Propriétés/Effets

Code ATC: MO1AH02

Mécanisme d'action
Vioxx appartient à une nouvelle sous-classe de substances de la classe des antirhumatismaux/ analgésiques non stéroïdiens, dite des coxibs.
Vioxx est un inhibiteur présentant une sélectivité élevée pour l'enzyme cyclo-oxygénase-2. La cyclo-oxygénase est responsable de la synthèse des prostaglandines. A ce jour, deux isoformes de la cyclo-oxygénase ont été identifiées, la COX-1 et la COX-2. La COX-1 est un enzyme exprimé de manière constitutionnelle dans divers tissus, entre autres dans le tissu gastrique, intestinal et rénal, et dans les thrombocytes. Des études ont démontré que la COX-1 est responsable de processus gouvernés par les prostaglandines, tels que des mécanismes de protection cellulaire gastro-intestinale et d'agrégation plaquettaire, et qu'elle intervient dans la fonction rénale. Une inhibition de la COX-1 par des inhibiteurs non sélectifs de la cyclo-oxygénase (généralement connus comme AINS) est associée à des lésions gastriques et à une néphrotoxicité, entre autres une nécrose papillaire rénale. Il a été démontré que la COX-2 est un enzyme induit par des stimuli pro-inflammatoires, et qu'elle n'est produite de manière constitutionnelle que dans quelques tissus, entre autres dans le tissu cérébral et rénal (glomérules et vaisseaux rénaux). Il a été postulé que la COX-2 est essentiellement responsable de la synthèse de médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l'inflammation et de la fièvre. Par conséquent, une inhibition sélective de la COX-2 devrait améliorer ces symptômes, sans provoquer de lésion gastro-intestinale. L'efficacité de Vioxx repose sur l'inhibition sélective de la COX-2.
La démonstration de l'effet anti-inflammatoire de Vioxx a été réalisée à l'aide de modèles animaux standards, tels qu'ils sont employés dans les essais sur les inhibiteurs non sélectifs de la cyclo-oxygénase. Administré par voie orale, Vioxx a provoqué chez les rats une détumescence ainsi qu'une régression de l'hyperalgie après injection intra-plantaire de carragénine. Au cours de ces études, l'effet anti-inflammatoire de Vioxx a été identique à celui de l'indométacine.

Efficacité clinique
Dans les études cliniques ayant porté sur des patients souffrant d'une arthrose du genou ou de la hanche, l'efficacité de Vioxx (12,5 mg ou 25 mg une fois par jour) a été comparable à celle du diclofénac (50 mg 3× par jour) et de l'ibuprofène (800 mg 3× par jour). Une amélioration cliniquement significative des symptômes de l'arthrose a pu être constatée, dont un soulagement des douleurs et une amélioration de la rigidité articulaire, des douleurs articulaires et du degré d'invalidité. Vioxx s'est également montré efficace dans le traitement de l'arthrose d'autres articulations, comme de la main et de la colonne vertébrale. L'efficacité clinique a déjà pu être démontrée au bout d'une semaine, soit lors de la première analyse intermédiaire, et s'est maintenue pendant une période pouvant aller jusqu'à une année. Après une année, le pincement articulaire (mesuré sur une radiographie du genou) a été utilisé comme paramètre de l'effet sur le cartilage. La comparaison entre le traitement à Vioxx et le traitement au diclofénac n'a démontré aucune différence.
Vioxx a été examiné pour le traitement symptomatique lors de polyarthrite rhumatoïde. Vioxx a provoqué une amélioration significative de divers paramètres de l'efficacité, y compris de l'évaluation de la douleur et de la fonction chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde. La bonne efficacité clinique s'est maintenue durant l'ensemble des 12 semaines de traitement contrôlées par placebo.
Dans le cadre des études cliniques, Vioxx s'est avéré efficace dans divers modèles de la douleur ainsi que lors de douleurs dentaires post-opératoires, de douleurs chirurgicales post-opératoires et de dysménorrhée primaire. Dans le cadre d'études sur la dose unique, l'effet analgésique d'une dose de 50 mg de Vioxx était semblable à celui de la dose analgésique maximale du naproxène (550 mg) ou de l'ibuprofène (400 mg). L'entrée en action de la dose unique de 50 mg de Vioxx est intervenue en l'espace de 45 minutes et l'action s'est maintenue durant une période pouvant aller jusqu'à 24 heures. Dans le cadre d'études sur des doses multiples, d'une durée pouvant aller jusqu'à 5 jours, lors de douleurs post-opératoires et de dysménorrhée primaire, Vioxx était efficace avec une dose initiale de 50 mg suivie de 25 à 50 mg de Vioxx par jour.
Dans le cadre des études cliniques, Vioxx (12,5 mg, 25 mg ou 375 mg par jour et jusqu'à 1000 mg sous forme d'une dose unique, aussi bien dans les marges thérapeutiques cliniques que bien au-delà) a inhibé l'activité de la COX-2 à raison de Â≥70% par rapport au placebo, mesurée sur la base de l'inhibition de la synthèse de lipopolyssacharides (LPS) dépendante de la prostaglandine E2 (PGE2) dans le sang total. Par contre, aucune inhibition dose-dépendante de la COX-1 n'a pu être constatée, sur la base de la synthèse de thromboxane B2 (TXB2) mesurée dans le sérum. Vioxx n'a eu aucun effet sur l'activité de la COX-1 in vivo, mesurée sur la base de l'absence de réduction significative de l'élimination de la 11-déhydroTXB2 dans les urines, ni sur la synthèse de prostaglandines gastro-intestinales dans des cellules de biopsies gastriques de patients traités à Vioxx 25 mg/jour. Les plaquettes possèdent uniquement l'isoforme COX-1: des études cliniques ont montré que Vioxx n'exerce aucun effet sur la fonction plaquettaire, mesurée à l'aide du temps de saignement et de l'agrégation plaquettaire. Ces deux résultats démontrent la sélectivité élevée de Vioxx pour la COX-2.
Dans le cadre d'une étude prospective à long terme sur les effets gastro-intestinaux, Vioxx a été comparé au naproxène, un inhibiteur connu de l'agrégation plaquettaire qui prolonge la durée de l'hémorragie. Dans le cadre de cette étude, le taux d'effets cardio-vasculaires thromboemboliques sévères était significativement plus bas que chez les patients traités au rofécoxibe: 0,70 événements par 100 patients-années par rapport à 1,67 événements par 100 patients-années (RR 2,37; 95% IC 1,39-4,06, p= 0,002).
Une analyse cumulative poolée a comparé, sur la base des résultats des phases II à IV, le risque d'un incident cardio-vasculaire thrombotique du rofécoxibe, du placebo, du naproxène et des AINS autres que le naproxène. Cette méta-analyse comprenait 23 études sur l'arthrite rhumatoïde, l'ostéoarthrite, les douleurs aux reins et la maladie d'Alzheimer, au total 14'000 patients-années sous traitement. Le critère de l'étude était constitué d'une association de décès par un événement cardiovasculaire, de décès d'origine inconnue, d'hémorragie mortelle, d'infarctus du myocarde et d'attaque d'apoplexie. Le RR d'un tel événement était statistiquement plus élevé pour le rofécoxibe que pour le naproxène (RR= 1,7, 95% IC 1,1 à 2,7). Il n'existait toutefois aucune différence statistiquement significative entre le rofécoxibe et d'autres AINS ou le rofécoxibe et le placebo.
La différence concernant l'activité sur l'agrégation plaquettaire entre les inhibiteurs non sélectifs de la cyclooxygénase qui inhibent la COX-1 et le rofécoxibe pourrait être cliniquement significative pour les patients présentant un risque d'événements thromboemboliques.
Dans le cadre d'une étude de 6 semaines chez 341 patients âgés de plus de 80 ans souffrant d'arthrose, dont un tiers prenait de l'aspirine à faible dose (325 mg par jour ou moins), Vioxx à 12,5 ou 25 mg par jour a présenté un spectre des effets secondaires semblable à celui du placebo. En outre, aucune différence cliniquement significative entre les patients avec et les patients sans médication à l'aspirine en ce qui concerne l'incidence des effets indésirables n'a été constatée.
Une analyse planifiée de groupes de deux études endoscopiques, ayant duré 24 semaines et porté sur des patients atteints d'arthrose (16 semaines contrôle contre placebo; 24 semaines contrôle contre ibuprofène), a montré qu'après 12 semaines, le pourcentage de patients présentant des ulcères gastro-duodénaux confirmés par endoscopie était identique dans le groupe placebo et le groupe de patients traités par Vioxx (25 ou 50 mg par jour). Par contre, dans chacune de ces études sur 12 ou 24 semaines, l'incidence cumulée d'ulcères gastro-intestinaux a été significativement inférieure à celle des patients traités par ibuprofène 2400 mg par jour. Des patients ayant une infection par Helicobacter pylori active, des érosions gastro-duodénales au début de l'étude, une anamnèse de perforations, d'ulcères et d'hémorragies (PUH), de même que des patients de plus de 65 ans ont été incorporés dans ces études. Les patients ayant reçu une dose journalière de 250 mg de Vioxx durant 7 jours (10 à 20 fois la dose cliniquement recommandée) ont développé significativement moins de lésions muqueuses, confirmées par endoscopie, que les patients traités par ibuprofène 2400 mg ou aspirine 2600 mg par jour, résultat comparable à celui observé sous placebo.
Dans une analyse planifiée de groupes de huit études cliniques, l'incidence cumulée de PUH du tractus gastro-intestinal proximal chez les patients sous Vioxx (12,5 mg, 25 mg ou 50 mg/jour; dose moyenne 25 mg/jour; N= 3357) a été significativement plus basse que chez les patients ayant reçu comme médicament témoin un inhibiteur non sélectif de la cyclo-oxygénase (ibuprofène, diclofénac ou nabumétone; N= 1564). En outre, le risque de développer des PUH du tractus gastro-intestinal proximal a été inférieur de 55% sous Vioxx (risque relatif = 0,45, 95% intervalle de confiance = 0,25, 0,81; p= 0,006). Dans le cadre d'une autre analyse effectuée après 4 mois (l'emploi le plus long de la médication placebo), la fréquence des effets indésirables sévères dans le tractus gastro-intestinal supérieur (hémorragies, perforations, obstructions) sous Vioxx était semblable à celle sous placebo et près de 4 fois inférieure à celle sous les inhibiteurs non spécifiques de la cyclooxygénase (Vioxx 0,03%; placebo 0,0%, AINS 0,13%). Cet avantage de Vioxx semble se maintenir également chez les patients présentant un risque plus élevé d'ulcère. Chez les patients traités par Vioxx, l'incidence des interruptions du traitement en raison d'effets gastro-intestinaux indésirables a été significativement inférieure sur 12 mois. L'incidence des effets indésirables gastro-intestinaux médicamenteux définis sur 12 mois a également été significativement inférieure sous Vioxx que sous les inhibiteurs non sélectifs de la cyclo-oxygénase. Cet effet a encore été plus marqué au cours des 6 premiers mois.
Ces résultats ont pu être confirmés par une étude prospective à long terme chez des patients souffrant d'arthrite rhumatoïde (N= 8076). L'emploi de 50 mg de rofécoxibe une fois par jour (le double de la dose maximale recommandée pour l'emploi chronique) était associé à une réduction significative du risque de PUH (réduction de 54%), de PUH cliniquement compliqué (57% de réduction) et d'hémorragies du tractus gastro-intestinal supérieur et inférieur (62% de réduction) par rapport à 2 fois par jour 500 mg de naproxène.
Dans le cadre d'une étude endoscopique de 12 semaines contrôlée par placebo et menée en double-aveugle chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, l'incidence cumulative d'ulcérations gastro-intestinales durant 12 semaines chez des patients traités à Vioxx était significativement inférieure à celle chez des patients traités au naproxène 500 mg deux fois par jour.
Des études séparées conçues pour examiner les lésions du tractus gastro-intestinal - mesurées d'après la perte de sang dans les selles et différents marqueurs de la perméabilité intestinale - ont montré que Vioxx à raison de 25 et 50 mg/ jour provoque moins de lésions gastro-intestinales que les inhibiteurs non sélectifs de la cyclo-oxygénase. L'effet de Vioxx a été comparable à celui du placebo.