OEMéd 9.11.2001

Composition

Principe actif: rofécoxibe.

Excipients

Comprimés: lactose, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune (E 172). Le comprimé à 50 mg contient en outre de l'oxyde de fer rouge (E 172).

Suspension: gomme xanthane, solution de sorbitol, citrate de sodium (dihydraté), acide citrique (monohydraté), arôme de fraise, vanilline, aqua purificata. Comme agents conservateurs, sont en outre présents: parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E 219) 0,13% et parahydroxybenzoate de propyle sodique (E 217) 0,02%.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés: 12,5, 25 ou 50 mg de rofécoxibe.Suspension: 12,5 mg de rofécoxibe/5 ml (12,5 mg/mesurette) et 25 mg de rofécoxibe/5 ml (25 mg/mesurette).

Indications/Possibilités d'emploi

Traitement symptomatique des inflammations et des douleurs de l'arthrose et lors de polyarthrite rhumatoïde.
Traitement des douleurs aiguës chez les adultes. L'expérience est limitée au traitement de courte durée des douleurs post-opératoires dans les domaines dentaire et orthopédique.
Traitement de la dysménorrhée primaire.

Posologie/Mode d'emploi

Adultes

Arthrose
La dose la plus faible devrait être déterminée pour chaque patient. La dose recommandée est de 12,5 mg une fois par jour. Certains patients peuvent bénéficier d'une dose de 25 mg une fois par jour. La dose journalière maximale recommandée est de 25 mg.

Polyarthrite rhumatoïde
La dose recommandée est de 25 mg une fois par jour. La dose journalière maximale recommandée est de 25 mg.

Douleurs aiguës et traitement de la dysménorrhée primaire
La dose recommandée se monte à 50 mg une fois par jour. Les doses suivantes devraient se situer entre 25 mg et 50 mg une fois par jour. La dose journalière maximale se monte à 50 mg. Le traitement de cette indication ne devrait pas se poursuivre au-delà de la phase des symptômes aigus.

Pédiatrie
La sécurité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents n'ont pas été examinées. Par conséquent, l'emploi en pédiatrie n'est pas recommandé.
Vioxx peut être pris avec ou indépendamment des repas.

Contre-indications

Vioxx est contre-indiqué lors d'hypersensibilité à l'égard du principe actif ou de l'un des excipients de la composition du médicament.
Dans les études cliniques, Vioxx n'a pas provoqué de bronchospasme chez les asthmatiques. Mais Vioxx n'a pas été examiné chez des patients chez lesquels une crise d'asthme, des épisodes d'urticaire ou une rhinite aiguë ont été déclenchés par l'aspirine ou d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens. Il est donc contre-indiqué chez de tels patients.

Mises en garde et précautions

Contre-indications relatives
Vioxx n'est pas recommandé chez les patients souffrant d'une affection rénale à un stade avancé. Il n'existe aucune expérience clinique chez des patients présentant une clairance de la créatinine évaluée à <30 ml/min. Si un traitement à Vioxx doit être instauré chez ces patients, il convient de surveiller étroitement la fonction rénale.

Mises en garde et précautions
Les prostaglandines rénales peuvent éventuellement jouer un rôle compensatoire dans le maintien de la perfusion rénale. Par conséquent, la réduction de la synthèse des prostaglandines provoquée par Vioxx pourrait, en cas d'insuffisance de la perfusion rénale, diminuer la perfusion sanguine rénale et de ce fait altérer la fonction rénale. Les patients les plus exposés à ce risque sont ceux souffrant d'une insuffisance rénale significative préexistante, d'une insuffisance cardiaque non compensée ou d'une cirrhose. Il convient d'envisager une surveillance de la fonction rénale chez ces patients. Comme pour tous les médicaments connus comme étant des inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, il faut s'attendre à un retour au statut d'avant le traitement après l'arrêt de Vioxx.
Un traitement à Vioxx requiert une prudence particulière chez les patients fortement déshydratés (hypovolémie). Il est recommandé de recourir à des mesures de réhydratation avant le début du traitement.
Comme pour tous les médicaments connus comme étant des inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, des cas de rétention liquidienne, des oedèmes et une hypertension artérielle ont été observés chez certains patients traités par Vioxx. Ces effets sont apparus à une fréquence identique à celle sous inhibiteurs non-sélectifs de la cyclo-oxygénase, ont été pour la plupart passagers et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement. Dans le cadre d'études cliniques lors de polyarthrite rhumatoïde, les résultats étaient comparables, à l'exception d'une incidence plus élevée d'hypertension artérielle chez les patients ayant reçu Vioxx par rapport à ceux ayant reçu l'inhibiteur non sélectif de la cyclo-oxygénase naproxène. Comme pour les inhibiteurs non sélectifs de la cyclooxygénase, ces effets sur la pression artérielle et la rétention liquidienne semblent dose-dépendants et sont observés plus souvent lors de l'emploi de doses journalières supérieures à 25 mg de Vioxx. Chez les patients présentant un oedème, une hypertension artérielle ou une insuffisance cardiaque préexistants, ne pas négliger l'éventualité d'une rétention liquidienne, d'une hypertension ou d'un oedème. Comme avec les inhibiteurs non-sélectifs de la COX, Vioxx peut atténuer l'effet des inhibiteurs de l'ECA. Les AINS ne présentant pas une sélectivité élevée pour la COX-2 peuvent eux aussi atténuer l'effet des diurétiques; cela n'a pas été étudié pour Vioxx.
Bien que le risque de perforations dans le tractus gastro-intestinal supérieur, d'ulcères et d'hémorragies (PUH) chez les patients sous traitement à Vioxx soit significativement plus bas que chez les patients sous traitement à des inhibiteurs non sélectifs de la cyclooxygénase, le médecin devrait être conscient du fait que des PUH peuvent apparaître chez quelques patients indépendamment du traitement.
Des études cliniques avec 25 mg ou 50 mg de Vioxx ont montré qu'après 12 semaines, l'incidence d'ulcères visibles par endoscopie chez des patients sous 25 ou 50 mg de Vioxx était comparable à celle sous placebo. Une analyse combinée de huit études cliniques (traitement avec Vioxx 12,5, 25 ou 50 mg) a montré que l'incidence cumulée de PUH était significativement plus basse que chez les patients traités durant une période pouvant aller jusqu'à 12 mois à des inhibiteurs non sélectifs de la cyclo-oxygénase. Une autre étude prospective sur l'évolution chez des patients souffrant d'arthrite rhumatoïde (AR), traités à 50 mg de Vioxx par jour (correspond au double de la dose maximale recommandée pour l'usage chronique) a montré un risque significativement plus bas de PUH, de PUH cliniquement compliqués et d'hémorragies du tractus gastro-intestinal que le naproxène 500 mg deux fois par jour. Malgré cela, les ulcères et les PUH du tractus gastro-intestinal supérieur et inférieur sont également apparus chez des patients traités au Vioxx ou au placebo. Indépendamment du type de traitement, le risque de PUH était plus élevé chez les patients ayant des antécédents de PUH et chez les patients de plus de 65 ans.
Des valeurs élevées de l'ALT et/ou de l'AST (environ 3 à 4 fois plus élevées que les limites supérieures de leurs normes) ont été constatées chez près de 1% des patients inclus dans des études cliniques sur Vioxx. L'incidence des concentrations d'ALT ou d'AST trop élevées chez les patients sous 12,5 mg et 25 mg de Vioxx a été identique à celle chez les patients traités par l'ibuprofène, mais nettement inférieure à celle du groupe diclofénac. Sous Vioxx, les valeurs trop élevées sont revenues à la normale, et dans près de 50% des cas, cette normalisation est même intervenue en cours de traitement. Chez les patients présentant des symptômes laissant supposer que la fonction hépatique est perturbée, ou chez lesquels des résultats anormaux de la fonction hépatique ont été trouvés, il convient de vérifier si les tests de la fonction hépatique restent anormaux. Si l'un de ces tests de la fonction hépatique reste anormal (plus du triple de sa norme supérieure), interrompre Vioxx. L'administration de Vioxx n'est pas recommandée en cas d'insuffisance hépatique sévère.
L'administration simultanée de Vioxx et d'inhibiteurs non sélectifs de la COX n'a pas fait l'objet d'études, mais il faut s'attendre à une augmentation de l'incidence de leurs effets indésirables.
Vioxx peut s'utiliser en même temps que l'aspirine à faible dose. Etant donné que les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, y compris Vioxx, n'exercent aucun effet sur l'agrégation plaquettaire, ils ne remplacent pas le traitement prophylactique des événements cardiovasculaires. Etant donné que Vioxx, en tant qu'inhibiteur de la COX-2, n'inhibe pas l'agrégation plaquettaire, les thérapies inhibant l'agrégation plaquettaire ne doivent pas être arrêtées et leur emploi doit être soigneusement examiné chez les patients présentant des facteurs de risque ou des antécédents d'événements cardiovasculaires ou thrombotiques. Au vu du profil pharmacodynamique des inhibiteurs de la COX-2, mentionné plus haut, une prudence particulière est de mise chez les patients dont l'anamnèse présente des affections cardiaques ischémiques. Une méta-analyse cumulative a montré que le risque relatif d'un incident cardiovasculaire thrombotique sous Vioxx est significativement plus élevé que sous l'inhibiteur non sélectif de la cyclooxygénase naproxène. Cette analyse n'a toutefois montré aucune différence statistiquement significative entre Vioxx et d'autres inhibiteurs non sélectifs de la cyclooxygénase ou le placebo (voir sous «Propriétés/Effets»).
La fièvre est le signe d'une infection, et elle peut être masquée par l'effet de Vioxx. Le médecin doit en tenir compte lorsqu'il administre Vioxx à des patients sous traitement anti-infectieux.

Interactions

Chez les patients sous traitement chronique à la warfarine, l'administration de 25 mg de Vioxx par jour (une fois par jour, durant 3 semaines) a été associée à un allongement de 8% du temps de Quick («International Normalized Ratio»). Des expériences post-marketing ont donné lieu à des rapports relatifs à l'augmentation de l'INR chez les patients sous la warfarine et sous Vioxx aux doses cliniques. Dans quelques cas, une adaptation de la dose des médicaments anticoagulants s'est avérée nécessaire. Un suivi standard du traitement par anticoagulants (INR) chez les patients sous la warfarine ou des substances semblables devrait être réalisé au début du traitement à Vioxx ou lors d'un changement de celui-ci, en particulier durant les premiers jours. Aucune étude sur les interactions n'a été effectuée avec l'acénocoumarol, la phenprocoumone ou la fluindione. Des cas isolés de hausses de l'INR chez des patients prenant du rofécoxibe et les anticoagulants acénocoumarol, phenprocoumone ou fluindione ont été rapportés. Par conséquent, il est indispensable de surveiller étroitement le traitement anticoagulant lors de la co-administration de Vioxx et après son arrêt.
Chez des volontaires ayant reçu la dose journalière de 300 mg de théophylline, l'administration journalière de Vioxx 12,5 mg, 25 et 50 mg durant 7 jours a provoqué une augmentation de 38 à 60% des concentrations plasmatiques de la théophylline (AUC(0-infini)). Chez les patients recevant de la théophylline, une surveillance adaptée des taux plasmatiques devrait être envisagée au début du traitement ou lors d'un changement de celui-ci.
Ces données laissent supposer que le rofécoxibe pourrait provoquer une faible inhibition du cytochrome P450 (CYP)1A2. C'est pourquoi il existe un certain potentiel d'interaction avec d'autres médicaments susceptibles d'être métabolisés par le CYP1A2 (comme l'amitriptyline, la tacrine et le zileuton).
En l'absence d'inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP), les voies métaboliques dominantes du rofécoxibe ne passent pas par le CYP. Une administration simultanée de Vioxx et de rifampicine, un puissant inducteur des enzymes du CYP, a provoqué une réduction de 50% environ des taux plasmatiques du rofécoxibe. Par conséquent, lorsque Vioxx est administré en même temps que des inducteurs puissants du métabolisme hépatique, il convient d'envisager une augmentation de la dose de rofécoxibe, qui sera portée à la dose maximale recommandée pour l'indication en question.
L'administration de 12,5, 25 et 50 mg par jour de Vioxx durant 7 jours n'a eu aucune influence sur les taux plasmatiques de l'AUC0-24 h du méthotrexate chez les patients ayant reçu une dose hebdomadaire de méthotrexate (7,5 à 20 mg) lors de polyarthrite rhumatoïde.
Chez les patients présentant une hypertension légère à modérée, l'administration de Vioxx (25 mg par jour) en même temps qu'un inhibiteur de l'ECA (10 à 40 mg de bénazépril par jour) durant 4 semaines a provoqué une légère réduction de l'effet antihypertenseur (élévation moyenne de la tension artérielle de 2,8 mmHg) par rapport à l'inhibiteur de l'ECA seul. Il convient de tenir compte de cette interaction pour les patients traités par Vioxx et un inhibiteur de l'ECA.
Des taux plasmatiques élevés de lithium ont été rapportés lors de l'expérience post-marketing.
Vioxx peut être utilisé avec de l'aspirine à faible dose. A l'état d'équilibre, Vioxx (50 mg 1× par jour) n'a eu aucune influence sur l'inhibition de l'agrégation plaquettaire par l'aspirine faiblement dosée (81 mg 1× par jour). En raison de l'absence d'effet sur l'agrégation plaquettaire, Vioxx ne convient pas pour remplacer l'aspirine utilisée à titre de prophylaxie cardiovasculaire.
Lors d'études sur les interactions, Vioxx n'a montré aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: prednisone, prednisolone, contraceptifs oraux (éthinylestradiol/ noréthistérone 35/1) ou digoxine.
Les antiacides, la cimétidine et le kétoconazole n'ont aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du rofécoxibe.
Bien qu'on ne dispose pas d'autres études sur des interactions spécifiques, Vioxx a été administré lors d'études cliniques en association à un large spectre de médicaments prescrits habituellement, sans provoquer aucun signe d'effet indésirable clinique. Parmi ces médicaments, on trouve des antiarythmiques, des anticonvulsivants, des hypoglycémiants, des substances connues pour allonger l'intervalle QT et des xanthines.

Grossesse/Allaitement

Comme pour tous les médicaments inhibant la synthèse des prostaglandines, Vioxx ne doit pas être utilisé en fin de grossesse, car il peut provoquer une fermeture prématurée du canal de Botal.
Chez la rate gravide ayant reçu des doses uniques de Â≥3 mg/kg de rofécoxibe (>le double de la dose recommandée chez l'homme, sur la base de l'exposition systémique), des fermetures du canal de Botal dues au traitement ont été constatées. Des études de reproduction chez la rate et la lapine n'ont pas montré de signe de développement anormal après des administrations de 50 mg/kg par jour (respectivement environ 29 fois et 2 fois la dose recommandée chez l'homme, sur la base de l'exposition systémique). Les études de reproduction ne permettent toutefois pas toujours de prédire la réaction dans l'organisme humain. Aucune étude contrôlée chez la femme enceinte n'est disponible. Vioxx ne doit être administré qu'au cours des premier et deuxième trimestres, pour autant que le bénéfice potentiel soit supérieur au risque pour le foetus.

Utilisation en période d'allaitement
Le rofécoxibe passe dans le lait des rates en période d'allaitement. On ignore si le médicament passe dans le lait maternel. Etant donné que de nombreux médicaments passent dans le lait maternel, et que des médicaments inhibant la synthèse des prostaglandines peuvent provoquer des effets indésirables chez le foetus, il convient de sevrer l'enfant ou d'arrêter le traitement. Cette décision doit être prise en tenant compte du bénéfice pour la mère.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Il n'existe aucune indication laissant supposer que Vioxx limite l'aptitude à conduire des véhicules ou à travailler avec des machines.

Effets indésirables

La sécurité de Vioxx a été testée dans le cadre d'études cliniques chez près de 11'600 personnes, dont environ 800 patients traités depuis un an ou plus.

Arthrose
Le tableau ci-après indique tous les effets indésirables, quel que soit le rapport de cause à effet éventuellement existant, survenus au cours des études cliniques contrôlées par placebo d'une durée jusqu'à 6 mois avec une fréquence d'au moins 2% chez des patients traités avec Vioxx en raison d'une arthrose:

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                               Vioxx         Placebo
                               (12,5/25 mg   N= 783 
                               par jour)            
                               N= 2829              
                               %             %      
----------------------------------------------------
Infections et infestations                          
Symptômes pseudo-grippaux      2,9           3,1    
Bronchite                      2,0           0,8    
Sinusite                       2,7           2,0    
Infection des voies                                 
 respiratoires supérieures     8,5           7,8    
Infection des voies                                 
 urinaires                     2,8           2,7    
----------------------------------------------------
Troubles du système nerveux                         
Céphalées                      4,7           7,5    
Vertiges                       3,0           2,2    
----------------------------------------------------
Troubles fonctionnels cardiaques                    
Hypertension                   3,5           1,3    
----------------------------------------------------
Troubles gastro-intestinaux                         
Douleurs abdominales           3,4           4,1    
Diarrhée                       6,5           6,8    
Dyspepsie                      3,5           2,7    
Troubles épigastriques         3,8           2,8    
Brûlures gastriques            4,2           3,6    
Nausées                        5,2           2,9    
----------------------------------------------------
Troubles fonctionnels de l'appareil locomoteur,     
 du tissu conjonctif et des os                      
Dorsalgies                     2,5           1,9    
----------------------------------------------------
Troubles généraux et réactions au site d'injection  
Asthénie/fatigue               2,2           1,0    
Oedème des membres inférieurs  3,7           1,1    
----------------------------------------------------

Infections et infestations: pneumonie, infection des voies respiratoires.

Troubles du métabolisme et de l'alimentation: augmentation de l'appétit, prise de poids.

Troubles psychiques: dépression.

Troubles du système nerveux: hypesthésie, insomnie, paresthésie, sciatique, somnolence, vertiges.

Troubles oculaires: conjonctivite.

Troubles fonctionnels de l'oreille et de l'oreille interne: tinnitus.

Troubles fonctionnels cardiaques: angine de poitrine, palpitations.

Troubles fonctionnels respiratoires, thoraciques et médiastins: asthme, toux, dyspnée, nez bouché.

Troubles gastro-intestinaux: météorisme, caries, aphtes.

Troubles fonctionnels de la peau et du tissu sous-cutané: cellulite, prurit, éruption cutanée.

Troubles fonctionnels de l'appareil locomoteur, du tissu conjonctif et des os: arthralgie, tension dorsale, douleurs des genoux, crampes musculaires, traumatismes articulaires, douleurs des poignets, gonflements de la main.

Troubles fonctionnels des organes de reproduction et des seins: vaginite.

Troubles généraux et réactions au site d'application: douleurs mammaires.
Les patients ayant été traités pendant une année ou plus ont montré un profil d'effets secondaires identique dans cette étude et les autres études cliniques.
Comme avec d'autres médicaments connus pour inhiber la synthèse des prostaglandines, une rétention liquidienne, des oedèmes et une hypertension artérielle ont été constatés chez certains patients sous Vioxx. Ceux-ci sont apparus à la même fréquence qu'avec les inhibiteurs non sélectifs de la cyclo-oxygénase, ont été pour la plupart passagers et n'ont pas imposé d'interruption du traitement.
Des valeurs élevées de l'ALT et/ou de l'AST (environ 3 à 4 fois plus élevées que les limites supérieures de leurs normes) ont été constatées chez près de 1% des patients inclus dans des études cliniques sur Vioxx. L'incidence des concentrations d'ALT ou d'AST trop élevées chez les patients sous 12,5 mg et 25 mg de Vioxx a été identique à celle chez les patients traités par l'ibuprofène, mais nettement inférieure à celle du groupe diclofénac. Sous Vioxx, les valeurs trop élevées sont revenues à la normale, et dans près de 50% des cas, cette normalisation est même intervenue en cours de traitement.

Polyarthrite rhumatoïde
Dans le cadre des études sur l'efficacité relatives au traitement de la polyarthrite rhumatoïde, 1100 patients ont été traités à Vioxx. Le profil de la tolérance était semblable à celui dans les études sur l'arthrose. Les effets indésirables ci-après ont été constatés avec une incidence d'au moins 2% chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde sous traitement à 25 mg de Vioxx: pharyngite, démangeaisons et éruption cutanée.

Analgésie, y compris dysménorrhée primaire
Dans le cadre d'études sur la douleur, près de 1000 patients ont été traités à Vioxx. Tous les patients inclus dans des études sur la douleur post-opératoire dentaire n'ont reçu qu'une seule dose du médicament étudié. Les patientes souffrant de dysménorrhée primaire ont reçu jusqu'à 3 doses journalières dans le cadre des études, les patients souffrant de douleurs post-opératoires ont reçu 5 doses journalières de Vioxx.
Le profil de la tolérance obtenu dans le cadre des études sur l'analgésie était généralement comparable à celui des études sur l'arthrose. L'événement indésirable ci-après est apparu chez les patients inclus dans les études sur la douleur post-opératoire dentaire avec une incidence de 2% au moins chez les patients sous Vioxx: alvéolite après extraction dentaire.
Chez 110 patients inclus dans les études sur la douleur post-opératoire (moyenne d'âge environ 65 ans), les effets indésirables les plus fréquents sous Vioxx étaient les suivants: constipation, fièvre, nausées.

Expérience de post-marketing
Les effets indésirables ci-après ont été signalés dans le cadre de rapports post-marketing:

Troubles du système sanguin et lymphatique: thrombocytopénie.

Troubles du système immunitaire: réactions d'hypersensibilité y compris angiooedème, bronchospasme, prurit, éruption cutanée, urticaire et vascularite.

Troubles psychiques: anxiété, confusion mentale, diminution de la concentration, dépression, somnolence, hallucinations.

Troubles du système nerveux: vertiges, méningite aseptique.

Troubles oculaires: vision trouble.

Troubles fonctionnels cardiaques: insuffisance cardiaque.

Troubles fonctionnels vasculaires: crises d'hypertension.

Troubles gastro-intestinaux: pancréatite, vomissements.

Troubles fonctionnels du foie et de la vésicule biliaire: hépatite, ictère.

Troubles fonctionnels de la peau et du tissu sous-cutané: alopécie, réactions cutanées sévères y compris syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse toxique épidermique.

Troubles fonctionnels des reins et des voies urinaires efférentes: hyperkaliémie, néphrite interstitielle, insuffisance rénale y compris défaillance rénale, généralement réversible après l'arrêt du traitement (voir sous «Mises en garde et Précautions»).

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été signalé dans le cadre des études cliniques. Ni des doses uniques de Vioxx pouvant aller jusqu'à 1000 mg, ni des doses répétées jusqu'à 250 mg/jour pendant 14 jours n'ont provoqué de toxicité significative.
En cas de surdosage, mettre en oeuvre les mesures habituelles, dont notamment l'élimination du tractus gastro-intestinal du médicament non absorbé, une surveillance clinique, et, si nécessaire, le début d'un traitement de soutien.
Le rofécoxibe n'est pas hémodialysable, et on ignore s'il peut être extrait par dialyse péritonéale.

Propriétés/Effets

Code ATC: MO1AH02

Mécanisme d'action
Vioxx appartient à une nouvelle sous-classe de substances de la classe des antirhumatismaux/ analgésiques non stéroïdiens, dite des coxibs.
Vioxx est un inhibiteur présentant une sélectivité élevée pour l'enzyme cyclo-oxygénase-2. La cyclo-oxygénase est responsable de la synthèse des prostaglandines. A ce jour, deux isoformes de la cyclo-oxygénase ont été identifiées, la COX-1 et la COX-2. La COX-1 est un enzyme exprimé de manière constitutionnelle dans divers tissus, entre autres dans le tissu gastrique, intestinal et rénal, et dans les thrombocytes. Des études ont démontré que la COX-1 est responsable de processus gouvernés par les prostaglandines, tels que des mécanismes de protection cellulaire gastro-intestinale et d'agrégation plaquettaire, et qu'elle intervient dans la fonction rénale. Une inhibition de la COX-1 par des inhibiteurs non sélectifs de la cyclo-oxygénase (généralement connus comme AINS) est associée à des lésions gastriques et à une néphrotoxicité, entre autres une nécrose papillaire rénale. Il a été démontré que la COX-2 est un enzyme induit par des stimuli pro-inflammatoires, et qu'elle n'est produite de manière constitutionnelle que dans quelques tissus, entre autres dans le tissu cérébral et rénal (glomérules et vaisseaux rénaux). Il a été postulé que la COX-2 est essentiellement responsable de la synthèse de médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l'inflammation et de la fièvre. Par conséquent, une inhibition sélective de la COX-2 devrait améliorer ces symptômes, sans provoquer de lésion gastro-intestinale. L'efficacité de Vioxx repose sur l'inhibition sélective de la COX-2.
La démonstration de l'effet anti-inflammatoire de Vioxx a été réalisée à l'aide de modèles animaux standards, tels qu'ils sont employés dans les essais sur les inhibiteurs non sélectifs de la cyclo-oxygénase. Administré par voie orale, Vioxx a provoqué chez les rats une détumescence ainsi qu'une régression de l'hyperalgie après injection intra-plantaire de carragénine. Au cours de ces études, l'effet anti-inflammatoire de Vioxx a été identique à celui de l'indométacine.

Efficacité clinique
Dans les études cliniques ayant porté sur des patients souffrant d'une arthrose du genou ou de la hanche, l'efficacité de Vioxx (12,5 mg ou 25 mg une fois par jour) a été comparable à celle du diclofénac (50 mg 3× par jour) et de l'ibuprofène (800 mg 3× par jour). Une amélioration cliniquement significative des symptômes de l'arthrose a pu être constatée, dont un soulagement des douleurs et une amélioration de la rigidité articulaire, des douleurs articulaires et du degré d'invalidité. Vioxx s'est également montré efficace dans le traitement de l'arthrose d'autres articulations, comme de la main et de la colonne vertébrale. L'efficacité clinique a déjà pu être démontrée au bout d'une semaine, soit lors de la première analyse intermédiaire, et s'est maintenue pendant une période pouvant aller jusqu'à une année. Après une année, le pincement articulaire (mesuré sur une radiographie du genou) a été utilisé comme paramètre de l'effet sur le cartilage. La comparaison entre le traitement à Vioxx et le traitement au diclofénac n'a démontré aucune différence.
Vioxx a été examiné pour le traitement symptomatique lors de polyarthrite rhumatoïde. Vioxx a provoqué une amélioration significative de divers paramètres de l'efficacité, y compris de l'évaluation de la douleur et de la fonction chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde. La bonne efficacité clinique s'est maintenue durant l'ensemble des 12 semaines de traitement contrôlées par placebo.
Dans le cadre des études cliniques, Vioxx s'est avéré efficace dans divers modèles de la douleur ainsi que lors de douleurs dentaires post-opératoires, de douleurs chirurgicales post-opératoires et de dysménorrhée primaire. Dans le cadre d'études sur la dose unique, l'effet analgésique d'une dose de 50 mg de Vioxx était semblable à celui de la dose analgésique maximale du naproxène (550 mg) ou de l'ibuprofène (400 mg). L'entrée en action de la dose unique de 50 mg de Vioxx est intervenue en l'espace de 45 minutes et l'action s'est maintenue durant une période pouvant aller jusqu'à 24 heures. Dans le cadre d'études sur des doses multiples, d'une durée pouvant aller jusqu'à 5 jours, lors de douleurs post-opératoires et de dysménorrhée primaire, Vioxx était efficace avec une dose initiale de 50 mg suivie de 25 à 50 mg de Vioxx par jour.
Dans le cadre des études cliniques, Vioxx (12,5 mg, 25 mg ou 375 mg par jour et jusqu'à 1000 mg sous forme d'une dose unique, aussi bien dans les marges thérapeutiques cliniques que bien au-delà) a inhibé l'activité de la COX-2 à raison de Â≥70% par rapport au placebo, mesurée sur la base de l'inhibition de la synthèse de lipopolyssacharides (LPS) dépendante de la prostaglandine E2 (PGE2) dans le sang total. Par contre, aucune inhibition dose-dépendante de la COX-1 n'a pu être constatée, sur la base de la synthèse de thromboxane B2 (TXB2) mesurée dans le sérum. Vioxx n'a eu aucun effet sur l'activité de la COX-1 in vivo, mesurée sur la base de l'absence de réduction significative de l'élimination de la 11-déhydroTXB2 dans les urines, ni sur la synthèse de prostaglandines gastro-intestinales dans des cellules de biopsies gastriques de patients traités à Vioxx 25 mg/jour. Les plaquettes possèdent uniquement l'isoforme COX-1: des études cliniques ont montré que Vioxx n'exerce aucun effet sur la fonction plaquettaire, mesurée à l'aide du temps de saignement et de l'agrégation plaquettaire. Ces deux résultats démontrent la sélectivité élevée de Vioxx pour la COX-2.
Dans le cadre d'une étude prospective à long terme sur les effets gastro-intestinaux, Vioxx a été comparé au naproxène, un inhibiteur connu de l'agrégation plaquettaire qui prolonge la durée de l'hémorragie. Dans le cadre de cette étude, le taux d'effets cardio-vasculaires thromboemboliques sévères était significativement plus bas que chez les patients traités au rofécoxibe: 0,70 événements par 100 patients-années par rapport à 1,67 événements par 100 patients-années (RR 2,37; 95% IC 1,39-4,06, p= 0,002).
Une analyse cumulative poolée a comparé, sur la base des résultats des phases II à IV, le risque d'un incident cardio-vasculaire thrombotique du rofécoxibe, du placebo, du naproxène et des AINS autres que le naproxène. Cette méta-analyse comprenait 23 études sur l'arthrite rhumatoïde, l'ostéoarthrite, les douleurs aux reins et la maladie d'Alzheimer, au total 14'000 patients-années sous traitement. Le critère de l'étude était constitué d'une association de décès par un événement cardiovasculaire, de décès d'origine inconnue, d'hémorragie mortelle, d'infarctus du myocarde et d'attaque d'apoplexie. Le RR d'un tel événement était statistiquement plus élevé pour le rofécoxibe que pour le naproxène (RR= 1,7, 95% IC 1,1 à 2,7). Il n'existait toutefois aucune différence statistiquement significative entre le rofécoxibe et d'autres AINS ou le rofécoxibe et le placebo.
La différence concernant l'activité sur l'agrégation plaquettaire entre les inhibiteurs non sélectifs de la cyclooxygénase qui inhibent la COX-1 et le rofécoxibe pourrait être cliniquement significative pour les patients présentant un risque d'événements thromboemboliques.
Dans le cadre d'une étude de 6 semaines chez 341 patients âgés de plus de 80 ans souffrant d'arthrose, dont un tiers prenait de l'aspirine à faible dose (325 mg par jour ou moins), Vioxx à 12,5 ou 25 mg par jour a présenté un spectre des effets secondaires semblable à celui du placebo. En outre, aucune différence cliniquement significative entre les patients avec et les patients sans médication à l'aspirine en ce qui concerne l'incidence des effets indésirables n'a été constatée.
Une analyse planifiée de groupes de deux études endoscopiques, ayant duré 24 semaines et porté sur des patients atteints d'arthrose (16 semaines contrôle contre placebo; 24 semaines contrôle contre ibuprofène), a montré qu'après 12 semaines, le pourcentage de patients présentant des ulcères gastro-duodénaux confirmés par endoscopie était identique dans le groupe placebo et le groupe de patients traités par Vioxx (25 ou 50 mg par jour). Par contre, dans chacune de ces études sur 12 ou 24 semaines, l'incidence cumulée d'ulcères gastro-intestinaux a été significativement inférieure à celle des patients traités par ibuprofène 2400 mg par jour. Des patients ayant une infection par Helicobacter pylori active, des érosions gastro-duodénales au début de l'étude, une anamnèse de perforations, d'ulcères et d'hémorragies (PUH), de même que des patients de plus de 65 ans ont été incorporés dans ces études. Les patients ayant reçu une dose journalière de 250 mg de Vioxx durant 7 jours (10 à 20 fois la dose cliniquement recommandée) ont développé significativement moins de lésions muqueuses, confirmées par endoscopie, que les patients traités par ibuprofène 2400 mg ou aspirine 2600 mg par jour, résultat comparable à celui observé sous placebo.
Dans une analyse planifiée de groupes de huit études cliniques, l'incidence cumulée de PUH du tractus gastro-intestinal proximal chez les patients sous Vioxx (12,5 mg, 25 mg ou 50 mg/jour; dose moyenne 25 mg/jour; N= 3357) a été significativement plus basse que chez les patients ayant reçu comme médicament témoin un inhibiteur non sélectif de la cyclo-oxygénase (ibuprofène, diclofénac ou nabumétone; N= 1564). En outre, le risque de développer des PUH du tractus gastro-intestinal proximal a été inférieur de 55% sous Vioxx (risque relatif = 0,45, 95% intervalle de confiance = 0,25, 0,81; p= 0,006). Dans le cadre d'une autre analyse effectuée après 4 mois (l'emploi le plus long de la médication placebo), la fréquence des effets indésirables sévères dans le tractus gastro-intestinal supérieur (hémorragies, perforations, obstructions) sous Vioxx était semblable à celle sous placebo et près de 4 fois inférieure à celle sous les inhibiteurs non spécifiques de la cyclooxygénase (Vioxx 0,03%; placebo 0,0%, AINS 0,13%). Cet avantage de Vioxx semble se maintenir également chez les patients présentant un risque plus élevé d'ulcère. Chez les patients traités par Vioxx, l'incidence des interruptions du traitement en raison d'effets gastro-intestinaux indésirables a été significativement inférieure sur 12 mois. L'incidence des effets indésirables gastro-intestinaux médicamenteux définis sur 12 mois a également été significativement inférieure sous Vioxx que sous les inhibiteurs non sélectifs de la cyclo-oxygénase. Cet effet a encore été plus marqué au cours des 6 premiers mois.
Ces résultats ont pu être confirmés par une étude prospective à long terme chez des patients souffrant d'arthrite rhumatoïde (N= 8076). L'emploi de 50 mg de rofécoxibe une fois par jour (le double de la dose maximale recommandée pour l'emploi chronique) était associé à une réduction significative du risque de PUH (réduction de 54%), de PUH cliniquement compliqué (57% de réduction) et d'hémorragies du tractus gastro-intestinal supérieur et inférieur (62% de réduction) par rapport à 2 fois par jour 500 mg de naproxène.
Dans le cadre d'une étude endoscopique de 12 semaines contrôlée par placebo et menée en double-aveugle chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, l'incidence cumulative d'ulcérations gastro-intestinales durant 12 semaines chez des patients traités à Vioxx était significativement inférieure à celle chez des patients traités au naproxène 500 mg deux fois par jour.
Des études séparées conçues pour examiner les lésions du tractus gastro-intestinal - mesurées d'après la perte de sang dans les selles et différents marqueurs de la perméabilité intestinale - ont montré que Vioxx à raison de 25 et 50 mg/ jour provoque moins de lésions gastro-intestinales que les inhibiteurs non sélectifs de la cyclo-oxygénase. L'effet de Vioxx a été comparable à celui du placebo.

Pharmacocinétique

Absorption
Administré par voie orale aux doses recommandées de 12,5 mg et 25 mg, Vioxx est très bien absorbé. La biodisponibilité absolue par voie orale se situe en moyenne autour de 93%. Après administration de 25 mg de Vioxx une fois par jour jusqu'à l'état stationnaire, le pic de concentration plasmatique (Cmax) chez les adultes à jeun a été atteint 2 heures environ après la prise (tmax), pour atteindre 0,305 µg/ml (moyenne géométrique). La surface sous la courbe (AUC24 h) a été de 3,87 µg · h/ml en moy­enne. La pharmacocinétique est pratiquement linéaire entres les marges posologiques recommandées. Les comprimés Vioxx à 12,5 mg et à 25 mg sont bioéquivalents à la suspension Vioxx à 12,5 mg/ml et à 25 mg/5 ml.
La prise d'un repas standard n'a eu aucune influence cliniquement significative sur l'ampleur ni sur la vitesse d'absorption d'une dose de 25 mg. Dans les études cliniques, Vioxx a été administré sans tenir compte de la prise de nourriture.

Distribution
Chez l'être humain, le rofécoxibe (à des concentrations de 0,05 à 25 µg/ml) est lié à raison de 85% environ aux protéines plasmatiques. Son volume de distribution (Vdis) dans l'organisme humain est d'environ 100 l.
Chez la rate et la lapine, le rofécoxibe traverse la barrière placentaire, et chez le rat, également la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme
Le rofécoxibe est très fortement métabolisé dans le foie; 1,1% environ d'une dose se retrouve dans les urines sous forme non métabolisée. Le métabolisme se fait essentiellement par réduction, avec formation de cis- et trans- dihydro-rofécoxibe (sous forme d'acide hydroxylique), et non par oxydation par le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP).
Six métabolites ont été identifiés chez l'être humain. Les plus importants sont les cis- et trans-dihydro-rofécoxibe (sous forme d'acide hydroxylique); ils correspondent à environ 56% de la radioactivité détectée dans les urines; le métabolite 5-hydroxyglucuronide totalise quant à lui 9% de la radioactivité. Ces trois métabolites principaux n'ont pas montré d'activité inhibitrice mesurable sur la cyclo-oxygénase, ou uniquement un faible effet inhibiteur sur la COX-2.
Plus de 50% du rofécoxibe est métabolisé par des réductases NADPH-dépendantes en cytosol hépatique. Moins de 40% des métabolites du rofécoxibe sont formés par oxydation, principalement par le CYP3A4, alors que les CYP 3A5, 1A2, 2C19, 2D6, 2C9 et 2E1 ne jouent qu'un rôle mineur. L'inhibition du CYP 3A4 par le kétoconazole ne modifie pas de manière significative les valeurs du rofécoxibe. L'inhibition des autres CYP moins importants n'a que des conséquences minimes: le rofécoxibe inhibe certes le CYP1A2, mais n'influence quasiment pas le CYP 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A5 in vitro.

Elimination
Après administration orale à des volontaires sains de 125 mg de rofécoxibe marqué radioactivement, 72% de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 14% dans les selles.
L'élimination du rofécoxibe se fait quasi exclusivement par métabolisme et élimination rénale consécutive. Après administration journalière de 25 mg de rofécoxibe, les concentrations à l'état stationnaire sont atteintes dans les 4 jours, avec un taux d'accumulation de 1,7 environ; cela correspond à une demi-vie de 17 heures environ. La clairance plasmatique pour une dose de 25 mg est estimée à environ 120 ml/min.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire pour les personnes âgées; cela est également valable pour les patients souffrant d'insuffisance rénale légère à moyenne (clairance de la créatinine 30 à 80 ml/min) ou d'insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5 à 6). Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique moyenne (score de Child-Pugh 7 à 9), une dose journalière de 25 mg ne devrait pas être dépassée lors d'un traitement à long terme. Aucune donnée clinique n'est disponible pour les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh >9), ni pour ceux dont la clairance de la créatinine est <30 ml/min. La pharmacocinétique du rofécoxibe n'a pas été examinée chez les enfants et les adolescents.

Données précliniques

Les études précliniques ont montré que le rofécoxibe n'exerce aucun effet génotoxique, mutagène ou cancérigène. Les effets pharmacologiques ont été plus marqués à hautes doses. En ce qui concerne les effets de Vioxx sur la fonction reproductive, voir sous «Grossesse/Allaitement».

Remarques particulières

Médicament à tenir hors de portée des enfants.

Stabilité
Vioxx ne peut être utilisé au-delà de la date de péremption indiquée par «Exp.» sur l'emballage.

Remarque concernant le stockage
Conserver les comprimés à température ambiante (15-30 °C).

Suspension: agiter avant l'emploi. Conserver à température ambiante (15-30 °C).

Estampille

55050, 55173 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisation

Merck Sharp & Dohme-Chibret SA, 8152 Glattbrugg.

Mise à jour de l'information

Juillet 2002.
SPC-VOX-MF-052002/CH-2002297