Gonadotrophine ménopausique (hMG) 

Composition

1 ampoule de lyophilisat contient: 75 UI d'hormone folliculostimulante humaine FSH; 75 UI d'hormone lutéinisante humaine LH; excipient: 5 mg de lactose.

1 ampoule de solvant contient 1 ml de solution isotonique de chlorure de sodium stérile dépourvue de substances pyrogènes.

Propriétés/Effets

La gonadotrophine ménopausique humaine hMG est une association des hormones FSH et LH en proportions presque égales (1:1). L'hMG est extraite des urines de femmes ménopausées. La demi-vie biologique de la FSH étant essentiellement plus longue que celle de la LH, Menogon a une activité FSH prépondérante.
Chez la femme, l'hMG induit la croissance et la maturation folliculaire, ce qui augmente la synthèse d'estrogènes. La prolifération de l'endomètre est ainsi stimulée, ce qui permet l'implantation et la nidation de l'ovule fécondé.
Chez l'homme, l'hMG agit essentiellement au niveau des tubes séminifères en activant la formation de la protéine de liaison des androgènes dans les cellules de Sertoli. La formation de testostérone et la spermatogenèse en sont stimulées.

Pharmacocinétique

Absorption
La biodisponibilité de Menogon a été étudiée en fonction de cette préparation spécifique. En administration s.c., le taux d'absorption et la concentration plasmatique de FSH sont élevés par rapport à ceux résultant d'une injection i.m. Après administration unique de 300 UI de LH, les valeurs correspondantes sont les suivantes:
En i.m.: AUC0-infini = 320,1 mUI/ml × h; Cmax = 4,15 mUI/ml; tmax = 18 h.
En s.c.: AUC0-infini = 385,2 mUI/ml × h; Cmax = 5,62 mUI/ml; tmax = 12 h.

Elimination
La concentration sérique de FSH diminue avec une demi-vie de 56 h (en i.m.) resp. de 51 h (en s.c.). L'hMG est principalement excrétée par voie rénale.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Il n'est pas connu si en cas d'insuffisance rénale ou hépatique les paramètres pharmacocinétiques de l'hMG sont modifiés.

Indications/Possibilités d'emploi

Chez la femme
Stimulation du développement folliculaire chez les femmes infertiles.

Stimulation folliculaire simple
Aménorrhée hypo- ou normogonadotrope, oligoménorrhée, cycles anovulatoires et insuffisance lutéale, n'ayant pas répondu de manière adéquate à un traitement au clomifène.

Stimulation folliculaire multiple
Induction d'une superovulation contrôlée dans les programmes de procréation médicalement assistée.

Chez l'homme
Troubles de la spermatogenèse. Le Menogon, administré conjointement à l'hCG, est indiqué chez les patients atteints d'une azoospermie due à un hypogonadisme hypogonadotrope primaire ou secondaire.
L'association Menogon et hCG a montré son efficacité aussi dans certains cas d'oligoasthénospermie.

Posologie/Mode d'emploi

Chez la femme
Le but de la thérapie est d'induire, avec des doses individuellement ajustées de Menogon, un développement folliculaire, puis de déclencher l'ovulation avec une injection d'hCG.
La maturation folliculaire sera évaluée par échographie, dosages hormonaux (oestrogènes) et évaluation clinique. Seul l'examen échographique renseigne sur la taille et le nombre de follicules en voie de maturation (voir aussi «Précautions»).

Stimulation folliculaire simple
En général, le traitement débute dans la première semaine du cycle, après menstruation spontanée ou induite, à raison de 75 UI/jour (ou 150 UI tous les 2 jours). L'administration sera poursuivie jusqu'à ce qu'un taux adéquat d'oestrogènes (oestradiol plasmatique 1,1 à 2,9 nmol/l = 300 à 800 pg/ml) et un développement folliculaire adéquat (diamètre du follicule dominant Â≤18 mm) soient obtenus.
Si une réponse ovarienne n'est pas obtenue, le traitement peut être arrêté ou il sera poursuivi avec une posologie augmentée à 2 ampoules/jour (= 150 UI d'hMG). Le même cycle de traitement devrait être répété au moins deux fois avant d'augmenter la posologie.
Si le taux sanguin des oestrogènes augmente trop vite (>100% en 2 à 3 jours), la posologie du Menogon devrait être réduite.
Si le Menogon est utilisé en combinaison avec la FSH (follitropine), son dosage sera diminué en conséquence.
En général, la phase de traitement avec le Menogon dure de 7 à 12 jours (maximum).

Stimulation folliculaire multiple
En général, on injecte 150 à 300 UI/jour à partir du 2e ou 3e jour du cycle jusqu'à ce qu'une maturation folliculaire adéquate soit atteinte. Dans la majorité des cas, la durée du traitement ne dépassera pas dix jours. Si le Menogon est utilisé en combinaison avec la FSH (follitropine) son dosage sera diminué en conséquence.

Déclenchement de l'ovulation
24 à 48 heures après la dernière injection de Menogon, on injecte une seule dose de 5 à 10 000 UI d'hCG, si les résultats cliniques et endocrinologiques indiquent une réponse ovarienne adéquate et non excessive (voir «Précautions»). L'ovulation a lieu 32 à 48 heures plus tard.
On recommandera à la patiente d'avoir des rapports sexuels tous les jours à partir du jour de l'administration de l'hCG et jusqu'à la période présumée de l'ovulation. Si aucune grossesse n'est obtenue en dépit de la mise en évidence d'une ovulation, le même cycle de traitement devrait être répété au moins deux fois avant d'augmenter la posologie.

Chez l'homme
Le traitement devrait commencer par l'administration de 2000 à 5000 UI d'hCG i.m. ou s.c. 2 à 3 fois par semaine pendant 4 à 6 mois afin de normaliser les taux sanguins de testostérone et d'assurer une masculinisation adéquate, puis la thérapie est poursuivie sans interruption avec 75 UI de Menogon 3 fois par semaine et 2000 UI de hCG 2 fois par semaine, pendant au moins 4 mois.
Si le patient ne présente aucune augmentation de la spermatogenèse, le traitement peut être continué avec 150 UI de Menogon 3 fois par semaine et 2000 UI de hCG 2 à 3 fois par semaine pendant 3 mois ou plus. La spermatogenèse devrait être évaluée chaque mois à l'aide d'un spermogramme.

Mode d'administration
Le Menogon est administré en injections intramusculaires. La solution reconstituée devrait être préparée immédiatement avant son emploi à l'aide d'une ampoule de solvant. Toute solution non utilisée doit être immédiatement éliminée.

Limitations d'emploi

Contre-indications

Chez la femme
Grossesse, lactation, insuffisance ovarienne primaire (hypogonadisme hypergonadotrope), hypersensibilité prouvée à la ménotrophine (hMG), à d'autres gonadotrophines (FSH, hCG) ou au lactose (excipient), stérilité sans atteinte de la maturation folliculaire (sauf dans les cas de procréation médicalement assistée), kystes ovariens sans rapport avec le syndrome des ovaires polykystiques, hémorragies gynécologiques pathologiques, tumeurs de l'ovaire, de l'endométre et du sein, tumeurs de l'hypophyse ou de l'hypothalamus, hyperprolactinémie, endocrinopathie d'origine thyroïdienne ou surrénale non traitée.

Chez l'homme
Troubles de la fertilité autres que ceux dus à un hypogonadisme hypogonadotrope, tumeurs de l'hypophyse ou de l'hypothalamus, hyperprolactinémie, carcinome de la prostate, endocrinopathie d'origine thyroïdienne ou surrénale non traitée.

Précautions
Un traitement par des hormones gonadotropes ne devrait être entrepris que par un médecin spécialiste expérimenté dans le diagnostic et le traitement des troubles de la fertilité, après exclusion de toute autre cause d'infertilité (mécanique, immunologique ou andrologique), et seulement lorsqu'un suivi endocrinologique et clinique approprié du traitement peut être assuré.
Avant le début du traitement, l'infertilité du couple doit être évaluée de façon exhaustive et une contre-indication éventuelle à une grossesse dépistée. Le couple devrait être informé qu'un tel traitement comporte les risques suivants:

Syndrome d'hyperstimulation ovarienne
L'observation de la posologie recommandée et des contrôles prescrits réduira la survenue d'un syndrome d'hyperstimulation ovarienne. Le risque d'une hyperstimulation ovarienne et d'une ovulation multiple doit cependant être prise en compte et faire l'objet d'un contrôle strict pendant toute la durée du traitement et jusqu'à 2 semaines après l'administration d'hCG. Au cours des études cliniques, la prévalence d'un syndrome d'hyperstimulation ovarienne sévère a été inférieure à 1%.
Une réponse ovarienne excessive au traitement par le Menogon ne provoque pas d'effet indésirable significatif sauf si l'hCG est administrée pour induire l'ovulation ou s'il y a grossesse; le syndrome d'hyperstimulation ovarienne intervient habituellement 1 à 2 semaines après l'injection d'hCG et l'ovulation.
Si des symptômes tels que des douleurs pelviennes, distensions abdominales parfois avec nausées et vomissements, hypertrophies ovariennes ou si les taux oestrogéniques ou l'échographie suggèrent une réponse ovarienne excessive, le traitement par le Menogon doit être arrêté. Les critères d'évaluation d'une réponse ovarienne excessive sont, dans le cas d'une stimulation folliculaire simple, les suivants: élévation de l'oestradiol plasmatique au-dessus de 4000 pmol/L ou de 1100 pg/ml et/ou plus de 3 follicules d'un diamètre d'au moins 16 mm.
Dans le cas d'une stimulation folliculaire multiple, le risque d'hyperstimulation est accru pour un taux sérique d'oestradiol >11 nmol/L ou 3000 pg/ml en présence de 20 follicules ou plus de diamètre supérieur ou égal à 12 mm. Lorsque les taux d'oestradiol sont supérieurs à 20 nmol/L ou 5500 pg/ml avec un total de 40 follicules ou plus, l'hCG ne doit être administrée. De plus, les patientes observeront une abstinence sexuelle.
En cas de syndrome d'hyperstimulation ovarienne, de l'ascite, un épanchement pleural, un hydrothorax, une hémoconcentration, un hyperaldostéronisme secondaire ou une hypercoagulabilité peuvent apparaître. Ces symptômes doivent être contrôlés par des mesures appropriées, y compris en évitant les examens pelviens qui ne sont pas strictement nécessaires. En l'absence de grossesse, ces symptômes régressent spontanément avec l'arrivée des règles, mais les cas sévères demandent un traitement en soins intensifs.
Dans les traitements de stimulation folliculaire multiple, le risque d'hyperstimulation ovarienne est réduit par l'aspiration de tous les follicules avant l'ovulation.
Grossesses multiples: L'incidence de grossesses multiples après une thérapie Menogon/hCG est d'environ 20%. Cependant, la majorité des conceptions multiples sont gémellaires.
Le risque de grossesses multiples lors d'un protocole de procréation médicalement assistée est lié au nombre d'oocytes ou d'embryons replacés.
Avortements: Le taux d'avortement est supérieur à celui de la population normale, mais comparable aux taux des femmes ayant des problèmes de fertilité. Une grossesse ectopique est possible principalement chez les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire.

Grossesse, allaitement
Catégorie de grossesse: X.
Il existe des évidences de risque foetal basées sur l'expérience chez l'être humain ou chez l'animal et les risques liés à l'emploi du médicament chez la femme enceinte dépassent largement les bénéfices possibles. Le médicament est contre-indiqué chez la femme enceinte.
Il n'est pas connu si l'hMG passe dans le lait maternel et quels effets il pourrait excercer sur le nourrisson allaité. Ce médicament est contre-indiqué chez la femme qui allaite.

Effets indésirables

Des réactions locales au site d'injection, fièvre et douleurs articulaires ont pu être observées après administration d'urofollitrophines ou de ménotrophines. Des symptômes gastro-intestinaux peuvent survenir, ballonnements d'estomac, douleurs pelviennes ou tensions mammaires. Une dilatation légère à modérée des ovaires et des kystes ovariens peut être observée. Le syndrome d'hyperstimulation sévère est rare (voir «Précautions»). Dans de rares cas, des thromboembolies artérielles et des occlusions vasculaires périphériques et cérébrales (p.ex. embolie ou infarctus pulmonaire, ictus cérébral) ont été associées au traitement par Ménotrophine/Gonadotrophine Chorionique Humaine, même en dehors d'une hyperstimulation ovarienne.
Chez l'homme, un traitement par le Menogon/hCG peut provoquer une gynécomastie.

Interactions

Aucune interaction cliniquement significative a été rapportée jusqu'à ce jour. Une désensibilisation de l'hypophyse induite par un analogue du GnRH peut augmenter la dose de Menogon nécessaire pour obtenir une réponse ovarienne adéquate.

Surdosage

Les effets d'un surdosage avec le Menogon ne sont pas connus. Néanmoins, un syndrome d'hyperstimulation ovarienne n'est pas exclu (cf. «Précautions»).

Remarques particulières

Conservation: à moins de 25 °C. Le Menogon ne doit pas être utilisé après la date de péremption indiquée sur l'emballage avec la mention «EXP».

Numéros OICM

55042.

Mise à jour de l'information

Juin 2000.
RL88