Propriétés/Effets

Code ATC
Classe pharmacothérapeutique: autres myorelaxants à action périphérique, code ATC: M03AX01.
Classe pharmacothérapeutique: antisudoraux, code ATC: D11AA.
Mécanisme d'action
La toxine botulique A bloque sélectivement la transmission aux terminaisons nerveuses cholinergiques par inhibition de la libération d'acétylcholine. La dénervation chimique provoque une paralysie flasque au niveau de la musculature squelettique, une hypohidrose, voire une anhidrose au niveau des glandes sudoripares eccrines et une atonie au niveau des muscles lisses innervés par le parasympathique.
La formation de nouvelles terminaisons nerveuses et de plaques motrices terminales rétablit une conduction normale. Ce processus de régénération débute environ 8 semaines après l'administration de la toxine. Du point de vue anatomique, les nouvelles structures fonctionnelles diffèrent partiellement des structures antérieures.
À la suite de l'injection intra-détrusorienne pour le traitement de l'hyperactivité neurogène du détrusor, la toxine exerce un effet sur les voies efférentes de l'activité du détrusor par l'inhibition de la libération d'acétylcholine. De plus, la toxine peut inhiber les neurotransmetteurs afférents et les voies sensitives.
Les études cliniques n'ont mis en évidence aucun effet toxique chronique après injection répétée de Dysport.
Pharmacodynamique
Non applicable.
Efficacité clinique
Spasticité chez les patients adultes
Dans une étude de titration de la dose, 82 patients atteints de spasticité des membres supérieurs consécutive à un accident vasculaire cérébral ont été traités par placebo, 500, 1000 ou 1500 U de Dysport. Après 4 semaines pour les 3 dosages, on a pu prouver, en s'appuyant sur l'échelle d'Ashworth modifiée (MAS) à 6 degrés, que le critère d'évaluation principal de l'étude, se traduisant par une baisse significative de la spasticité valable pour au moins une articulation du coude, de la main ou des doigts auscultés, était atteint. C'est ainsi que l'on a relevé chez 90,9 % des patients traités par 1000 U de Dysport des régressions de 1 à 4 degrés sur l'échelle MAS (p = 0,001) qui ont duré parfois jusqu'à 16 semaines. Seulement 68,4 % des patients traités par placebo présentaient une régression de 1, voire de 2 degrés au maximum. En ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires de l'étude, comme l'amplitude de mouvement actif et passif, l'évaluation subjective de la fonctionnalité et les échelles de douleur, les patients traités par Dysport ont obtenu de meilleurs résultats. Les tests de déglutition réalisés pour contrôler les dysphagies neurogènes n'ont montré aucune anomalie pendant toute la durée de l'étude. Le dosage de 1000 U de Dysport a donné le meilleur rapport bénéfice/risque. Ces résultats ont été confirmés par une étude de suivi contrôlée par placebo, comparable sur le plan de la conception et des méthodes employées, menée auprès de 59 patients traités par une dose de 1000 U de Dysport. L'efficacité du traitement mesurée à l'amplitude des mouvements, aux soins, aux capacités fonctionnelles et aux douleurs ressenties - également lors d'une injection répétée d'au maximum 1000 U de Dysport - a pu être démontrée dans une étude ouverte menée auprès de 51 patients. La sécurité des 3 cycles de traitement qui s'étendaient sur une durée maximale de 1 an, a été jugée positive compte tenu du nombre réduit des effets indésirables et de leur type.
L'efficacité et la sécurité de Dysport pour le traitement de la spasticité des membres supérieurs ont également été évaluées dans le cadre de l'étude «Multicentre, prospective, double blind, randomised, placebo controlled study, assessing the efficacy and safety of Dysport intramuscular injections used for the treatment of upper limb spasticity in adult subjects with spastic hemiparesis due to stroke or traumatic brain injury». Cette étude a inclus 238 patients (159 sous Dysport et 79 sous placebo) souffrant d'une spasticité des membres supérieurs. Dans le cadre de cette étude, la cause de la spasticité était un accident vasculaire cérébral chez 90,3 % des sujets et une lésion cérébrale traumatique chez 9,7 % des sujets. Le faible nombre de patients atteints de spasticité secondaire à une lésion cérébrale traumatique n'a pas permis de réaliser une analyse statistique probante.
Le critère principal d'efficacité était le tonus musculaire du principal groupe musculaire ciblé (primary targeted muscle group, PTMG) à la 4e semaine, celui-ci étant mesuré à l'aide de l'échelle d'Ashworth modifiée (MAS). Le premier critère d'évaluation secondaire était l'appréciation globale du médecin (Physician Global Assessment, PGA) concernant la réponse au traitement. Les principaux résultats, obtenus à la 4e et à la 12e semaine, figurent ci-dessous:

Pour analyser les effets du traitement sur la limitation fonctionnelle, des évaluations ont été réalisées à l'aide du Disability Assessment Scale (DAS). Les scores DAS des répondeurs pour l'objectif du traitement proprement dit (population intention-to-treat, ITT) figurent ci-dessous:

Aussi bien la dose de 500 U que celle de 1000 U ont entraîné des améliorations statistiquement significatives de l'angle et du degré de spasticité, évalués à l'aide de l'échelle de Tardieu à la 4e semaine dans tous les groupes de muscles (doigts, poignets ou fléchisseurs du coude), par rapport au placebo. Avec la dose de 1000 U, des diminutions significatives du degré de spasticité ont également été observées à la 12e semaine pour tous les groupes de muscles, par rapport au placebo.
L'administration de 1000 U de Dysport a entraîné une amélioration statistiquement significative de l'amplitude des mouvements actifs (active range of motion, AROM) à la 4e semaine, avec des écarts cliniquement significatifs au niveau des muscles du coude (+18,3 degrés), du poignet (+35,2 degrés) et des doigts (+11,8 degrés), tandis qu'aucune amélioration n'a été observée dans le groupe sous placebo. L'administration de 500 U de Dysport a entraîné un bénéfice similaire sur l'amplitude des mouvements actifs des muscles des doigts.
Les améliorations concernant la facilitation de la pose d'une attelle par le sujet ont été statistiquement plus importantes après 4 et 12 semaines dans les groupes traités par 500 U et 1000 U que dans le groupe sous placebo.
Dans le cadre d'une étude d'extension en protocole ouvert réalisée ultérieurement, on a administré un nouveau traitement sur la base du tableau clinique après au minimum 12 semaines. Les doses supérieures à 1000 U voire jusqu'à 1500 U étaient admises lorsqu'on injectait également dans la musculature des épaules. Les patients souffrant d'une spasticité simultanée des membres inférieurs ont pu recevoir des injections de 500 U de Dysport dans les membres inférieurs, en plus des 1000 U dans les membres supérieurs, sans dépasser une dose maximale de 1500 U.
Après des doses répétées, l'efficacité de Dysport s'est maintenue durant jusqu'à 1 an. L'évaluation a été réalisée par le score de MAS (comme mis en évidence par les taux de réponse situés entre 75 % et 80 % dans l'étude ouverte versus 75 % dans l'étude contrôlée par placebo) et l'appréciation globale du médecin (Physician Global Assessment, PGA) en cas d'injection dans la musculature des membres supérieurs. L'efficacité de Dysport s'est aussi maintenue ou s'est renforcée au niveau de la fonction passive (Disability Assessment Scale, DAS), de la spasticité (échelle de Tardieu), de l'AROM et de la facilité de mise en place d'une attelle.
L'efficacité et la sécurité de Dysport dans le traitement de la spasticité des membres inférieurs ont été évaluées dans le cadre d'une étude pivot randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez 385 patients (255 traités par Dysport et 130 traités par un placebo) souffrant de spasticité des membres inférieurs après un accident vasculaire cérébral ou un traumatisme cérébral. Le critère d'évaluation principal était le score obtenu sur l'échelle d'Ashworth modifiée (MAS) pour l'articulation de la cheville.
Un volume total de 7,5 ml de Dysport 1000 U (N = 125), de Dysport 1500 U (N = 128) ou de placebo (N = 128) a été réparti entre les muscles gastrocnémien et soléaire et au moins un autre muscle des membres inférieurs en fonction du tableau clinique.
Une amélioration statistiquement significative du score MAS a été observée à la dose de 1500 U lors de l'évaluation de l'articulation de la cheville avec le genou en extension (impliquant tous les fléchisseurs plantaires). Une amélioration statistiquement significative du score MAS a été observée aux doses de 1000 U et 1500 U lors de l'évaluation de l'articulation de la cheville avec le genou en flexion (impliquant tous les fléchisseurs plantaires à l'exception du muscle gastrocnémien).
Des améliorations de la spasticité de l'articulation de la cheville ont également été démontrées lors de l'utilisation de l'échelle de Tardieu (TS), avec des améliorations significatives du degré de sévérité de la spasticité observées aux doses de 1000 U et de 1500 U. Le traitement par Dysport a également été associé à une amélioration clinique statistiquement significative aux deux doses, mesurée au moyen du score obtenu sur l'échelle d'appréciation globale du médecin (Physician Global Assessment, PGA).
Dans le sous-groupe de patients atteints de spasticité focale des membres inférieurs après un traumatisme crânio-cérébral, aucune efficacité statistiquement significative par rapport au placebo n'a été observée.
À la fin de cette étude, 345 patients ont été inclus dans une étude d'extension en ouvert, au cours de laquelle le renouvellement du traitement par Dysport 1000 U ou 1500 U a été déterminé en fonction des besoins cliniques. Les patients présentant également une spasticité des membres supérieurs ont pu recevoir des injections de 500 U de Dysport dans les membres supérieurs atteints, en plus des 1000 U dans les membres inférieurs, sans dépasser une dose maximale de 1500 U. Les améliorations des paramètres d'efficacité (MAS, PGA, TS), observées après 4 semaines de traitement en double aveugle par Dysport dans les membres inférieurs, ont augmenté de manière continue avec le renouvellement des traitements. Dans l'étude en double aveugle, aucune amélioration de la vitesse de marche n'est survenue après un traitement unique, mais une amélioration a été observée après des traitements répétés.
Spasticité chez les adolescents et les enfants de deux ans et plus
L'efficacité et la sécurité de Dysport dans le traitement de la spasticité des membres supérieurs chez les enfants âgés de deux ans et plus ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle et contrôlée. Cette étude a comparé des doses de 8 unités/kg et 16 unités/kg dans le membre supérieur sélectionné à un groupe témoin à faible dose de 2 unités/kg. Au total, 212 patients âgés de deux ans et plus (prétraités ou non par la toxine botulique) présentant une spasticité des membres supérieurs due à une paralysie cérébrale (MAS ≥2 dans le PTMG) ont été randomisés dans l'étude.
Après le traitement initial, il était possible d'effectuer jusqu'à 3 traitements Dysport supplémentaires à des doses planifiées de 8 unités/kg ou 16 unités/kg, l'investigateur pouvant décider d'augmenter ou de diminuer la dose (sans toutefois dépasser 16 unités/kg).
La dose totale de Dysport a été injectée par voie intramusculaire dans les muscles concernés du membre supérieur, qui comprenaient le groupe musculaire cible primaire (PTMG) des fléchisseurs du coude ou du poignet, ainsi que d'autres muscles du membre supérieur en fonction du tableau clinique. Il ne fallait pas administrer plus de 0,5 ml à un seul site d'injection. Cependant, plus d'un site d'injection par muscle était autorisé.
La stimulation électrique et/ou les ultrasons ont été utilisés pour aider à localiser les sites d'injection dans le muscle.
Le critère d'efficacité primaire était le changement moyen de l'échelle d'Ashworth modifiée (MAS) dans le PTMG à la semaine 6 par rapport à l'inclusion. Le principal critère d'évaluation secondaire de l'efficacité, à savoir le jugement global moyen du médecin (Physician Global Assessment (PGA)) à la semaine 6, a également été atteint.
Modification de la MAS entre l'inclusion et la semaine 6 et l'inclusion et la semaine 16 dans le PTMG- premier cycle de traitement (groupe randomisé)

Le critère d'évaluation secondaire a également été atteint. Au cours du premier cycle de traitement, la plupart des patients Dysport ont eu une séance de traitement ultérieure après 28 semaines (62,3 % dans le groupe Dysport 8 unités/kg et 61,4 % dans le groupe 16 unités/kg). Plus de 24 % des patients des deux groupes de traitement n'avaient pas encore eu besoin d'un nouveau traitement à la semaine 34.
Une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo (Y-55-52120-141) a été réalisée chez des enfants présentant une déformation dynamique suite à une paralysie cérébrale. Au total, 235 patients (prétraités ou non par la toxine botulique) présentant un degré 2 ou plus sur l'échelle d'Ashworth modifiée (MAS) ont été inclus pour recevoir 10 unités de Dysport/kg/jambe, 15 unités de Dysport/kg/jambe ou un placebo. 41 % des patients ont reçu un traitement bilatéral, soit une dose totale de Dysport de 20 unités/kg ou de 30 unités/kg. Le critère d'efficacité principal était la variation moyenne du score MAS par rapport à l'inclusion à la 4e semaine, mesuré pour les fléchisseurs plantaires de l'articulation tibio-tarsienne. Le principal critère d'efficacité secondaire était le score moyen PGA (Physician Global Assessment, appréciation globale du médecin) mesuré à la 4e semaine. Après le traitement, les patients ont fait l'objet d'un suivi pendant au moins 12 semaines et jusqu'à au maximum 28 semaines. À la fin de cette étude, les patients ont été invités à participer à une étude d'extension en ouvert (Y-55-52120-147).
Variation du score MAS par rapport à l'inclusion à la 4e semaine et l'inclusion à la 12e semaine et le score PGA à la 4e semaine et à la 12e semaine (population en ITT (intention-to-treat))

Hyperhidrose
Dans le cadre d'une étude en double aveugle, un total de 152 patients atteints d'hyperhidrose axillaire a reçu soit 200 U de Dysport, soit un placebo par voie intradermique sous l'une des aisselles. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la réduction de la quantité de sueur déterminée par gravimétrie. Deux semaines après injection de Dysport, la valeur initiale de 192 ± 136 mg de sueur par minute avait baissé à 24 ± 27 mg/min. Deux semaines après le premier traitement, 100 U de Dysport ont été injectées sous l'aisselle préalablement traitée par placebo. Après 2 semaines supplémentaires, une production de sueur de 32 ± 39 mg/min (p < 0,001) a été mesurée. Même après 24 semaines, la quantité de sueur était toujours nettement inférieure à la quantité initiale (200 U: 67 ± 66 mg/min; 100 U: 65 ± 64 mg/min). Comme aucun effet secondaire inattendu n'est apparu, le rapport bénéfice-risque des deux dosages a été jugé positif.
Incontinence urinaire due à une hyperactivité neurogène du détrusor
Deux études cliniques pivots, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo et multicentriques ont été menées chez des patients souffrant d'incontinence urinaire due à une hyperactivité neurogène du détrusor (seuls des patients atteints d'une lésion médullaire et d'une sclérose en plaques étaient inclus). Tous les patients pratiquaient déjà un sondage pour vider régulièrement leur vessie et étaient insuffisamment contrôlés par des traitements oraux. Les patients étaient naïfs ou non naïfs d'un traitement antérieur par la toxine botulique par voie intra-détrusorienne. Dans les deux études, un total de 485 patients, dont 341 avec une lésion médullaire et 144 avec une sclérose en plaques, ont été randomisés pour recevoir Dysport 600 U (N=162), Dysport 800 U (N=161) ou le placebo (N=162). Le traitement a été administré par cystoscopie en 30 injections intra-détrusoriennes uniformément réparties, en évitant le trigone. Après le traitement initial, les patients pouvaient recevoir d'autres injections de Dysport 600 U ou Dysport 800 U s'ils remplissaient les critères de renouvellement du traitement.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la variation du nombre d'épisodes hebdomadaires d'incontinence urinaire entre l'inclusion et la semaine 6. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le pourcentage de patients ne présentant plus d'épisodes d'incontinence urinaire à la semaine 6 (réduction de 100 %), la variation du volume par miction entre l'inclusion et la semaine 6, différents paramètres urodynamiques (cystométrie de remplissage) et la qualité de vie spécifique à l'incontinence, rapportée par les patients (I-QOL – Urinary Incontinence Quality of Life Scale ; comprend les comportements d'évitement et de limitation, l'impact psychosocial et la gêne sociale) et l'évaluation globale du succès du traitement.
Les résultats des études pivots combinées sont présentés dans le tableau ci-dessous:
Critères d'évaluation principaux et secondaires dans les études pivots combinées (population randomisée)

Dans les deux groupes sous Dysport, des améliorations significatives par rapport au placebo du volume par miction (variation de la moyenne des LS de 85,1 ml pour Dysport 600 U, de 98,1 ml pour Dysport 800 U contre -5,9 ml pour le placebo à la semaine 6; p<0,0001 pour les deux dosages de Dysport) et du paramètre urodynamique de la compliance détrusorienne (variation de la moyenne des LS de 29,3 ml/cmH2O pour Dysport 600 U, de 28,6 ml/cmH2O pour Dysport 800 U contre 2,8 ml/cmH2O pour le placebo à la semaine 6; respectivement p=0,0039 et p=0,0049) ont également été observées par rapport aux valeurs initiales. En plus de la qualité de vie liée à la santé spécifique à l'incontinence, mesurée par I-QOL, l'évaluation globale du succès du traitement rapportée par le patient, mesurée sur l'échelle d'évaluation à 7 niveaux (de «beaucoup mieux» à «bien pire») a montré une réponse significativement meilleure en cas de traitement par Dysport par rapport au placebo.
Un bénéfice supplémentaire de Dysport 800 U par rapport à 600 U a été mis en évidence chez les patients présentant une incontinence urinaire plus importante à l'inclusion ou une pression détrusorienne maximale plus élevée à l'inclusion.
Pour tous les critères d'évaluation de l'efficacité, les patients ont présenté une réponse similaire au renouvellement du traitement par Dysport; 426, 217 et 76 patients ont reçu respectivement au moins 1, 2 et 3 administrations de Dysport. La diminution moyenne des épisodes hebdomadaires d'incontinence urinaire à la semaine 6 sur l'ensemble des cycles de Dysport était de -21,2 à -22,3 pour Dysport 600 U et de -21,3 à -23,7 pour Dysport 800 U.
Le délai médian de renouvellement du traitement était de 39 à 47 semaines après le traitement initial par Dysport. Cependant, plus de 40 % des patients n'avaient pas été retraités à 48 semaines.