deux facteurs. La probabilité de diagnostiquer un cancer du sein augmente avec la durée du traitement et revient à la normale au cours des 5 années qui suivent l'arrêt du THS.
Les cancers du sein diagnostiqués chez des femmes traitées actuellement ou ayant pris récemment un THS sont souvent plus localisés que ceux de femmes non traitées.
Entre 50 et 70 ans, environ 45 femmes pour 1000 ne prenant pas de THS présenteront un cancer du sein, ce pourcentage augmentant avec l'âge. Chez les femmes traitées par THS pendant 5 à 15 ans , en fonction de l'âge auquel aura été initié le traitement et de sa durée, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein diagnostiqué sera de l'ordre de 2 à 12 cas pour 1000 femmes traitées.
Le traitement hormonal substitutif ne sera instauré qu'après l'évaluation de la pathologie vasculaire et/ou métabolique, et une surveillance régulière sera exercée dans les situations suivantes:
Accident ischémique cérébral lié à l'athérosclérose.
Hémorragie cérébrale.
Occlusion veineuse rétinienne.
Obésité en raison du risque thrombotique veineux.
Alitement et intervention chirurgicale (en cas d'intervention chirurgicale programmée, il est souhaitable d'interrompre le traitement un mois avant).
Diabète compliqué (en particulier par une microangiopathie).
Une surveillance attentive doit être exercée chez les patientes présentant:
Epilepsie.
Asthme.
Hypertension artérielle.
Troubles des fonctions hépatiques.
Maladies bénignes du sein.
Fibromes utérins ou antécédents familiaux de cancer du sein.

Vigilance
Il n'y a aucune donnée clinique suggérant que Aérodiol puisse modifier l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

Grossesse, allaitement
Catégorie de grossesse X.
Aérodiol ne doit pas être utilisé lors de la grossesse et de l'allaitement.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus souvent rapportés sont des réactions au site d'application: sensations de picotement ou de brûlure, éternuements, le plus souvent passagers et d'intensité légère, ne motivant qu'exceptionnellement un arrêt de traitement.
D'autres incidents mineurs, n'empêchant pas habituellement la poursuite du traitement peuvent être observés:

Fréquemment
Tension mammaire (indiquant en général un surdosage devant faire diminuer la posologie du traitement).
Saignements intermenstruels devant faire rechercher une pathologie sous-jacente.
Céphalées banales.

Occasionnellement
Nausées.
Jambes lourdes.
Exacerbation de la sécrétion de la glaire cervicale.
Sensations de ballonnement.
Sous estrogénothérapie ont été également décrits des troubles de la vue, des pertes vaginales, des dépressions ou une hausse tensionnelle.

Par mesure de prudence, il faut interrompre le traitement si l'un des phénomènes suivants apparaissait
Accidents cardio-vasculaires et thrombo-emboliques.
Ictère cholestatique.
Mastopathie bénigne ou maligne, tumeurs utérines.
Exacerbation d'une comitialité.
Adénome hépatique: il peut donner lieu à des accidents hémorragiques intra-abdominaux.
Galactorrhée, son apparition devant faire rechercher l'existence d'un adénome hypophysaire.

Interactions

L'action des estrogènes peut être altérée par les médicaments suscitant une induction des enzymes hépatiques tels que barbituriques, hydantoïnes, carbamazépine, méprobamate, phénylbutazone ou rifampicine. L'existence de telles interférences pour la voie nasale n'est pas connue: elles pourraient être réduites car l'effet de premier passage hépatique est évité.

Interactions possibles avec les antidiabétiques et anticoagulants
Il a été suggéré que les estrogènes peuvent atténuer l'effet des anticoagulants et antidiabétiques oraux. Toutefois, en raison des faibles quantités d'estradiol administrées par voie intranasale, il n'y a pas lieu de s'attendre à de telles interactions.

Surdosage

La voie d'administration rend improbable un surdosage aigu significatif. Les effets d'un surdosage sont généralement une sensation de tension mammaire, un gonflement abdomino-pelvien, des nausées, de l'agressivité.

Remarques particulières

Conservation
Ne doit pas être utilisé après la date signifiée par la mention «Exp.».
Conserver à température ambiante.
Tenir hors de la portée des enfants.

Numéros OICM

55007.

Mise à jour de l'information

Juillet 2001.