Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, l'abacavir est rapidement et bien absorbé. La biodisponibilité absolue de l'abacavir après administration orale est d'environ 83% chez l'adulte. Après une prise orale à jeun, la valeur moyenne de tmax (délai écoulé jusqu'à l'obtention de la concentration sérique maximale d'abacavir) est d'environ 0,75 heure pour le comprimé et d'environ 0,5 heure pour la solution buvable.
Sur le plan de l'ASC, aucune différence n'a été observée entre les comprimés et la solution buvable. Avec les comprimés d'abacavir utilisés à la posologie thérapeutique (300 mg, 2 fois par jour), la Cmax à l'état d'équilibre est d'environ 3,0 µg/ml et l'ASC, après un intervalle de 12 heures, est d'environ 6,02 µg.h/ml (ASC journalière d'environ 12,0 µg.h/ml). La valeur de Cmax est légèrement plus élevée avec la solution buvable qu'avec les comprimés. Après administration d'une dose de 600 mg d'abacavir (2 comprimés à 300 mg), la valeur moyenne de la Cmax est d'environ 4,26 µg/ml et la valeur moyenne de l'ASC de 11,95 µg.h/ml.
La prise d'aliments ralentit l'absorption et provoque une diminution de Cmax, mais sans modifier la concentration plasmatique totale (évaluée par l'ASC). C'est pourquoi Ziagen peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Il n'est pas attendu d'impact sur la qualité pharmaceutique, ni par conséquent de modification de l'effet clinique, suite à l'administration de comprimés écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide. Cette conclusion est basée sur les données physicochimiques et pharmacocinétiques du principe actif et sur le pouvoir de dissolution in vitro des comprimés d'abacavir dans l'eau, en supposant que le patient ingère immédiatement la totalité du comprimé écrasé.
Distribution
Après administration intraveineuse, on a constaté que le volume de distribution était d'environ 0,8 l/kg, ce qui indique que l'abacavir diffuse librement dans les tissus du corps.
Des études menées chez des patients infectés par le VIH ont montré une bonne pénétration de l'abacavir dans le liquide céphalorachidien (LCR), avec un rapport concentration dans le LCR/concentration plasmatique compris entre 30 et 44%. Dans une étude de phase I destinée à évaluer la pharmacocinétique, on a examiné la pénétration de l'abacavir dans le liquide céphalorachidien après l'administration de 300 mg d'abacavir 2 fois par jour. 1,5 heure après la prise, la concentration moyenne d'abacavir dans le liquide céphalorachidien était de 0,14 µg/ml. Dans une autre étude pharmacocinétique menée avec des doses de 600 mg deux fois par jour, la concentration d'abacavir dans le liquide céphalorachidien a augmenté au fil du temps, passant d'environ 0,13 µg/ml 0,5-1 heure après la prise à environ 0,74 µg/ml 3-4 heures après la prise. Même si les concentrations atteintes au bout de 4 heures n'étaient peut-être pas maximales, les concentrations obtenues étaient néanmoins neuf fois supérieures à la IC50 de l'abacavir (qui est de 0,08 µg/ml ou 0,26 µM).
Les études menées in vitro pour évaluer la liaison aux protéines plasmatiques montrent que l'abacavir, aux concentrations thérapeutiques, ne se lie que faiblement à modérément (environ 49%) aux protéines plasmatiques humaines, ce qui indique une faible probabilité d'interactions médicamenteuses par refoulement de la liaison aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
L'abacavir est métabolisé principalement par le foie, avec seulement environ 2% de la dose administrée éliminés par les reins sous forme inchangée. Chez l'homme, l'abacavir est essentiellement métabolisé par l'alcool-déshydrogénase et par glucuronoconjugaison, ce qui entraîne la formation d'acide 5'-carboxylique et du 5'-glucuroconjugué. Ces derniers représentent environ 66% de la dose administrée et sont retrouvés dans les urines.
Élimination
En moyenne, la demi-vie de l'abacavir est d'environ 1,5 heure. Après administration orale répétée d'abacavir à raison de 300 mg deux fois par jour, il n'y a pas d'accumulation notable du médicament. L'abacavir est éliminé par transformation métabolique dans le foie puis excrétion des métabolites, essentiellement dans les urines. Environ 83% d'une dose d'abacavir administrée sont excrétés dans les urines sous la forme de métabolites et sous forme d'abacavir inchangé, le reste est éliminé dans les selles.
Pharmacocinétique intracellulaire
Les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'abacavir ont été étudiés au cours d'une étude croisée menée chez 27 patients infectés par le VIH dans laquelle la posologie de 600 mg d'abacavir administrés une fois par jour a été comparée à la posologie de 300 mg d'abacavir administrés deux fois par jour. Le taux intracellulaire de carbovir-TP au niveau des cellules mononuclées du sang périphérique était plus élevé à la posologie de 600 mg d'abacavir administrés une fois par jour qu'à la posologie de 300 mg d'abacavir administrés deux fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques sont résumés dans le tableau ci-dessous.

GLS Mean Ratio: Geometric Least Square Mean Ratio (rapport des moyennes géométriques des moindres carrés)
Traitement A: 300 mg d'abacavir 2 fois par jour
Traitement B: 600 mg d'abacavir 1 fois par jour
NA: non applicable
Les comparaisons femmes/hommes sont basées sur les valeurs moyennes pour les traitements A et B obtenues à partir de valeurs enregistrées chez des patients individuels.

GLS Mean Ratio: Geometric Least Square Mean Ratio (rapport des moyennes géométriques des moindres carrés)
Traitement A: 300 mg d'abacavir 2 fois par jour
Traitement B: 600 mg d'abacavir 1 fois par jour
L'ASC(0-24) ajustée en fonction du poids est calculée de la manière suivante: ASC(0-24) * poids (kg)/70 kg
NA: non applicable
Les comparaisons femmes/hommes sont basées sur les valeurs moyennes pour les traitements A et B obtenues à partir de valeurs enregistrées chez des patients individuels.
Dans cette étude, les effets indésirables gastro-intestinaux étaient deux fois plus fréquents à la posologie de 600 mg d'abacavir administrés une fois par jour qu'à la posologie de 300 mg d'abacavir administrés deux fois par jour.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
L'abacavir est essentiellement métabolisé dans le foie.
On a étudié la pharmacocinétique de l'abacavir chez des patients présentant une perturbation légère de la fonction hépatique (score de Child-Pugh de 5-6). Les résultats ont montré qu'en moyenne l'ASC de l'abacavir était multipliée par 1,89 (intervalle de confiance à 90%: entre 1,32 et 2,70 fois) et la demi-vie multipliée par 1,58 (intervalle de confiance à 90%: entre 1,22 et 2,04 fois). Les ASC des métabolites n'étaient pas modifiées par la perturbation de la fonction hépatique. Par contre, la vitesse de formation et d'élimination des métabolites était ralentie.
En cas d'insuffisance hépatique légère, il faut donner 150 mg d'abacavir deux fois par jour pour obtenir une exposition au principe actif qui se situe dans la fourchette thérapeutique des patients à foie sain. La pharmacocinétique de l'abacavir n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. L'usage de Ziagen est donc contre-indiqué chez ces patients.
Troubles de la fonction rénale
L'abacavir est essentiellement métabolisé dans le foie et excrété dans les urines à hauteur d'environ 2% sous forme inchangée et de 81% sous forme de métabolites. Chez des patients souffrant d'insuffisance rénale au stade terminal (n=6), la pharmacocinétique de l'abacavir s'est révélée similaire à celle des patients à fonction rénale normale. Pour l'instant, la pharmacocinétique des métabolites de l'abacavir en cas d'insuffisance rénale n'est pas connue; aucune recommandation posologique ne peut donc pour l'instant être formulée.
Patients âgés
On n'a pas encore étudié la pharmacocinétique de l'abacavir chez des patients de plus de 65 ans. Lors du traitement des patients âgés, il faut tenir compte de l'augmentation de la fréquence des perturbations de la fonction hépatique, rénale et cardiaque, des maladies concomitantes et des autres traitements médicamenteux.
Enfants et adolescents
Administré à des enfants, l'abacavir est rapidement et bien résorbé à partir de la solution buvable et des comprimés (tmax = 1 heure; Cmax = 3,4 µg/ml après l'administration deux fois par jour). L'exposition plasmatique à l'abacavir est la même avec les deux formes galéniques si les doses administrées sont identiques. Les enfants recevant les comprimés d'abacavir conformément au schéma posologique recommandé atteignent des expositions plasmatiques plus élevées à l'abacavir que les enfants traités par la solution buvable, étant donné que les doses administrées sous forme de comprimés sont plus élevées en mg/kg.
Aussi bien pour la solution buvable et que pour les comprimés, les études pharmacocinétiques pédiatriques ont montré que les valeurs d'ASC0-24 sont équivalentes entre l'administration 1× par jour et l'administration 2× par jour.
Les données relatives à la sécurité d'emploi de l'abacavir sont encore insuffisantes pour que l'on puisse recommander l'usage de Ziagen chez les nourrissons de moins de trois mois. D'après des données limitées, une dose de 2 mg/kg chez les nouveau-nés de moins de 30 jours donne une ASC similaire ou plus importante que celle obtenue après l'administration de 8 mg/kg chez l'enfant plus âgé.
Sexe
Dans une étude croisée menée chez 27 patients infectés par le VIH et portant sur les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'abacavir à la posologie de 600 mg d'abacavir administrés une fois par jour par rapport à la posologie de 300 mg d'abacavir administrés deux fois par jour, les taux intracellulaires de carbovir-TP et les concentrations plasmatiques d'abacavir étaient plus élevés chez les femmes que chez les hommes. L'ASC(0-24) des concentrations plasmatiques d'abacavir et l'ASC(0-24) ajustée en fonction du poids étaient respectivement 60% et 38% plus élevées chez les femmes que chez les hommes (voir sous «Pharmacocinétique intracellulaire»).