Analogue de l'insuline humaine d'action rapide, produit par génie génétique 

Composition

Principe actif: Insulinum Aspartum (100 U/ml) (analogue de l'insuline humaine (B28 Asp) produit par génie génétique dans Saccharomyces cerevisiae).

Excipients: Agents conservateurs: phénol 1,5 mg/ml, métacrésol 1,72 mg/ml. Autres excipients: glycérol, zinc (chlorure), chlorure de sodium, phosphate de sodium, eau pour préparations injectables 1 ml.
Une unité d'insuline aspart correspond à 6 nmol (0,035 mg) d'insuline aspart anhydre sans sel par ml.

Présentation
Solution aqueuse neutre, stérile, limpide et incolore pour injections, dans:
Ampoules perforables de 10 ml.
Ampoules cylindriques à 3 ml (Penfill® 3) pour emploi dans appareils à injection de Novo Nordisk.
Seringues pré-remplies à usage multiple NovoLet® à 3 ml (avec paliers de 2 unités).
Seringues pré-remplies à usage multiple FlexPen® à 3 ml (avec paliers de 1 unité).

Propriétés/Effets

NovoRapid contient l'insuline aspart analogue de l'insuline humaine, produite par génie génétique à partir de cellules de levures. Comparé à l'insuline humaine endogène, l'acide aminé proline en position B28 est substitué par de l'acide aspartique. Ceci réduit la tendance à la formation d'hexamères observée avec l'insuline humaine soluble. NovoRapid est donc absorbé plus rapidement que l'insuline humaine soluble à partir du tissu sous-cutané. Des études incluant des diabétiques et des études de glucose-clamp chez des volontaires ont montré qu'en raison de son délai d'action plus court, ­NovoRapid présente un effet hypoglycémiant plus rapide et plus prononcé que l'insuline humaine soluble lorsque l'administration précède immédiatement un repas. En outre, la durée d'action après l'injection sous-cutanée est plus courte.
Les essais cliniques ont mis en évidence une amélioration du contrôle glycémique post-prandial par rapport à l'insuline humaine soluble. Lors des essais avec des traitements de 6 mois, NovoRapid a permis d'améliorer par rapport à l'insuline humaine soluble les concentrations d'hémoglobine glycosylée sans augmentation des épisodes hypoglycémiques.
En termes molaires, l'aspartate d'insuline est aussi efficace que l'insuline humaine soluble.

Données de sécurité précliniques
Les études précliniques réalisées chez différentes espèces animales n'ont mis en évidence aucun élément cliniquement significatif.

Pharmacocinétique

En cas d'injection sous-cutanée, la substance commence à agir dans les 10 à 20 minutes qui suivent l'injection. L'effet maximum apparaît 1 à 3 heures après l'injection. La durée d'action est de 3 à 5 heures.
En moyenne, le temps d'apparition de la concentration maximale de principe actif est inférieur de moitié à celui de l'insuline humaine soluble. Selon les études, il varie de 40 à 50 minutes (tmax) pour l'insuline aspart contre 80 à 120 minutes pour l'insuline humaine soluble. La variabilité intra-individuelle du temps d'apparition de la concentration maximale est significativement moins marquée pour NovoRapid que dans le cas de l'insuline humaine soluble.
En moyenne, la concentration maximale (Cmax) de ­NovoRapid est au moins deux fois supérieure à celle de l'insuline humaine soluble. Dans le cadre d'une étude réalisée sur des sujets atteints de diabète de type 1, on a obtenu des valeurs de 492 pmol/l avec NovoRapid et de 216 pmol/l avec de l'insuline humaine soluble, administrés à raison de 0,15 U/kg de poids corporel. Le retour aux concentrations initiales d'insuline est plus rapide avec ­NovoRapid qu'avec l'insuline humaine soluble.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Personnes âgées: les propriétés pharmacocinétiques de NovoMix 30 n'ont pas été étudiées chez les personnes âgées ou les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Enfants: Les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de NovoRapid ont été étudiées chez des enfants de 6 à 12 ans et des adolescents de 13 à 17 ans atteints de diabète de type 1. Des résultats équivalents à ceux des adultes ont été obtenus.

Indications/Possibilités d'emploi

Indication reconnue
Diabète sucré, à condition qu'un traitement insulinique soit nécessaire.

Posologie/Mode d'emploi

Posologie
NovoRapid présente un délai d'action plus court que celui de l'insuline humaine soluble et une durée d'action inférieure. En raison de sa rapidité d'action, NovoRapid est généralement administré immédiatement avant un repas. Toutefois, en cas de besoin, il peut également être administré immédiatement après le repas.
La posologie de NovoRapid varie d'un individu à l'autre et doit être déterminée par le médecin en fonction des besoins du patient. En règle générale, on utilise ­NovoRapid en association avec une insuline à action intermédiaire ou prolongée administrée au moins une fois par jour.
Les besoins individuels d'insuline se situent généralement entre 0,5 et 1,0 U/kg/jour. En cas d'administration au moment des repas, 50 à 70% de ces besoins peuvent être couverts par NovoRapid et le restant par de l'insuline à action intermédiaire ou prolongée.
Lors de l'administration d'insuline par un système de pompe, l'administration d'une insuline basale supplémentaire n'est généralement pas nécessaire.
Chez les patients atteints de diabète sucré, un contrôle métabolique optimisé permet de retarder efficacement l'apparition des complications tardives du diabète et de ralentir leur évolution. Il est donc recommandé de mettre en place un contrôle métabolique optimisé avec surveillance de la glycémie.
Une adaptation de la dose peut également être nécessaire lors d'un effort physique plus intense ou d'une modification des habitudes alimentaires. L'effort physique immédiatement après un repas peut augmenter le risque d'une hypoglycémie.
NovoRapid doit être administré par voie sous-cutanée dans la paroi abdominale, la cuisse, la région deltoïde ou la région fessière. Le site de piqûre sera changé dans une même région pour chaque nouvelle injection.
En cas d'injection sous-cutanée dans la paroi abdominale, l'effet se manifeste 10 à 20 minutes après l'injection. L'effet maximal est atteint en une à trois heures après l'injection. La durée d'action est de 3 à 5 heures.
Comme pour toutes les insulines, la durée d'action varie en fonction de la dose, du site d'injection, du débit sanguin, de la température et du niveau d'activité physique.
Comme pour toutes les insulines, l'injection sous-cutanée dans le tissu adipeux de la parfoi abdominale provoque une absorption plus rapide que dans d'autres sites d'injection. Indépendamment du site d'injection, l'entrée en action est plus rapide qu'après l'injection de l'insuline humaine soluble.

Mode d'emploi

Emploi des ampoules perforables
L'emballage contient une notice d'emballage avec les instructions pour la manipulation et l'emploi de ­NovoRapid. Les ampoules perforables NovoRapid sont destinées à être utilisées avec les seringues d'insuline comportant l'échelle des doses correspondante.
Lorsque NovoRapid est mélangé à d'autres insulines, NovoRapid à action plus rapide doit être aspiré dans la seringue en premier, afin d'éviter une contamination du flacon par l'insuline à action prolongée. Les deux insulines ne doivent être mélangées qu'immédiatement avant l'injection.

Emploi de Penfill (ampoules cylindriques)
Lors de l'utilisation des appareils d'injection de Novo ­Nordisk, observer scrupuleusement le mode d'emploi. Les ampoules cylindriques NovoRapid Penfill ont été conçues pour être utilisées avec les appareils à injection de Novo Nordisk et les aiguilles NovoFine®.

Emploi de NovoLet (seringues pré-remplies à usage multiple)
Lors de l'utilisation de NovoLet, observer scrupuleusement le mode d'emploi. NovoRapid NovoLet a été développé pour être utilisé avec les aiguilles NovoFine.

Emploi de FlexPen (seringues pré-remplies à usage multiple)
Lors de l'utilisation de FlexPen, observer scrupuleusement le mode d'emploi. Les aiguilles NovoFine
S
sont conçues pour être utilisées avec NovoRapid FlexPen.
NovoRapid Penfill, NovoRapid NovoLet et NovoRapid FlexPen ne doivent être utilisés que par une seule personne. Le récipient ne doit pas être rempli une deuxième fois.

Emploi d'une pompe à perfusion
NovoRapid peut être administré par perfusion sous-cutanée continue d'insuline (PSCI) à l'aide d'une pompe à perfusion d'insuline (Disetronic H-TRON plus V100 et ­MiniMed 506).
Des systèmes de pompe avec set de perfusion en polyéthylène, polypropylène ou polyoléfine ont été testés. Lors de l'emploi d'une pompe, NovoRapid ne doit pas être mélangé à une autre insuline.
Les patients traités par PSCI recevront des instructions détaillées sur l'utilisation de la pompe. Le matériel de perfusion et le réservoir doivent être remplacés toutes les 48 heures en respectant une technique aseptique.
Lorsque NovoRapid est administré par PSCI, le patient doit disposer d'une autre source d'insuline qu'il utilisera en cas de panne de la pompe.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypoglycémie.
Hypersensibilité à l'insuline aspart ou à l'un des excipients.

Précautions
On ne dispose d'aucune étude portant sur des patients n'ayant jamais pris de l'insuline ou des patients chez lesquels l'insulinothérapie a débuté récemment.
Chez le diabétique traité à l'insuline, il existe en principe un risque d'hypoglycémie légère ou sévère. Celle-ci peut atténuer la capacité de concentration, et est notamment susceptible de compromettre la sécurité du patient lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines. Ces phénomènes se présentent en particulier au début du traitement, lors d'un changement de préparation, d'injections irrégulières, de repas irréguliers, ainsi que plus généralement lors du diabète mal ou non équilibré, pouvant causer de fortes fluctuations de la glycémie, par exemple une hypoglycémie. Le patient doit être informé de ce risque, et il doit savoir que la consommation d'alcool l'accroît encore. En outre, les patients ayant déjà été atteints d'hypoglycémie sévère présentent un risque accru de récidive. Afin que le patient soit en mesure de prévenir suffisamment tôt une hypoglycémie, il y a lieu de lui recommander de se munir constamment de sucre de raisin, de sucre en morceaux ou d'un autre aliment équivalent. Il doit aussi porter sur lui sa carte de diabétique.
Chez les patients présentant un état métabolique nettement amélioré (p.ex. en raison d'une insulinothérapie à haute dose), certains ou tous les symptômes annonciateurs de l'hypoglycémie peuvent dans certaines circonstances rester silencieux. Ces patients doivent être prévenus de ce problème.
Quelques patients chez lesquels une hypoglycémie est apparue après un passage à l'insuline humaine ont rapporté que les symptômes annonciateurs précoces étaient moins marqués que ceux apparaissant avec l'insuline utilisée précédemment, ou nettement différents de ceux-ci. Les réactions hypoglycémiques ou hyperglycémiques non traitées peuvent provoquer une perte de connaissance, un coma ou même la mort (voir également sous «Effets indésirables»).
Le passage à une autre préparation d'insuline ou un changement de posologie ne devraient avoir lieu que sous contrôle strict du médecin et selon ses instructions.
En cas de changement de concentration, de type, de marque, d'espèce (origine animale, humaine, analogue de l'insuline humaine) et/ou de méthode de production, un ajustement de la posologie pourra être requis. Chez les patients traités avec NovoRapid, il pourra être nécessaire d'augmenter le nombre d'injections quotidiennes ou de modifier la posologie observée avec leur insuline habituelle. Une éventuelle modification de la posologie pourra être mise en oeuvre avec la première dose ou pendant les premières semaines ou les premiers mois.
L'omission d'un repas ou un exercice physique important non prévu peuvent conduire à une hypoglycémie.
Une posologie inadaptée ou un arrêt du traitement peuvent conduire à une hyperglycémie et à une acidocétose diabétique, en particulier dans le diabète de type 1: voir sous «Effets indésirables».
NovoRapid doit être administré directement en association avec un repas. Il faudra donc tenir compte de son délai d'action court chez les patients atteints de maladies concomitantes ou prenant d'autres médicaments et chez lesquels l'absorption de nourriture est susceptible d'être retardée.
Les maladies concomitantes, en particulier les infections, augmentent généralement les besoins d'insuline du patient. Les maladies ou les troubles psychiques peuvent également augmenter le besoin d'insuline. Une adaptation de la dose d'insuline peut également être nécessaire lors d'un surmenage physique ou d'erreurs diététiques.
Les troubles rénaux ou hépatiques peuvent réduire les besoins d'insuline.
Aucune étude n'a été réalisée chez l'enfant de moins de 6 ans.
Les expériences cliniques et thérapeutiques chez les enfants et les adolescents sont très limitées.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse B.
L'expérience clinique relative à l'usage de NovoRapid pendant la grossesse est limitée.
Les études sur la reproduction animale n'ont mis en évidence aucune différence entre NovoRapid et l'insuline humaine en termes d'embryotoxicité ou d'effets tératogènes, mais on ne dispose d'aucune étude contrôlée chez la femme enceinte.
Chez la femme diabétique enceinte ou qui envisage une grossesse, il est recommandé d'intensifier le traitement. En général, les besoins d'insuline diminuent durant le premier trimestre et augmentent ensuite pendant les deuxième et troisième trimestres.
NovoRapid peut être utilisé en période d'allaitement, car l'insulinothérapie de la mère n'implique aucun risque pour l'enfant allaité. Cependant, la dose de NovoRapid devra être adaptée en conséquence.

Effets indésirables

L'hypoglycémie est l'effet indésirable le plus fréquent des insulinothérapies.

Ses symptômes sont:

Signes d'alarme neurovégétatifs: sueurs, sensation de faim, tremblements (symptômes d'alarme neurovégétatifs); pâleur, palpitations, céphalées.

Signes neuroglycopéniques: Troubles de la concentration, modifications du comportement (entre autres agitation, irritabilité, agressivité, état confusionnel) troubles de la conscience, de la coordination, de la vue et de la parole. Ceux-ci peuvent aller jusqu'à l'obnubilation, la somnolence et même le coma. L'hypoglycémie peut aussi provoquer des crises épileptiques ou des attaques cérébrales, accompagnées p.ex. d'hémiparésie, d'aphasie et d'un signe de Babinski positif.
Les hypoglycémies sévères peuvent conduire à une perte de connaissance et causer une altération temporaire ou permanente des fonctions cérébrales ou même la mort.

Signes d'alarme atténués/modifiés
Les signes d'alarme de l'hypoglycémie peuvent être modifiés, et les symptômes neurovégétatifs l'accompagnant peuvent être perçus de façon atténuée ou retardée, en particulier lors d'un traitement visant des taux de glycémie basse (p.ex. traitement selon le principe basal-prandial: injection d'insuline d'action rapide avant les trois repas principaux, une injection d'insuline d'action prolongée le soir), mais également lors de diabète ancien (éventuellement accompagné de polynévrite), ou lors d'un changement d'insuline. Ce phénomène a également été observé par des patients lors du passage de l'insuline animale à l'insuline humaine, comme d'ailleurs lors d'autres changements de préparation.
Veuillez donc informer le diabétique traité à l'insuline et son entourage que l'hypoglycémie peut se déclarer de manière soudaine et d'abord par des signes neuroglycopéniques tels que: troubles de la concentration, inquiétude, troubles du comportement et de la conscience, d'où le risque de négliger de prendre du sucre à temps.
Le passage à une autre préparation d'insuline ne devrait avoir lieu que sous contrôle médical strict et selon des instructions précises. De même, la dose et le moment de l'injection ne devraient être modifiés qu'après entretien avec le médecin ou selon ses indications.
Sont à considérer entre autres comme causes possibles d'une hypoglycémie: omission d'un repas, vomissements, diarrhée, effort physique inhabituel, surdosage d'insuline, maladies endocriniennes telles qu'insuffisance surrénale, hypothyroïdie, etc.
La consommation d'alcool peut renforcer une hypoglycémie (voir sous «Interactions»).
Traitement de l'hypoglycémie: voir sous «Surdosage».
Après chaque hypoglycémie sévère, il convient de rééquilibrer le diabète. Par conséquent, il faut recommander au patient d'informer le médecin de chaque hypoglycémie sévère subie.
Il faut recommander au patient d'informer son entourage (amis, collègues de travail) de son diabète et de la conduite à tenir pour l'aider; entre autres, il devrait leur expliquer comment injecter du glucagon par voie sous-cutanée.

Coma hyperglycémique/acidocétose diabétique
Se développe lentement, en quelques heures ou jours, à la suite d'une glycémie trop élevée. Les premiers signes sont: soif, diurèse élevée, manque d'appétit, fatigue, peau sèche, respiration rapide et profonde, glycémie supérieure à 20 mmol/l ainsi que taux élevés de glucose et (le plus souvent) d'acétone dans l'urine. Les causes possibles sont les suivantes: erreurs diététiques, omission ou réduction des doses d'insuline injectées, ou besoin plus élevé d'insuline en raison d'une infection ou d'une autre maladie.
Il faut indiquer au patient de consulter le médecin immédiatement, dès les premiers signes d'hyperglycémie.
Au début d'une insulinothérapie, un oedème et des troubles de la réfraction sont possibles. Ces effets sont généralement passagers.
Des réactions d'hypersensibilité localisées (rougeurs, gonflements et démangeaisons au site d'injection) peuvent apparaître pendant l'insulinothérapie. Ces réactions sont généralement passagères et disparaissent au cours du traitement.
Des réactions d'hypersensibilité généralisées peuvent survenir dans de rares cas. Elles peuvent mettre en jeu la vie du patient.

Interactions

La prise simultanée d'autres médicaments peut renforcer ou réduire l'action de l'insuline sur la glycémie, ou peut masquer les symptômes précoces d'une hypoglycémie.
Les substances ci-après peuvent réduire les besoins d'insuline (renforcement de l'effet hypoglycémiant de l'insuline): Agents hypoglycémiants oraux (AHO), octréotide, inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), agents alpha- et bêtabloquants, inhibiteurs de l'enzyme de con­version de l'angiotensine (ECA), salicylés, réserpine, alpha-méthyldopa, stéroïdes anabolisants, clofibrate, fenfluramine, tétracyclines, alcool et cyclo-, tro- et iphosphamide, sulfonamide.
Les substances ci-après peuvent accroître les besoins d'insuline (diminution de l'effet hypoglycémiant de l'insuline): diazoxide, diphénylhydantoïne, héparine, contraceptifs oraux, thiazides, glucocorticostéroïdes, sels du lithium, acide nicotinique et ses sels, phénolphtaléine, dérivés de la phénothiazine, diurétiques (salidiurétiques) hormones thyroïdiennes, sympathomimétiques, antidépresseurs tricycliques, chlorprothixène, danazol et inhibiteurs de la protéase.
Les bêtabloquants et la clonidine peuvent masquer les symptômes d'une hypoglycémie.
L'alcool peut intensifier et prolonger l'effet hypoglycémiant de l'insuline. L'effet de l'alcool est renforcé par l'insuline.
La réserpine et les dérivés de l'acide acétylsalicylique peuvent aussi bien renforcer qu'atténuer l'effet de l'insuline.
L'abus chronique de laxatifs peut aggraver l'état métabolique.

Surdosage

Traitement de l'hypoglycémie: prendre immédiatement du sucre de raisin ou du sucre en morceaux (au minimum 3 à 4 morceaux), et éventuellement laisser fondre entre la joue et les dents, ou absorber un aliment riche en hydrates de carbone.

En cas de perte de connaissance: 20 g de glucose par voie i.v. (p.ex. 40 ml de glucose à 50%) suivis d'une perfusion de glucose (p.ex. 1 l de glucose à 5% en perfusion pendant une durée d'une demi-heure à quelques heures) sous contrôle du taux de la glycémie, ou administrer 0,5 à 1 mg de glucagon (0,02 mg/kg de poids corporel) par voie s.c., i.m. ou i.v. (efficace seulement en cas de réserves hépatoglycogéniques intactes), suivi de l'apport de glucose.
Dès que le patient a repris connaissance, il est recommandé de lui administrer des hydrates de carbone, afin de prévenir une rechute.

Attention: lors de toute perte de connaissance d'origine incertaine, il faut procéder immédiatement à la mesure de la glycémie.

Remarques particulières

Incompatibilités
En règle générale, NovoRapid ne doit être mélangé qu'à des préparations dont la compatibilité avec l'insuline a été démontrée. En effet, les substances ajoutées à l'insuline peuvent causer une dégradation de la molécule d'insuline, par exemple si elles contiennent des thiols ou des sulfites.

Conservation
NovoRapid doit être conservé à une température comprise entre +2 °C et +8 °C. Ne pas congeler. Tenir à l'abri de la chaleur et de la lumière solaire.
En cours d'utilisation, les ampoules perforables, les ampoules Penfill, NovoLet et FlexPen peuvent être conservées à température ambiante (inférieure à 30 °C) durant 4 semaines au maximum (protéger contre la lumière du soleil). Ensuite, la préparation ne devrait plus être utilisée, même si elle contient encore de l'insuline.
Maintenez le capuchon sur NovoRapid FlexPen lorsque celui-ci n'est pas utilisé pour le protéger contre la lumière.

Numéros OICM

55045, 55046, 55047, 55712.

Mise à jour de l'information

Juin 2002.
RL88