Composition

Principes actifs
Abacavirum (ut abacaviri sulfas).
Excipients
Comprimés filmés:
Noyau: cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (équivalant à 0,67 – 1,00 mg de sodium par comprimé), stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre
Pelliculage: triacétine, hypromellose, dioxyde de titane, polysorbate 80, oxyde de fer jaune
Solution buvable:
Solution de sorbitol à 70% (sorbitol 344 mg/ml, E420), saccharine sodique (équivalant à 0,034 mg de sodium par 1 ml de solution), citrate de sodium (équivalant à 2,344 mg de sodium par 1 ml de solution), acide citrique anhydre, 4-hydroxybenzoate de méthyle (1,5 mg/ml, E218), 4-hydroxybenzoate de propyle (0,18 mg/ml, E216), propylène glycol (50 mg/ml, E1520), maltodextrine, acide lactique, triacétine, arôme artificiel de fraise et de banane (contient du sodium), eau purifiée, hydroxyde de sodium et/ou acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH.
La teneur totale en sodium est de 2,38 mg de sodium par ml de solution.

Indications/Possibilités d’emploi

L'usage de Ziagen est indiqué, en association avec d'autres antirétroviraux, pour le traitement des adultes et enfants infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1).
Avant de débuter un traitement contenant de l'abacavir, le dépistage de l'allèle HLA-B*5701 doit être réalisé chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit son origine ethnique. L'abacavir ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701, à moins qu'aucune autre alternative thérapeutique ne soit disponible chez ces patients, en tenant compte des antécédents thérapeutiques et des tests de résistance (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Ziagen peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Les comprimés doivent être idéalement avalés sans les écraser, afin de garantir l'administration de la dose complète.
Ziagen est également disponible sous forme de solution buvable pour les patients dans l'incapacité d'avaler des comprimés.
Pour les patients dans l'incapacité d'avaler des comprimés, une autre alternative est d'écraser les comprimés et de les mélanger à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide, le tout devant être ingéré immédiatement (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Adultes, adolescents et enfants pesant au moins 25 kg:
La posologie recommandée de Ziagen est de 600 mg d'abacavir par jour. Cette dose peut être administrée soit sous la forme de 300 mg (un comprimé ou 15 ml de solution buvable) deux fois par jour, soit sous la forme de 600 mg (2 comprimés ou 30 ml de solution buvable) une fois par jour.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
L'abacavir est essentiellement métabolisé dans le foie. En cas de perturbation légère de la fonction hépatique (score de Child-Pugh 5-6), la posologie recommandée est de 150 mg d'abacavir 2 fois par jour. Pour pouvoir réduire la dose, il faut utiliser la solution buvable chez ces patients. L'usage de Ziagen est contre-indiqué en cas de perturbation modérée à sévère de la fonction hépatique, car la pharmacocinétique de l'abacavir n'a pas encore été étudiée chez ces patients (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
2% seulement (environ) de l'abacavir sont excrétés sous forme inchangée dans les urines et 81% de la dose sont excrétés sous forme de métabolites. Etant donné que les données concernant la pharmacocinétique en cas de perturbation de la fonction rénale sont limitées, il est impossible, pour l'instant, de formuler des recommandations posologiques.
Enfants et adolescents
Enfants âgés d'au moins 3 mois et pesant moins de 25 kg:

La solution buvable est recommandée chez les enfants qui pèsent moins de 14 kg ou qui sont dans l'incapacité d'avaler des comprimés.
Enfants de moins de 3 mois:
Les données concernant l'utilisation de Ziagen dans cette tranche d'âge sont très limitées (voir «Pharmacocinétique») et ne suffisent pas pour permettre de recommander le traitement dans cette tranche d'âge.
Les patients passant de 2 prises par jour à 1 prise par jour doivent prendre la dose recommandée pour l'administration en 1 prise par jour (telle qu'indiquée ci-dessus) environ 12 h après la dernière prise d'une dose partielle, puis poursuivre le traitement par la prise de la dose quotidienne recommandée pour l'administration 1× par jour (telle qu'indiquée ci-dessus) environ toutes les 24 h. Les patients revenant à un schéma posologique en 2 prises journalières devront prendre la première des 2 prises journalières environ 24 heures après la dernière prise journalière unique.
La boîte de solution orale contient une pipette doseuse graduée.
Après l'ouverture du flacon, il faut consommer la solution dans un délai de deux mois.
Le traitement doit être instauré par un médecin qui connaît bien le traitement de l'infection par le VIH.

Contre-indications

L'usage de Ziagen est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'abacavir ou à un autre constituant des comprimés ou de la solution ainsi que chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701.
L'usage de Ziagen est en outre contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité: (voir aussi «Effets indésirables»)
L'abacavir est associé à un risque de réactions d'hypersensibilité (RHS) caractérisées par de la fièvre et/ou une éruption cutanée ainsi que d'autres symptômes évocateurs d'une atteinte multi-organique. Les RHS peuvent mettre en jeu le pronostic vital du patient et même être fatales en l'absence d'un traitement approprié. Le risque de RHS sous abacavir est élevé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701. Avec une fréquence faible, des réactions d'hypersensibilité à l'abacavir ont cependant été rapportées aussi chez des patients ne portant pas cet allèle.
Les points suivants doivent être respectés:
·Le statut HLA-B*5701 du patient doit si possible être vérifié avant de commencer un traitement par l'abacavir. Il doit également être vérifié avant une reprise du traitement par l'abacavir chez les patients ayant bien toléré l'abacavir par le passé, mais dont le statut HLA-B*5701 est inconnu.
·Ziagen est contre-indiqué chez les porteurs de l'allèle HLA-B*5701 et, indépendamment du statut HLA-B*5701, chez les patients ayant subi une RHS à l'abacavir suspectée lors d'un traitement par un autre médicament contenant de l'abacavir (p.ex. Kivexa, Trizivir, Triumeq).
·Chaque patient doit être incité à lire entièrement la notice d'emballage de Ziagen. Il faut instruire les patients qu'ils doivent prendre la carte des mises en garde dans l'emballage et toujours la porter sur eux.
·Chez tout patient traité par Ziagen, le diagnostic clinique d'une suspicion de réaction d'hypersensibilité doit rester la base de toute décision clinique.
·Lors d'une suspicion de RHS, l'administration de Ziagen doit immédiatement être arrêtée même si le patient ne porte pas l'allèle HLA-B*5701. Retarder l'arrêt du traitement par Ziagen après l'apparition d'une réaction d'hypersensibilité peut entraîner une réaction menaçant le pronostic vital. L'état clinique ainsi que les taux d'aminotransférases hépatiques et de bilirubine doivent être surveillés.
·Les patients ayant eu une réaction d'hypersensibilité doivent être instruits d'éliminer leurs comprimés restants de Ziagen pour éviter toute reprise d'abacavir.
·La reprise d'un traitement par des médicaments contenant de l'abacavir après une suspicion de RHS à l'abacavir peut entraîner une réapparition des symptômes déjà en l'espace de quelques heures. Cette situation peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital et conduire au décès du patient.
·Avant de reprendre l'administration d'abacavir chez un patient ayant arrêté un traitement par l'abacavir pour une quelconque raison, il faut constater, indépendamment du statut HLA-B*5701, quelle avait été la raison de l'arrêt du traitement précédent. Si une RHS ne peut pas être exclue, il ne faut JAMAIS PLUS administrer Ziagen ou un autre médicament contenant de l'abacavir (p.ex. Kivexa, Trizivir, Triumeq).
·Si la survenue d'une réaction d'hypersensibilité par le passé peut par contre être exclue, le traitement par Ziagen peut être repris. Dans de rares cas, des patients qui avaient arrêté un traitement par l'abacavir pour des raisons autres que des symptômes de RHS et repris de l'abacavir ultérieurement ont également présenté des réactions mettant en jeu le pronostic vital (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être prévenus que des RHS peuvent survenir après la reprise d'un traitement par Ziagen ou par un autre médicament contenant de l'abacavir (p.ex. Kivexa, Trizivir, Triumeq) et qu'un nouveau traitement par Ziagen ou par un autre médicament contenant de l'abacavir (p.ex. Kivexa, Trizivir, Triumeq) ne doit être commencé que si une prise en charge médicale rapide est assurée.
Description clinique d'une RHS à l'abacavir:
Les RHS à l'abacavir ont été bien caractérisées dans le cadre des études cliniques et de la pharmacovigilance. Les symptômes apparaissent généralement dans les six premières semaines de prise d'abacavir (le délai médian de survenue des symptômes est de 11 jours), bien que ces réactions puissent survenir à tout moment au cours du traitement.
La quasi-totalité des RHS à l'abacavir s'accompagnent de fièvre et/ou d'une éruption cutanée qui font partie du syndrome. Les autres signes et symptômes observés dans le cadre de RHS à l'abacavir ont inclus entre autres des symptômes respiratoires et gastro-intestinaux qui peuvent conduire à une erreur diagnostique entre réaction d'hypersensibilité et affection respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou gastro-entérite (voir «Effets indésirables»). Les symptômes liés à une RHS s'aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital. Ces symptômes disparaissent généralement à l'arrêt du traitement par l'abacavir.
Insuffisance rénale: Fautes d'études adéquates, il est impossible de formuler des recommandations posologiques spécifiques. En cas d'insuffisance rénale, il faut étroitement surveiller le patient.
Insuffisance hépatique: En cas de perturbation légère de la fonction hépatique (score de Child-Pugh 5-6), il faut réduire la posologie à 150 mg d'abacavir 2 fois par jour (voir «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»).
Acidose lactique et hépatomégalie: Lors de l'utilisation d'analogues nucléosidiques, y compris Ziagen, on a signalé une acidose lactique qui était généralement associée à une hépatomégalie et une stéatose hépatique. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) comprennent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), un malaise non spécifique, une anorexie, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration accélérée et/ou plus profonde) ou des symptômes neurologiques (y compris faiblesse musculaire motrice). L'acidose lactique s'accompagne d'un taux de mortalité élevé et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique, une insuffisance rénale ou une paralysie motrice. Il faut arrêter le traitement par les analogues des nucléosides en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/acidose lactique (avec ou sans hépatite), en cas d'hépatomégalie progressive ou en cas d'augmentation rapide des taux de transaminases. Il faut être prudent quand on administre des analogues des nucléosides à des patients (en particulier femmes obèses) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou des facteurs connus pour favoriser une maladie hépatique et une stéatose hépatique (y compris certains médicaments et l'alcool). Les patients qui souffrent en même temps d'hépatite C traitée par de l'interféron alpha et de la ribavirine peuvent être particulièrement exposés. Il faut étroitement surveiller les patients exposés à un risque élevé. En général, l'acidose lactique est survenue au bout de quelques mois de traitement ou plus.
Si des patients présentent des symptômes tels que pancréatite, acidose lactique symptomatique ou neuropathies, en association avec une faiblesse musculaire, il faut continuer à les surveiller étroitement pendant au moins un mois après l'arrêt du traitement par Ziagen, pour dépister une éventuelle réapparition de ces symptômes.
Faiblesse musculaire généralisée: Très rarement, on a observé une faiblesse motrice généralisée chez des patients recevant un traitement antirétroviral en association, y compris avec Ziagen. Beaucoup de ces cas, mais pas tous, sont survenus dans le cadre d'une acidose lactique. Cliniquement, cette faiblesse motrice peut simuler un syndrome de Guillain-Barré, y compris paralysie respiratoire. Après la fin du traitement, les symptômes peuvent parfois persister ou même s'aggraver encore plus (voir aussi «Effets indésirables»).
Les patients qui reçoivent Ziagen ou un autre traitement antirétroviral ne sont pas à l'abri des infections opportunistes ou d'autres complications de l'infection par le VIH. Les patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance clinique étroite, par des médecins connaissant bien le traitement de l'infection par le VIH.
Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (souvent appelées PCP ou PJP). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des maladies auto-immunes (par exemple maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire. Toutefois, le temps écoulé jusqu'à leur apparition est plus variable et peut atteindre de nombreux mois après le début du traitement. De plus, les manifestations de ces maladies peuvent être atypiques.
Lipides sériques et glycémie: un traitement antirétroviral peut s’accompagner d’une augmentation des taux de lipides sériques et de la glycémie. Le contrôle de la maladie et des modifications du mode de vie peuvent aussi y contribuer. Il est donc recommandé de vérifier les taux sériques de lipides et la glycémie. Les troubles du métabolisme lipidique doivent être traités en fonction des nécessités cliniques.
Transmission du VIH: les résultats des études d'observation ont montré qu'il n'y a pas de risque de transmission sexuelle du VIH, si la suppression virologique a été atteinte et maintenue. Toutefois, le risque de transmission sexuelle du VIH ne peut pas être exclu si le TAR prescrit n'est pas pris régulièrement et/ou si la suppression virologique n'a pas été atteinte et maintenue.
Infarctus du myocarde: dans plusieurs études épidémiologiques d'observation, l'utilisation de l'abacavir a été associée à un risque accru d'infarctus du myocarde. Les méta-analyses d'études contrôlées randomisées n'ont révélé aucun risque accru d'infarctus du myocarde chez les patients sous abacavir. Jusqu'à présent, il n'a pas été constaté de mécanisme biologique susceptible d'expliquer l'éventuelle augmentation du risque d'infarctus du myocarde.
Dans l'ensemble, les données disponibles provenant des études d'observation et des études cliniques contrôlées sont hétérogènes et ne fournissent donc pas de preuve concluante d'un lien de causalité entre le traitement par l'abacavir et le risque d'infarctus du myocarde.
Par mesure de précaution, il convient de tenir compte du risque sous-jacent de cardiopathies coronaires lors de la prescription de traitements antirétroviraux, y compris de l'abacavir, et il faut prendre des mesures pour minimiser tous les facteurs de risque contrôlables (p.ex. hypertension artérielle, hyperlipidémie, diabète et tabagisme).
L'administration concomitante d'abacavir et de riociguat peut entraîner une augmentation des concentrations de riociguat et un risque accru d'hypotension (voir rubrique «Interactions»).
La solution buvable contient 344 mg/ml de sorbitol, substance qui peut provoquer des douleurs abdominales et une diarrhée. Le sorbitol est métabolisé en fructose. En conséquence, la solution buvable de Ziagen ne convient pas pour les patients souffrant d'intolérance congénitale au fructose.
Les comprimés de Ziagen contiennent moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'ils sont essentiellement «sans sodium».
La solution buvable de Ziagen contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml, c'est-à-dire qu'elle est essentiellement «sans sodium».
La solution buvable de Ziagen contient 50 mg propylène glycol par ml, équivalent à 1500 mg par 30 ml de solution.
La solution buvable de Ziagen contient en outre du 4-hydroxybenzoate de méthyle (E218) et du 4-hydroxybenzoate de propyle (E216) et peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

Interactions

La probabilité d'interactions avec l'abacavir est faible. Des études in vitro ont montré que l'abacavir a le potentiel d'inhiber le cytochrome P450 1A1 (CYP1A1). L'abacavir présente un potentiel limité d'inhiber la transformation métabolique assurée par l'iso-enzyme CYP3A4. In vitro, on n'a pas constaté d'interactions avec des médicaments qui sont métabolisés par les iso-enzymes CYP2C9 ou CYP2D6. Dans les études cliniques, on n'a pas observé d'induction des transformations métaboliques hépatiques. En conséquence, la probabilité d'interactions médicamenteuses avec des inhibiteurs de protéase antirétroviraux ou d'autres médicaments métabolisés par le système enzymatique CYP est faible. Des études cliniques ont montré l'absence d'interactions cliniquement notables entre l'abacavir, la zidovudine et la lamivudine. Il n'existe pas encore d'études concernant les interactions avec les inhibiteurs de protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Les inducteurs enzymatiques puissants tels que rifampicine, phénobarbital et phénytoïne, peuvent provoquer une légère diminution des concentrations plasmatiques d'abacavir, en raison de leur effet sur l'UDP-glucuronyltransférase.
Influence de l'abacavir sur la pharmacocinétique d'autres principes actifs
In vitro, l'abacavir n'a aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur les molécules de transport OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistance protein) ou Pgp (glycoprotéine P), et un faible effet inhibiteur sur OCT1 (organic cation transporter 1), OCT2 et MATE2-K (multidrug and toxin extrusion protein 2-K). L'abacavir ne devrait donc avoir aucune influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs faisant office de substrats de ces transporteurs.
In vitro l'abacavir s'est avéré être un inhibiteur de MATE1; la probabilité d'une influence sur les concentrations plasmatiques des substrats de MATE1 en cas d'exposition thérapeutique (jusqu'à 600 mg) est néanmoins faible.
Influence d'autres principes actifs sur la pharmacocinétique de l'abacavir
In vitro, l'abacavir n'est pas un substrat d'OATP1B1, d'OATP1B3, d'OCT1, d'OCT2, d'OAT1, de MATE1, de MATE2-K, de MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) ni de MRP4; les principes actifs ayant un effet modulateur sur ces transporteurs ne devraient donc pas influencer les concentrations plasmatiques de l'abacavir.
Bien que l'abacavir s'avère in vitro être un substrat du BCRP et de la Pgp, aucune modification significative de la pharmacocinétique de l'abacavir n'a été observée dans les études cliniques en cas de co-administration d'abacavir avec du lopinavir/ritonavir (inhibiteurs de la Pgp et de la BCRP).
Interactions significatives pour l'abacavir
Alcool (éthanol): L'éthanol modifie le métabolisme de l'abacavir, ce qui provoque une augmentation d'environ 41% de l'ASC de l'abacavir, comme l'a montré une étude dans laquelle on a donné 600 mg d'abacavir avec 0,7 g/kg d'alcool. Néanmoins, compte tenu du profil de sécurité d'emploi de l'abacavir, ces observations ne sont pas jugées cliniquement significatives. L'abacavir ne modifie pas le métabolisme de l'éthanol.
Méthadone: Une étude pharmacocinétique, dans laquelle on a administré 600 mg d'abacavir 2 fois par jour avec de la méthadone, a montré une réduction de 35% de la concentration maximale (Cmax) de l'abacavir et un allongement de tmax d'une heure. L'ASC est restée inchangée. Ces modifications des paramètres pharmacocinétiques ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Dans cette étude, l'abacavir a augmenté de 22% la clairance systémique moyenne de la méthadone. Pour la plupart des patients, cette modification n'est pas considérée comme cliniquement significative, cependant, un ajustement posologique peut parfois être nécessaire.
Rétinoïdes: Les rétinoïdes tels que l'isotrétinoïne sont éliminés par l'alcool-déshydrogénase. Des interactions avec l'abacavir sont possibles, mais il n'existe pas encore d'études à ce propos.
Riociguat: In vitro, l'abacavir inhibe le CYP1A1. L'administration concomitante d'une dose unique de riociguat (0,5 mg) à des patients infectés par le VIH recevant l'association abacavir/dolutégravir/lamivudine (600 mg/50 mg/300 mg une fois par jour) a conduit à une ASC(0-∞) du riociguat environ trois fois plus élevée comparée à l'ASC(0-∞) historique du riociguat rapportée chez des sujets sains.
L'augmentation de l'exposition au riociguat provoquée par l'abacavir est associée à un risque d'hypotension. Lorsqu'un traitement par le riociguat est instauré chez des patients recevant des doses stables d'abacavir, une réduction de la dose de riociguat doit être envisagée. Consulter l'information professionnelle du riociguat pour connaître les recommandations posologiques à ce sujet. Les patients traités simultanément par l'abacavir et le riociguat doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes d'une hypotension. L'instauration d'un traitement par l'abacavir n'est pas recommandée chez les patients recevant des doses stables de riociguat.
Tipranavir/ritonavir: Tipranavir/ritonavir (250 mg/200 mg deux fois par jour) a réduit l'ASC et la concentration plasmatique Cmax de l'abacavir de 44%. L'importance clinique de cette interaction n'est pas connue. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée sur l'administration concomitante d'abacavir et de tipranavir/ritonavir.

Grossesse, allaitement

Grossesse
L'abacavir a été étudiée chez plus de 2'000 femmes pendant la grossesse et après la naissance dans le registre de grossesse sur le traitement antirétroviral. Les données humaines disponibles dans le registre du traitement antirétroviral pendant la grossesse ne montrent pas d'augmentation du risque d'anomalies congénitales graves sous abacavir par rapport à l'incidence de base (cf. «Expérience clinique»). Toutefois, aucune étude adéquate et bien contrôlée n'a été menée chez les femmes enceintes. Des études sur l'animal ont révélé des effets indésirables sur le fœtus (voir «Données précliniques»). C'est pourquoi, il ne faut pas utiliser Ziagen pendant la grossesse, sauf nécessité impérieuse.
Chez des nouveau-nés et enfants exposés à des INTI (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse) in utero ou à la naissance, on a signalé une augmentation légère et transitoire des taux sériques de lactate, ce qui pourrait être imputable à une perturbation de la fonction des mitochondries. La signification clinique de cette augmentation transitoire des taux sériques de lactate est inconnue. On a aussi signalé, très rarement, des retards de développement, des crises convulsives et d'autres maladies neurologiques. Cependant, il n'est pas démontré qu'il y ait un lien de causalité entre l'administration d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et la survenue de ces troubles. Ces observations n'ont pas d'incidence sur les recommandations en vigueur à propos de l'emploi d'un traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour prévenir une transmission du VIH de la mère à l'enfant.
Allaitement
Les experts de la santé recommandent que dans la mesure du possible, les femmes infectées par le VIH n'allaitent pas leurs enfants, afin d'éviter une transmission du VIH.
Différentes études chez des mères allaitantes traitées par l'abacavir et leurs enfants ont montré que l'abacavir est détectable dans le lait maternel humain à des concentrations similaires ou même supérieures à celles observées dans le sérum. Les mères doivent donc être informées qu'elles ne doivent pas allaiter pendant le traitement par l'abacavir.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude concernant les effets de Ziagen sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'a été effectuée.

Effets indésirables

Les effets indésirables signalés pendant le traitement d'une infection à VIH par Ziagen étaient similaires chez les adultes et les enfants. Pour beaucoup de ces événements, on ignore s'il y a un lien de causalité avec la prise de Ziagen ou d'un autre médicament utilisé pour le traitement de l'infection par le VIH ou s'il s'agit d'une conséquence de la maladie sous-jacente.
En général, ces effets secondaires ont été transitoires et n'ont pas exigé l'arrêt du traitement. La plupart d'entre eux étaient d'intensité légère à modérée.
Parmi les effets secondaires répertoriés ci-dessus, un grand nombre (nausées, vomissements, diarrhées, fièvre, léthargie, éruptions cutanées) apparaissent fréquemment chez les patients présentant une hypersensibilité à l'abacavir. Les patients présentant un ou plusieurs de ces symptômes doivent donc être examinés avec soin pour dépister une éventuelle réaction d'hypersensibilité. Si, en raison de tels symptômes, l'abacavir avait été arrêté chez les patients et qu'il a été décidé de reprendre le traitement par un médicament contenant de l'abacavir, la reprise doit être mise en œuvre dans un établissement propre à assurer une assistance médicale rapide (voir «Mises en garde et précautions»). Il existe des rapports faisant état de très rares cas d'érythème exsudatif multiforme, de syndrome de Stevens-Johnson ou d'épidermolyse toxique dans lesquels une hypersensibilité à l'abacavir n'a pu être écartée. Ces cas imposent l'arrêt définitif de tout médicament contenant de l'abacavir.
En raison de leurs fréquences, les effets indésirables ont été classés de la manière suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et <1/10), occasionnel (≥1/1'000 et <1/100), rare (≥1/10'000 et <1/1'000), très rare (<1/10'000).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: anorexie.
Acidose lactique: Sous traitement par des analogues des nucléosides, on a signalé la survenue d'une acidose lactique, parfois mortelle et généralement associée à une hépatomégalie sévère avec stéatose hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections du système nerveux
Fréquent: céphalées.
Faiblesse motrice généralisée: Sous traitement par l'abacavir, on a observé, très rarement, une faiblesse motrice généralisée dont le tableau clinique évoquait le syndrome de Guillain-Barré. Une telle faiblesse motrice peut survenir avec ou sans hyperlactatémie, y compris insuffisance respiratoire (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Acidose lactique»).
Affections gastro-intestinales
Fréquent: nausées, vomissements, diarrhées.
Rare: Des cas de pancréatite ont été signalés, mais le lien de causalité avec Ziagen n'est pas établi.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: éruptions cutanées (sans symptômes systémiques).
Très rare: érythème exsudatif multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et épidermolyse toxique.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: fièvre, léthargie, fatigue.
Dans les études cliniques contrôlées, des modifications biologiques (cotées 3/4) sur le plan de la numération-formule sanguine et de paramètres biologiques (hyperglycémie et triglycéridémie) ont été observées. Par contre, en ce qui concerne le taux d'hémoglobine, le nombre de neutrophiles, le nombre de plaquettes ou le nombre total de leucocytes, il n'y avait pas de différence avec le groupe témoin. Après la mise sur le marché, un cas d'agranulocytose a été signalé.
Population pédiatrique:
La base de données de sécurité sur laquelle s'appuie l'administration d'abacavir 1× par jour chez les patients pédiatriques provient de l'étude ARROW (COL105677), dans laquelle 669 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 ont reçu de l'abacavir et de la lamivudine 1× par jour ou 2× par jour (voir «Expérience clinique»). En comparaison avec les adultes, aucun effet indésirable supplémentaire n'a été identifié chez les patients pédiatriques recevant leur dose quotidienne en 1 ou en 2 prise(s) par jour.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Dans le cadre d'études cliniques, on a administré à des patients des doses unitaires allant jusqu'à 1200 mg et des doses journalières allant jusqu'à 1800 mg d'abacavir. Aucun effet imprévu n'a été signalé. Les effets de doses plus fortes sont inconnus.
Traitement
En cas de surdosage, il faut rechercher des signes d'intoxication (voir «Effets indésirables») et, au besoin, instaurer le traitement symptomatique nécessaire. On ignore si l'abacavir peut être éliminé par dialyse péritonéale ou par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AF06
Mécanisme d'action
L'abacavir est un analogue nucléosidique inhibiteur de la transcriptase inverse.
Il est un agent antiviral sélectif actif sur le VIH-1 y compris les souches de VIH-1 résistantes à la zidovudine, la lamivudine, la zalcitabine, la didanosine ou la névirapine.
L'abacavir est métabolisé au niveau intracellulaire en son métabolite actif, le carbovir 5'-triphosphate (TP).
Le carbovir triphosphate a une demi-vie intracellulaire d'environ 3 heures. Des études menées in vitro ont montré que son mécanisme d'action reposait sur l'inhibition de la transcriptase inverse du VIH, ce qui entraîne un clivage de la chaîne et l'interruption du cycle de réplication virale. L'activité antivirale d'abacavir dans les cultures de cellules n'a pas été antagonisée en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir, zalcitabine ou zidovudine, en association avec l'inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) névirapine ni avec l'inhibiteur de protéase (IP) amprénavir.
Pharmacodynamique
Au cours d'une étude ayant fait appel à 20 patients infectés par le VIH, traités à l'abacavir à la posologie de 300 mg 2× par jour, n'ayant pris, avant la phase de mesures de 24 heures, qu'une seule dose de 300 mg, la demi-vie terminale intracellulaire du Carbovir-TP à l'état d'équilibre se montait à 20,6 heures (moyenne géométrique), alors que durant la même étude, la demi-vie plasmatique de l'abacavir était de 2,6 heures (moyenne géométrique). Dans une étude en cross-over réalisée chez 27 patients infectés par le VIH, les imprégnations intracellulaires du carbovir-TP étaient plus élevées à la posologie de 600 mg d'abacavir une fois par jour (+32% pour l'ASC24 h à l'état d'équilibre, + 99% pour la Cmax 24 h à l'état d'équilibre et + 18% pour la Crésiduelle) comparé à la posologie de 300 mg deux fois par jour. Ces données corroborent l'administration d'abacavir 600 mg une fois par jour pour le traitement de patients infectés par le VIH. En outre, l'efficacité et la sécurité de l'abacavir ont également été démontrées dans une étude clinique clé (CNA30021, voir sous «Expérience clinique»).
Des souches de VIH-1 résistantes à l'abacavir ont été identifiées in vitro et sont associées à des modifications génotypiques spécifiques dans la région codant la transcriptase inverse (TI) (codons M184V, K65R, L74V et Y115F). In vitro et in vivo, la résistance virale à l'abacavir se développe relativement lentement et il faut de multiples mutations pour atteindre une CI50 8 fois supérieure à celle de la souche sauvage, valeur qui peut être considérée comme cliniquement significative.
Les souches résistantes à l'abacavir peuvent également présenter une diminution de la sensibilité à la lamivudine, la zalcitabine et/ou la didanosine, tout en restant cependant sensibles à la zidovudine et à la stavudine. Une résistance croisée entre l'abacavir et les inhibiteurs de protéase ou les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) est peu probable.
Un échec thérapeutique à la suite d'un traitement initial par l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine est essentiellement imputé au codon M184V. De nombreuses possibilités thérapeutiques demeurent donc ouvertes pour un traitement de deuxième intention.
Efficacité clinique
Résultats chez des patients n'ayant reçu aucun traitement préalable:
Au cours d'une étude multicentrique, contrôlée, menée en double-aveugle (CNA30021) chez 770 adultes infectés par le VIH, n'ayant pas subi de traitement préalable («naïfs de traitement»), un programme thérapeutique incluant l'administration une fois par jour d'abacavir a été examiné. Après la randomisation, les patients ont reçu l'abacavir à la posologie de soit 600 mg 1× par jour, soit 300 mg 2× par jour, dans les deux cas en association avec la lamivudine 300 mg 1× par jour et l'efavirenz 600 mg 1× par jour. Les patients ont été stratifiés au début de l'étude (= baseline) sur la base de leur taux plasmatique d'ARN-VIH-1 (≤100'000 copies/ml ou >100'000 copies/ml). Le traitement mené en double-aveugle a duré au moins 48 semaines. Les résultats sont résumés dans le tableau suivant:
Réponse virologique en termes de taux plasmatiques d'ARN-VIH-1<50 copies/ml à la semaines 48/Collectif de patients exposés ITT

La comparaison avec le groupe ayant reçu deux administrations par jour a montré une non-infériorité du groupe ayant reçu une administration par jour d'abacavir lorsque les charges virales totales et les charges virales initiales des sous-groupes ont été considérées. Les fréquences des rapports d'effets indésirables sont comparables pour les deux groupes.
Une tentative d'analyse du génotype (genotyping) a été réalisée chez tous les volontaires n'ayant pas donné de réponse virologique (échecs thérapeutiques virologiques = taux confirmé d'ARN-VIH >50 copies/ml). Dans les deux groupes de traitement, l'incidence totale des échecs thérapeutiques virologiques était faible: 10% lors d'une administration 1× par jour et 8% lors de l'administration 2× par jour. Par ailleurs, l'analyse du génotype a été limitée, pour des raisons techniques, à des échantillons contenant des taux plasmatiques d'ARN-VIH-1>500 copies/ml. C'est pourquoi seul un faible nombre d'échantillons a été examiné. Pour cette raison, l'examen des mutations apparues sous le traitement ne permet pas de tirer de conclusion convaincante quant à de possibles différences entre les deux groupes de traitement. Le résidu de l'acide aminé 184 de la transcriptase inverse s'est avéré être, sans exception, le site le plus fréquent des mutations associées à la résistance à l'INTI (M184V ou M184I). La mutation qui se situe en deuxième position en termes de fréquence est la L74V. Les mutations Y115F et K65R par contre n'ont pas été constatées fréquemment.
Dans le cadre d'une étude multicentrique, randomisée et contrôlée auprès de patients pédiatriques infectés par le VIH, différents schémas d'administration avec prise de la dose d'abacavir et de lamivudine en 1 prise ou en 2 prises par jour ont été comparés de façon randomisée. 1206 patients pédiatriques âgés de 3 mois à 17 ans ont été inclus dans l'essai ARROW (COL105677) et ont été traités selon les recommandations posologiques, en fonction des tranches de poids, définies par les lignes directrices de l'Organisation Mondiale de la Santé («Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children,2006»). Après 36 semaines d'administration d'abacavir et de lamivudine en deux prises journalières, 669 patients éligibles ont été randomisés afin soit, de continuer le traitement en deux prises par jour, soit de passer au schéma posologique en une prise journalière unique et ce, pendant un minimum de 96 semaines. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau ci-dessous:
Réponse virologique (<80 copies d'ARN du VIH-1 par ml) à la semaine 48 et à la semaine 96 dans l'étude ARROW avec randomisation pour l'administration d'abacavir + lamivudine 1× versus 2× par jour (observed analysis)

La non-infériorité du groupe abacavir + lamivudine en une prise journalière unique a été démontrée par rapport au groupe en deux prises par jour (borne de non-infériorité pré-définie de -12%) pour le critère principal d'évaluation: charge virale <80 c/ml à la semaine 48, ainsi qu'à la semaine 96 (critère d'évaluation secondaire). Pour tous les autres seuils testés (<200 c/ml, <400 c/ml, <1000 c/ml), les résultats étaient dans les limites de cette borne de non-infériorité. Les tests d'hétérogénéité en sous-groupes pour les posologies en une ou deux prises par jour n'ont mis en évidence aucun effet significatif du sexe, de l'âge ou de la charge virale au moment de la randomisation. Les conclusions supportaient la non-infériorité, quelle que soit la méthode d'analyse.
Résultats obtenus chez les patients prétraités:
Dans l'étude CAL30001, 182 patients prétraités et en échec virologique recevaient, par randomisation, soit l'association fixe abacavir/lamivudine (FDC) 1×/jour, soit l'abacavir (300 mg 2×/jour) plus la lamivudine (300 mg 1×/jour), dans les deux cas en association avec le ténofovir et un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, sur 48 semaines de traitement. Les résultats révèlent que sur la base de réductions analogues de la charge virale ARN-VIH-1, mesurée par l'aire moyenne sous la courbe moins la valeur initiale (AAUCMB, -1,65 log10 copies/ml vs -1,83 log10 copies/ml, 95% CI -0,13; 0,38), le groupe FDC n'était pas inférieur au groupe recevant de l'abacavir deux fois par jour. La proportion des patients avec la charge virale ARN-VIH-1<50 copies/ml (50% vs 47%) et <400 copies/ml (54% vs 57%) était comparable dans les deux groupes (population ITT). Cependant, étant donné que seuls les patients modérément prétraités ont été inclus dans cette étude, avec un déséquilibre entre les volets d'étude par rapport à la charge virale, ces résultats devraient être interprétés avec précaution.
Dans l'étude ESS30008, 260 patients ayant pour la première fois connu une suppression de la charge virale grâce à un schéma thérapeutique contenant de l'abacavir à 300 mg associé à la lamivudine à 150 mg, les deux administrés deux fois par jour en association avec un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, recevaient, par randomisation, sur 48 semaines de traitement, soit le même schéma thérapeutique comme auparavant, soit sont passés à l'association abacavir/lamivudine (FDC) associé à un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse. Les résultats montrent que, sur la base de la proportion des patients avec la charge virale ARN-VIH-1<50 copies/ml (90% ou 85%, 90% CI -1,4; 12,2), le groupe FDC a présenté une réponse virologique comparable (non-infériorité) à celle constatée dans le groupe abacavir/lamivudine.
Chez les patients prétraités, le bénéfice de l'adjonction de Ziagen dépendra de la nature et de la durée du traitement antérieur, qui a pu éventuellement entraîner une résistance croisée à l'abacavir.
Résultats des études cliniques avec dépistage de l'allèle B*5701
Dans l'étude prospective CNA106030 (PREDICT-1), un dépistage de l'allèle HLA-B*5701 avant le début du traitement, associé au renoncement à l'administration d'abacavir chez les patients porteurs de cet allèle, a entraîné une réduction de l'incidence des cas de suspicion clinique de réactions d'hypersensibilité à l'abacavir de 7,8% (66 sur 847) à 3,4% (27 sur 803) (p <0,0001) et a fait baisser l'incidence des réactions d'hypersensibilité confirmées par un test épicutané de 2,7% (23 sur 842) à 0,0% (0 sur 802) (p <0,0001). Sur la base de cette étude, il est estimé que 48% à 61% des patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701 vont développer une réaction d'hypersensibilité au cours du traitement par l'abacavir, par rapport à 0% à 4% des patients non porteurs de cet allèle.
Registre sur le traitement antirétroviral pendant la grossesse
Des rapports prospectifs sur plus de 2'000 grossesses exposées à l'abacavir ayant mené à des naissances vivantes ont été portés au registre sur le traitement antirétroviral pendant la grossesse. Ces rapports concernent plus de 800 expositions pendant le 1er trimestre dont 27 étaient associées à des anomalies congénitales, et plus de 1'100 expositions pendant le 2e et le 3e trimestres dont 32 étaient associées à des anomalies congénitales. La prévalence (IC à 95%) des malformations au cours du premier trimestre était de 3,1% (2,0, 4,4%) et de 2,7% (1,9, 3,9%) au cours des 2e et 3e trimestres. Dans la population de référence, l'incidence de base des anomalies congénitales chez les femmes enceintes s'élève à 2,7%. Dans le registre des grossesses sous abacavir, aucune corrélation entre l'abacavir et des anomalies congénitales n'a été observée.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, l'abacavir est rapidement et bien absorbé. La biodisponibilité absolue de l'abacavir après administration orale est d'environ 83% chez l'adulte. Après une prise orale à jeun, la valeur moyenne de tmax (délai écoulé jusqu'à l'obtention de la concentration sérique maximale d'abacavir) est d'environ 0,75 heure pour le comprimé et d'environ 0,5 heure pour la solution buvable.
Sur le plan de l'ASC, aucune différence n'a été observée entre les comprimés et la solution buvable. Avec les comprimés d'abacavir utilisés à la posologie thérapeutique (300 mg, 2 fois par jour), la Cmax à l'état d'équilibre est d'environ 3,0 µg/ml et l'ASC, après un intervalle de 12 heures, est d'environ 6,02 µg.h/ml (ASC journalière d'environ 12,0 µg.h/ml). La valeur de Cmax est légèrement plus élevée avec la solution buvable qu'avec les comprimés. Après administration d'une dose de 600 mg d'abacavir (2 comprimés à 300 mg), la valeur moyenne de la Cmax est d'environ 4,26 µg/ml et la valeur moyenne de l'ASC de 11,95 µg.h/ml.
La prise d'aliments ralentit l'absorption et provoque une diminution de Cmax, mais sans modifier la concentration plasmatique totale (évaluée par l'ASC). C'est pourquoi Ziagen peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Il n'est pas attendu d'impact sur la qualité pharmaceutique, ni par conséquent de modification de l'effet clinique, suite à l'administration de comprimés écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide. Cette conclusion est basée sur les données physicochimiques et pharmacocinétiques du principe actif et sur le pouvoir de dissolution in vitro des comprimés d'abacavir dans l'eau, en supposant que le patient ingère immédiatement la totalité du comprimé écrasé.
Distribution
Après administration intraveineuse, on a constaté que le volume de distribution était d'environ 0,8 l/kg, ce qui indique que l'abacavir diffuse librement dans les tissus du corps.
Des études menées chez des patients infectés par le VIH ont montré une bonne pénétration de l'abacavir dans le liquide céphalorachidien (LCR), avec un rapport concentration dans le LCR/concentration plasmatique compris entre 30 et 44%. Dans une étude de phase I destinée à évaluer la pharmacocinétique, on a examiné la pénétration de l'abacavir dans le liquide céphalorachidien après l'administration de 300 mg d'abacavir 2 fois par jour. 1,5 heure après la prise, la concentration moyenne d'abacavir dans le liquide céphalorachidien était de 0,14 µg/ml. Dans une autre étude pharmacocinétique menée avec des doses de 600 mg deux fois par jour, la concentration d'abacavir dans le liquide céphalorachidien a augmenté au fil du temps, passant d'environ 0,13 µg/ml 0,5-1 heure après la prise à environ 0,74 µg/ml 3-4 heures après la prise. Même si les concentrations atteintes au bout de 4 heures n'étaient peut-être pas maximales, les concentrations obtenues étaient néanmoins neuf fois supérieures à la IC50 de l'abacavir (qui est de 0,08 µg/ml ou 0,26 µM).
Les études menées in vitro pour évaluer la liaison aux protéines plasmatiques montrent que l'abacavir, aux concentrations thérapeutiques, ne se lie que faiblement à modérément (environ 49%) aux protéines plasmatiques humaines, ce qui indique une faible probabilité d'interactions médicamenteuses par refoulement de la liaison aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
L'abacavir est métabolisé principalement par le foie, avec seulement environ 2% de la dose administrée éliminés par les reins sous forme inchangée. Chez l'homme, l'abacavir est essentiellement métabolisé par l'alcool-déshydrogénase et par glucuronoconjugaison, ce qui entraîne la formation d'acide 5'-carboxylique et du 5'-glucuroconjugué. Ces derniers représentent environ 66% de la dose administrée et sont retrouvés dans les urines.
Élimination
En moyenne, la demi-vie de l'abacavir est d'environ 1,5 heure. Après administration orale répétée d'abacavir à raison de 300 mg deux fois par jour, il n'y a pas d'accumulation notable du médicament. L'abacavir est éliminé par transformation métabolique dans le foie puis excrétion des métabolites, essentiellement dans les urines. Environ 83% d'une dose d'abacavir administrée sont excrétés dans les urines sous la forme de métabolites et sous forme d'abacavir inchangé, le reste est éliminé dans les selles.
Pharmacocinétique intracellulaire
Les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'abacavir ont été étudiés au cours d'une étude croisée menée chez 27 patients infectés par le VIH dans laquelle la posologie de 600 mg d'abacavir administrés une fois par jour a été comparée à la posologie de 300 mg d'abacavir administrés deux fois par jour. Le taux intracellulaire de carbovir-TP au niveau des cellules mononuclées du sang périphérique était plus élevé à la posologie de 600 mg d'abacavir administrés une fois par jour qu'à la posologie de 300 mg d'abacavir administrés deux fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques sont résumés dans le tableau ci-dessous.

GLS Mean Ratio: Geometric Least Square Mean Ratio (rapport des moyennes géométriques des moindres carrés)
Traitement A: 300 mg d'abacavir 2 fois par jour
Traitement B: 600 mg d'abacavir 1 fois par jour
NA: non applicable
Les comparaisons femmes/hommes sont basées sur les valeurs moyennes pour les traitements A et B obtenues à partir de valeurs enregistrées chez des patients individuels.

GLS Mean Ratio: Geometric Least Square Mean Ratio (rapport des moyennes géométriques des moindres carrés)
Traitement A: 300 mg d'abacavir 2 fois par jour
Traitement B: 600 mg d'abacavir 1 fois par jour
L'ASC(0-24) ajustée en fonction du poids est calculée de la manière suivante: ASC(0-24) * poids (kg)/70 kg
NA: non applicable
Les comparaisons femmes/hommes sont basées sur les valeurs moyennes pour les traitements A et B obtenues à partir de valeurs enregistrées chez des patients individuels.
Dans cette étude, les effets indésirables gastro-intestinaux étaient deux fois plus fréquents à la posologie de 600 mg d'abacavir administrés une fois par jour qu'à la posologie de 300 mg d'abacavir administrés deux fois par jour.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
L'abacavir est essentiellement métabolisé dans le foie.
On a étudié la pharmacocinétique de l'abacavir chez des patients présentant une perturbation légère de la fonction hépatique (score de Child-Pugh de 5-6). Les résultats ont montré qu'en moyenne l'ASC de l'abacavir était multipliée par 1,89 (intervalle de confiance à 90%: entre 1,32 et 2,70 fois) et la demi-vie multipliée par 1,58 (intervalle de confiance à 90%: entre 1,22 et 2,04 fois). Les ASC des métabolites n'étaient pas modifiées par la perturbation de la fonction hépatique. Par contre, la vitesse de formation et d'élimination des métabolites était ralentie.
En cas d'insuffisance hépatique légère, il faut donner 150 mg d'abacavir deux fois par jour pour obtenir une exposition au principe actif qui se situe dans la fourchette thérapeutique des patients à foie sain. La pharmacocinétique de l'abacavir n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. L'usage de Ziagen est donc contre-indiqué chez ces patients.
Troubles de la fonction rénale
L'abacavir est essentiellement métabolisé dans le foie et excrété dans les urines à hauteur d'environ 2% sous forme inchangée et de 81% sous forme de métabolites. Chez des patients souffrant d'insuffisance rénale au stade terminal (n=6), la pharmacocinétique de l'abacavir s'est révélée similaire à celle des patients à fonction rénale normale. Pour l'instant, la pharmacocinétique des métabolites de l'abacavir en cas d'insuffisance rénale n'est pas connue; aucune recommandation posologique ne peut donc pour l'instant être formulée.
Patients âgés
On n'a pas encore étudié la pharmacocinétique de l'abacavir chez des patients de plus de 65 ans. Lors du traitement des patients âgés, il faut tenir compte de l'augmentation de la fréquence des perturbations de la fonction hépatique, rénale et cardiaque, des maladies concomitantes et des autres traitements médicamenteux.
Enfants et adolescents
Administré à des enfants, l'abacavir est rapidement et bien résorbé à partir de la solution buvable et des comprimés (tmax = 1 heure; Cmax = 3,4 µg/ml après l'administration deux fois par jour). L'exposition plasmatique à l'abacavir est la même avec les deux formes galéniques si les doses administrées sont identiques. Les enfants recevant les comprimés d'abacavir conformément au schéma posologique recommandé atteignent des expositions plasmatiques plus élevées à l'abacavir que les enfants traités par la solution buvable, étant donné que les doses administrées sous forme de comprimés sont plus élevées en mg/kg.
Aussi bien pour la solution buvable et que pour les comprimés, les études pharmacocinétiques pédiatriques ont montré que les valeurs d'ASC0-24 sont équivalentes entre l'administration 1× par jour et l'administration 2× par jour.
Les données relatives à la sécurité d'emploi de l'abacavir sont encore insuffisantes pour que l'on puisse recommander l'usage de Ziagen chez les nourrissons de moins de trois mois. D'après des données limitées, une dose de 2 mg/kg chez les nouveau-nés de moins de 30 jours donne une ASC similaire ou plus importante que celle obtenue après l'administration de 8 mg/kg chez l'enfant plus âgé.
Sexe
Dans une étude croisée menée chez 27 patients infectés par le VIH et portant sur les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'abacavir à la posologie de 600 mg d'abacavir administrés une fois par jour par rapport à la posologie de 300 mg d'abacavir administrés deux fois par jour, les taux intracellulaires de carbovir-TP et les concentrations plasmatiques d'abacavir étaient plus élevés chez les femmes que chez les hommes. L'ASC(0-24) des concentrations plasmatiques d'abacavir et l'ASC(0-24) ajustée en fonction du poids étaient respectivement 60% et 38% plus élevées chez les femmes que chez les hommes (voir sous «Pharmacocinétique intracellulaire»).

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Chez la souris et le rat, on a constaté une légère dégénérescence myocardique après l'administration d'abacavir pendant 2 ans. Les expositions systémiques représentaient 7 à 24 fois l'exposition systémique prévue chez l'homme. Pour l'instant, la signification clinique de cette observation est inconnue.
Mutagénicité
Dans les tests bactériens, l'abacavir n'a pas eu d'effet mutagène; cependant, une activité mutagène a été observée in vitro dans le test de transformation cellulaire et le test sur cellules lymphomateuses de souris ainsi qu'in vivo lors du test des micronoyaux. Ces observations concordent avec l'activité connue d'autres analogues nucléosidiques. Les résultats montrent qu'in vitro comme in vivo, l'abacavir exerce un faible effet clastogène à fortes concentrations.
Carcinogénicité
Des études de cancérogénicité menées après administration orale d'abacavir à des souris et rats ont montré une augmentation de l'incidence de certaines tumeurs malignes et bénignes. Les tumeurs malignes ont été observées au niveau des glandes préputiales (chez les mâles) et des glandes clitoridiennes (chez les femelles), ainsi qu'au niveau du foie, de la vessie, des ganglions lymphatiques et du tissu sous-cutané chez les rates.
La plupart de ces tumeurs sont survenues aux doses maximales d'abacavir administrées (330 mg/kg/jour chez la souris et 600 mg/kg/jour chez le rat). Ces doses représentent 24 à 32 fois l'exposition systémique prévue chez l'homme. Il y a toutefois une exception: la tumeur préputiale est survenue à une dose de 110 mg/kg, ce qui représente 6 fois l'exposition systémique prévue chez l'homme. Il n'existe pas chez l'homme de structure anatomique analogue à cette glande des rongeurs. Bien que le potentiel cancérogène chez l'homme soit inconnu, ces données permettent de supposer que le bénéfice clinique potentiel l'emporte sur le risque de cancérogénicité chez l'être humain.
Toxicité sur la reproduction
Chez l'animal, l'abacavir et/ou ses métabolites franchissent la barrière placentaire. Chez la rate, un effet toxique sur le développement embryonnaire et fœtal n'a été observé qu'avec des doses toxiques pour la mère, de 500 mg/kg/jour et plus. Une telle dose représente environ 32 à 35 fois la dose thérapeutique chez l'homme, sur la base de l'ASC. Les anomalies observées étaient les suivantes: œdèmes fœtaux, anomalies et malformations fœtales, résorptions, diminution du poids corporel des fœtus et augmentation de la proportion de mort-nés. La dose dénuée d'effet sur le développement prénatal ou post-natal était de 160 mg/kg/jour. Cette dose représente 10 fois l'exposition humaine. On n'a pas observé de phénomènes similaires chez le lapin. Une étude menée chez le rat pour évaluer l'effet sur la fertilité a montré que les doses d'abacavir allant jusqu'à 500 mg/kg n'avaient pas d'influence sur la fertilité des mâles et des femelles.
Comme les données des études animales concernant la toxicité sur la reproduction ne sont pas toujours extrapolables à l'homme, il ne faut pas utiliser Ziagen pendant la grossesse, sauf nécessité impérieuse.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Après l'ouverture du flacon, il faut utiliser la solution dans un délai de deux mois.
Remarques particulières concernant le stockage
Comprimés filmés: conserver en dessous de 30°C et hors de portée des enfants.
Solution buvable: ne pas conserver au-dessus de 25°C et tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

55048, 55049 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés filmés sécables dosés à 300 mg: boîte de 60, A
Solution buvable (20 mg/ml): 240 ml (avec pipette doseuse graduée), A

Titulaire de l’autorisation

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Mise à jour de l’information

Mars 2024