Inhibiteur de la protéase du VIH 

Composition

1 capsule contient:

Principe actif: Amprenavirum 50 mg ou 150 mg.

Excipients: Propylenglycolum 19 ou 57 mg, α-Tocopherolum 24,44 mg ou 73,32 mg (ut Tocophersolanum), Color E 120, Excipiens pro capsula.

1 ml de solution buvable contient:

Principe actif: Amprenavirum 15 mg.

Excipients: Propylenglycolum 550 mg/ml, α-Tocopherolum 31,19 mg (ut Tocophersolanum), Saccharinum, Aromatica, Excipiens ad solutionem pro 1 ml.

Propriétés/Effets

L'amprénavir est un inhibiteur compétitif non peptidique de la protéase du VIH. La réplication virale est inhibée par un blocage de la protéase du VIH, les protéines précurseurs n'étant pas transformées en protéines fonctionnelles.
L'amprénavir est un inhibiteur sélectif de la réplication du VIH-1 et du VIH-2. Lorsqu'il est associé à des analogues nucléosidiques, dont l'abacavir, la zidovudine, la didanosine et l'inhibiteur de la protéase saquinavir, il présente in vitro des effets synergiques et, en association avec l'indinavir, le ritonavir et le nelfinavir, des effets additifs.
In vitro, des isolats de VIH résistants à l'amprénavir ont été sélectionnés. A cet effet, 3 mutations au minimum au niveau des codons 46, 47 et 50 ont été requises pour produire une souche avec une augmentation décuple du IC50. La mutation I 50 V n'a été observée ni comme variante naturelle, ni chez les patients prétraités par des inhibiteurs de la protéase, en tant que mutation principale proprement dite, liée à une résistance à l'amprénavir. D'autres mutations, impliquées dans une résistance à l'amprénavir (I 54 V, I 84 V), ont plus rarement été observées dans des isolats viraux au cours du traitement par l'amprénavir.
Le profil de résistance, établi pour l'amprénavir, diffère de celui d'autres inhibiteurs de la protéase. In vitro, les isolats résistants à l'amprénavir sont extrêmement sensibles à l'indinavir, le saquinavir et le nelfinavir, mais présentent une sensibilité réduite au ritonavir. Sur les 55 isolats cliniques, associés à des mutations ayant entraîné une résistance in vivo à des inhibiteurs de la protéase, 55% ont été sensibles à l'amprénavir.
Une résistance croisée entre l'amprénavir et les inhibiteurs de la transcriptase inverse ne devrait pas apparaître, les enzymes ciblées étant différentes.
Agenerase s'avère efficace en association avec d'autres substances antirétrovirales (les analogues des nucléosides, par exemple) dans le traitement des infections à VIH. Les expériences acquises avec les analogues non nucléosidiques et les inhibiteurs de la protéase sont limitées. Chez les patients non prétraités, l'association d'Agenerase à la zidovudine et à la lamivudine a été nettement plus efficace que la bithérapie associant la zidovudine à la lamivudine. L'efficacité d'Agenerase a été démontrée pour toutes les formes d'infection à VIH - y compris le stade précoce ou tardif de la maladie - que ce soit chez les patients prétraités par un antirétroviral ou non. Chez les patients prétraités par d'autres inhibiteurs de la protéase, les données disponibles ne sont que limitées.
Chez l'enfant, on ne dispose d'une expérience qu'à partir de 4 ans.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, l'amprénavir est à la fois bien et rapidement absorbé. En l'absence de la formulation i.v., la biodisponibilité ne peut être exactement déterminée, elle s'élève cependant à 89% au maximum.
L'intervalle qui s'écoule jusqu'à l'obtention de la concentration sérique maximale (tmax) est de 1 ou 2 heures pour les capsules et d'environ 0,75 heures pour la solution. Un deuxième pic sérique, observé au bout de 10 à 12 heures, pourrait traduire une absorption ralentie ou une récirculation entérohépatique.
Les capsules d'amprénavir, administrées à la dose thérapeutique (1200 mg 2 fois par jour; état d'équilibre), entraînent une concentration sérique maximale (Cmax) de 5,36 µg/ml et une concentration sérique minimale (Cmin) de 0,28 µg/ml. L'ASC moyenne, obtenue sur 12 heures, est de l'ordre de 18,46 µg · h/ml.
A posologie comparable, les deux formes de capsules, dosées à 50 mg et à 150 mg, s'avèrent bioéquivalentes, la solution entraînant une ASC et une Cmax réduites de 14% et de 19% respectivement.
L'administration de l'amprénavir avec les repas a une incidence modérée sur la concentration plasmatique globale, les ASC étant réduites de 14 à 25% et les Cmax de 33% environ. Ces résultats sont cependant considérés comme non significatifs sur le plan clinique. Agenerase peut donc être pris indépendamment des repas.

Distribution
Après administration orale, le volume de distribution est de 336 à 482 l. La concentration d'amprénavir dans le liquide céphalorachidien est inférieure à 1%.
L'amprénavir se fixe à raison de 90% sur les protéines plasmatiques, notamment sur l'α1-glycoprotéine acide (AAG), mais aussi à l'albumine. L'importance des réactions dues au déplacement d'un médicament par l'autre au niveau de l'AAG étant minime, l'apparition d'une interaction médicamenteuse relative à la liaison protéique paraît improbable.

Métabolisme
L'amprénavir est métabolisé essentiellement au niveau hépatique, seuls 3% sont éliminés sous forme inchangée par voie rénale.
La métabolisation fait appel notamment au cytochrome P450 3A4, l'amprénavir agissant en même temps non seulement comme substrat mais aussi comme inducteur/inhibiteur du CYP3A4. La prudence est donc de rigueur lorsqu'il s'agit d'administrer les médicaments induisant ou inhibant le CYP3A4 ou constituant eux-mêmes un substrat du CYP3A4 en même temps que l'amprénavir (voir «Contre-indications» ou «Interactions»).

Elimination
La demi-vie d'élimination est comprise entre 7,1 et 10,6 heures. Aucune cumulation significative n'a été observée après administration répétée d'une dose de 1200 mg d'amprénavir deux fois par jour. L'élimination intervient essentiellement par le biais d'un métabolisme hépatique, moins de 2% du principe actif étant éliminés sous forme inchangée dans les urines. Environ 14% de la dose administrée sont excrétés - sous forme de métabolites ou de substance inchangée - dans les urines et 75% dans les fèces.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Enfants
La pharmacocinétique d'une dose unique chez l'enfant à partir de 4 ans est comparable à celle de l'adulte. La clairance orale CL/F est comprise entre 150 et 1200 ml/min et la demi-vie d'élimination entre 7,4 et 8,3 heures.
Après l'administration de la solution d'Agenerase à raison de 15 mg/kg 3 fois par jour ou de capsules d'Agenerase à raison de 20 mg/kg 2 fois par jour à des enfants de 4 à 13 ans, des concentrations minimales ont été constatées (Cmin,es de 0,24 µg/ml et Cmin,es de ~0,17 µg/ml respectivement).

Patients âgés
On ne dispose d'aucune expérience chez les patients de plus de 65 ans.

Insuffisants rénaux
Aucune étude spécifique n'a été effectuée pour ce groupe. Etant donné que moins de 3% de la dose thérapeutique d'amprénavir sont éliminés sous forme inchangée ou métabolisés par voie rénale, les répercussions d'une insuffisance rénale ne sont que minimes. Chez l'insuffisant rénal, une réduction posologique n'est donc pas considérée comme nécessaire.

Insuffisants hépatiques
La pharmacocinétique de l'amprénavir se trouve modifiée de manière significative chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. L'ASC a presque triplé chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée et quadruplé chez les insuffisants hépatiques sévères. Par analogie, la clairance a diminuée. Dans ce groupe de patients, la posologie doit être réduite (voir «Posologie»).

Appartenance ethnique
Du fait d'une concentration tendanciellement plus faible en α1-glycoprotéine acide chez la population noire, on retrouve des concentrations en principe actif plus basses chez ces patients (par opposition aux patients à peau blanche); la proportion d'amprénavir libre, donc actif, n'est cependant pas différente.

Genre
En ce qui concerne la pharmacocinétique, aucune différence due au genre n'a jusqu'à présent été observée.

Indications/Possibilités d'emploi

Indications reconnues
En association avec d'autres substances antirétrovirales chez les adultes et les enfants de plus de 4 ans infectés par le VIH et nécessitant un traitement antirétroviral.

Posologie/Mode d'emploi

Agenerase est administré par voie orale et peut être pris avec ou entre les repas.
Pour enfants et adultes qui ne peuvent pas avaler de capsules, Agenerase est disponible sous forme de solution. Toutefois, il convient que les patients qui prennent la solution passent aux capsules aussitôt qu'ils sont capables de les avaler (voir «Précautions»).
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection à VIH.
La biodisponibilité de la solution buvable à base d'amprénavir est de 14% inférieure à celle des capsules. Les capsules et la solution buvable d'Agenerase ne sont donc pas interchangeables milligramme par milligramme (voir «Pharmacocinétique»).

Adultes et adolescents de plus de 13 ans (poids corporel supérieur à 50 kg)
En association avec d'autres principes actifs antirétroviraux, la posologie suivante est préconisée:
Agenerase Capsules: 1200 mg 2 fois par jour.
Agenerase Solution buvable*: 1400 mg 2 fois par jour (93,3 ml).

Enfants de 4 à 12 ans et personnes avec un poids corporel inférieur à 50 kg
En association avec d'autres principes actifs antirétroviraux, la posologie suivante est préconisée:
Agenerase Capsules: 20 mg/kg de poids corporel 2 fois par jour. La dose journalière maximale est de 2400 mg.
Agenerase Solution buvable*: 22,5 mg (1,5 ml)/kg de poids corporel 2 fois par jour. La dose journalière maximale est de 2800 mg.
* Agenerase Solution buvable ne doit être administré qu'aux patients qui ne sont pas en mesure d'avaler les capsules.

Enfants de moins de 4 ans
En l'occurrence, l'innocuité et l'efficacité d'Agenerase n'a pas encore fait l'objet d'étude.
Il est déconseillé d'administrer la solution buvable d'Agenerase aux enfants de moins de 4 ans (voir «Contre-indications»).

Posologie chez l'insuffisant rénal
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, aucun ajustement posologique n'est considéré comme nécessaire pour les capsules; par contre, la solution buvable ne doit être administrée qu'avec prudence à ces patients (voir «Précautions»).

Posologie chez l'insuffisant hépatique
L'amprénavir étant métabolisé essentiellement au niveau hépatique, la prudence est de rigueur lors de son administration au sein de ce groupe (voir «Précautions»). Chez les adultes atteints d'insuffisance hépatique modérée, la dose d'Agenerase doit être réduite à 450 mg deux fois par jour et, pour la solution, à 513 mg (34 ml) deux fois par jour. Chez les adultes souffrant d'insuffisance hépatique sévère, la posologie adéquate est de 300 mg deux fois par jour pour les capsules et de 342 mg (23 ml) deux fois par jour pour la solution (voir «Pharmacocinétique»). Chez les enfants présentant une insuffisance hépatique, aucune posologie ne peut être recommandée.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Patients présentant une hypersensibilité avérée à l'amprénavir ou à l'un des autres composants des capsules ou de la solution.
L'excipient qu'est le propylène glycol comporte un risque potentiel de toxicité. Chez l'enfant de moins de 4 ans, la métabolisation du propylène glycol risque d'être encore imparfaite. Agenerase Solution buvable ne doit donc pas être administré aux enfants de moins de 4 ans (voir «Précautions» et «Pharmacocinétique»).
Il est également déconseillé d'administrer la solution à l'insuffisant hépatique ou rénal, à la femme enceinte et aux patients recevant du disulfirame ou du métronidazole.
En raison d'un risque éventuel de troubles du rythme, sévères ou compromettant le pronostic vital, Agenerase ne doit pas être associé à la terfénadine. L'apparition d'inter­actions analogues avec l'astémizole et le cisapride étant vraissemblable, ces médicaments ne doivent pas non plus être administrés conjointement avec Agenerase (voir «Interactions»). Les autres substances contre-indiquées comprennent le triazolam, le midazolam, l'ergotamine, la dihydroergotamine et le bépridil.
La rifampicine entraîne une réduction de la concentration plasmatique d'amprénavir de 82%; cette substance ne doit donc pas être associée à Agenerase (voir «Interactions»).

Précautions
Pour éviter les effets indésirables sévères, dont certains peuvent compromettre le pronostic vital, il convient de surveiller les concentrations des substances suivantes lors de leur association à l'amprénavir: amiodarone, phénobarbital, phénytoïne, lidocaïne (systémique), antidépresseurs tricycliques et quinidine.
En tant qu'inducteur enzymatique, le phénobarbital risque de réduire les concentrations plasmatiques d'amprénavir et ne devrait donc pas être administré conjointement avec Agenerase.
L'amprénavir entraîne une inhibition de l'enzyme cytochrome P450 3A4. Agenerase ne doit donc pas être administré simultanément avec les médicaments ayant un spectre thérapeutique étroit et constituant des substrats du CYP3A4. Certains autres médicaments sont également susceptibles d'entraîner des interactions graves et/ou compromettant le pronostic vital. La prudence est donc de mise lors de l'administration concomitante d'Agenerase et des médicaments considérés comme inducteurs, inhibiteurs ou substrats du CYP3A4 (voir «Interactions»).
Compte tenu de l'expérience acquise avec d'autres inhibiteurs de la protéase, la prudence est de rigueur lorsque le sildénafil (Viagra) est associé à Agenerase. L'administration concomitante d'Agenerase et de sildénafil risque d'entraîner une augmentation significative des taux plasmatiques de sildénafil et de majorer ainsi les effets indésirables, associés à son emploi (hypotension artérielle, modifications de l'acuité visuelle ou priapisme, p.ex.).
L'administration des extraits de millepertuis pendant le traitement par Agenerase est déconseillée (voir «Interactions»).
Agenerase contient, à titre d'adjuvant, de la tocophersolane, substance analogue à la vitamine E; par conséquent, une prise supplémentaire de la vitamine E n'est pas recommandée.
En raison d'éventuelles interactions métaboliques avec l'amprénavir, l'efficacité des contraceptifs hormonaux peut se trouver réduite. Chez la femme à l'âge de procréer, il est donc recommandé d'y associer d'autres méthodes contraceptives fiables.
L'amprénavir et le propylène glycol, excipient contenu dans la solution, sont essentiellement métabolisés dans le foie. Chez l'insuffisant hépatique, Agenerase doit être utilisé avec prudence; en présence d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, il convient de procéder à une réduction posologique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les enfants à partir de 4 ans et les adultes traités par la solution d'Agenerase, notamment ceux présentant une insuffisance rénale ou hépatique ou une activité réduite de l'alcool-déhydrogénase d'origine génétique (patients d'origine japonaise ou chinoise), doivent être surveillés pour dépister d'éventuels effets secondaires, provoqués par le propylène glycol. Font partie de ces effets, par exemple: crises convulsives, stupeur, tachycardies, hyperosmolarité, acidose lactique, atteinte rénale d'origine toxique et hémolyse. Pour la même raison, il faut éviter l'administration concomitante de la solution d'Agenerase et du disulfirame, de même que d'autres médicaments réduisant l'activité de l'alcool-déhydrogénase (du métronidazole, p.ex.) ou d'autres préparations contenant de l'alcool ou du propylène glycol (voir «Interactions»).
L'innocuité et l'efficacité d'Agenerase chez l'enfant de moins de 4 ans n'a pas encore été démontrée.
Une apparition de diabète sucré et d'hyperglycémie a été décrite au cours du traitement par inhibiteurs de la protéase. Dans certains cas, il s'agissait d'une hyperglycémie très marquée, associée à une acidocétose. Dans un grand nombre de cas, les patients ont présenté une maladie de fond ayant nécessité un traitement par des médicaments pouvant être mis en cause dans le développement d'un diabète sucré ou d'une hyperglycémie.
Plusieurs rapports concernant les hémophiles (type A ou B), traités par inhibiteurs de la protéase, font état d'un accroissement d'accidents hémorragiques, y compris hémarthrose ou hématomes cutanés d'apparition spontanée. Le facteur VIII a été administré à certains patients en adjuvant. Dans plus de la moitié de ces cas, le traitement par inhibiteurs de la protéase a été poursuivi ou, en cas d'arrêt, repris. Un rapport causal est supposé, le mécanisme d'action n'ayant cependant pas été élucidé. Il convient donc d'attirer l'attention des patients hémophiles sur un risque accru d'accidents hémorraiques.
Lipodystrophie: le traitement associant des antirétroviraux - y compris les associations de ces produits à un inhibiteur de la protéase - s'accompagne, chez certains patients, d'une redistribution des tissus adipeux au niveau du corps. Les inhibiteurs de la protéase sont également impliqués dans des anomalies métaboliques, telles que l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, l'insulinorésistance et l'hyperglycémie. L'examen clinique doit également tenir compte des symptômes physiques d'une redistribution des graisses corporelles. Une attention particulière sera attachée au dosage des lipides sériques et aux taux de glucose dans le sang. A l'heure actuelle, ni le mécanisme de ces effets indésirables, ni leurs conséquences à long terme - un risque accru d'affections cardiovasculaires, par exemple - ne sont connus.
Il faut informer le patient que le traitement antirétroviral actuel, Agenerase compris, ne permet pas d'éliminer le VIH et qu'il est toujours susceptible de développer des infections opportunistes ou d'autres complications d'une infection à VIH. Le traitement antirétroviral actuel, celui par Agenerase compris, n'abaisse pas le risque d'une transmission du VIH à d'autres personnes lors de rapports sexuels ou de contacts sanguins. Il faut donc continuer à respecter les mesures de précaution adaptées.
Il n'existe aucune étude spécifique portant sur la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse C.
L'amprénavir et ses métabolites diffusent dans le placenta.
La sécurité d'emploi d'Agenerase chez la femme enceinte n'a pas encore été démontrée; l'administration de ce produit ne doit donc être envisagée que lorsque le bénéfice thérapeutique escompté pour la mère l'emporte sur le risque encouru par le foetus.
Compte tenu du risque potentiel d'une toxicité foetale, relevant de sa teneur en propylène glycol, la solution d'Agenerase ne doit pas être administrée pendant la grossesse. Lorsque Agenerase est utilisé pendant cette période, il convient de recourir aux capsules.
Aucun effet important sur le développement embryofoetal n'est apparu chez des rats gravides. Un certain nombre d'altérations moindres, telles qu'élongation thymique ou modifications au niveau du squelette, ayant indiqué un retard du développement, ont été observées.

Allaitement
On ignore si l'amprénavir passe dans le lait maternel, mais des substances apparentées ont été retrouvées dans le lait des rats pendant la lactation.
Une étude de reproduction, réalisée sur des rats en période de lactation, traités par l'amprénavir à partir de la nidation dans l'utérus jusqu'à la fin de la période d'allaitement, a révélé une réduction du poids corporel chez la progéniture. L'exposition systémique, associée à ce résultat, a été doublée par rapport à celle consécutive, chez l'homme, à la dose thérapeutique.
Il est donc recommandé que les mères traitées par Agenerase renoncent à l'allaitement.
Certains experts conseillent en outre aux femmes séropositives de renoncer, dans la mesure du possible, à allaiter leurs enfants pour éviter une transmission du VIH.

Effets indésirables

Les effets secondaires, indiqués ci-dessus, ont été signalés au cours du traitement par Agenerase. Pour un grand nombre d'entre eux, il n'est toutefois pas possible de dégager, de façon concluante, s'ils sont en rapport avec la prise d'Agenerase ou d'un des nombreux autres médicaments, utilisés au cours du traitement, ou s'ils sont consécutifs à la maladie de fond.
La plupart des effets indésirables, survenus au cours d'un traitement par Agenerase, ont été de nature légère ou modérée, sont apparus à un moment précoce et ont rarement nécessité l'arrêt du traitement. Le profil de sécurité, observé chez l'enfant, est comparable à celui du patient adulte.
Au cours du traitement par Agenerase, les effets secondaires suivants ont été décrits comme fréquents: nausées (51%), diarrhées (37%), exanthèmes (28%), paresthésies (péri)orales (25%), céphalées (24%), vomissements (23%), fatigue (23%), ballonnements (19%), affections respiratoires d'origine virale (16%), selles molles (16%), troubles du sommeil (11%), douleurs abdominales (11%), mais aussi fièvre, douleurs au niveau des extrémités, vertiges, infections de la sphère ORL, sinusites, troubles de l'humeur, troubles abdominaux, paresthésies au niveau périphérique, toux, anorexie, hypertriglycéridémie, prurit, symptômes nasopharyngiens, bronchites, syndrome dyspeptique et sudation.
Des exanthèmes sont en général apparus au cours de la deuxième semaine du traitement et ont régressé spontanément au bout d'une semaine sans avoir nécessité l'arrêt du traitement par Agenerase. Cependant, un exanthème peut parfois être grave; dans de rares cas, le syndrome de Stevens-Johnson a même été signalé. Néanmoins, 3% des patients ont arrêté le traitement avant terme en raison d'un exanthème.
Le traitement associant des antirétroviraux - y compris les associations de ces produits avec un inhibiteur de la protéase - s'accompagne, chez certains patients, d'une redistribution des graisses corporelles. Font partie de ce phénomène la perte de tissus adipeux sous-cutanés au niveau périphérique, une augmentation des graisses intra-abdominales, une hypertrophie mammaire ainsi qu'une accumulation de graisse dorso-cervicale (bosse de vison).
Les inhibiteurs de la protéase sont également impliqués dans des anomalies métaboliques, telles que l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, l'insulinorésistance et l'hyperglycémie.
L'apparition d'une lipodystrophie n'a été décrite que dans des cas isolés sous Agenerase.
Les anomalies au niveau des paramètres de laboratoire ont été rares et, si tant est qu'elles soient survenues, c'était surtout chez les patients ayant présenté des valeurs initiales anormales. Les anomalies au niveau des paramètres de laboratoire, les plus fréquemment signalées et significatives sur le plan clinique, soupçonnées d'être en rapport avec le traitement par Agenerase, étaient une élévation des transaminases et des triglycérides.

Interactions

Afin d'éviter les effets indésirables sévères, dont certains peuvent compromettre le pronostic vital, il convient de surveiller, pendant le traitement par l'amprénavir, les concentrations des substances suivantes: amiodarone, phénobarbital, phénytoïne, lidocaïne (systémique), antidépresseurs tricycliques et quinidine.
L'amprénavir est métabolisé essentiellement par le biais du cytochrome P450 3A4. Par conséquent, les médicaments métabolisés par l'intermédiaire de la même enzyme ou modifiant son activité risquent d'influencer la pharmacocinétique de l'amprénavir. Inversement, l'amprénavir peut également modifier la pharmacocinétique d'autres médicaments métabolisés par le biais du CYP3A4, car il agit en tant qu'inducteur ou inhibiteur du CYP3A4, suivant la situation.
La terfénadine, le cisapride, le triazolam, le midazolam, l'ergotamine, la dihydroergotamine, le bépridil ou l'astémizole sont contre-indiqués chez les patients traités par Agenerase. Son administration concomitante peut entraîner une inhibition compétitive de ces produits et, de ce fait, des troubles du rythme sévères, mettant en jeu la vie du patient. Même en l'absence d'études spécifiques, l'administration concomitante de sédatifs puissants, métabolisés par l'intermédiaire du CYP3A4 (le triazolam ou le midazolam, par exemple), devrait être évitée devant le risque d'une sédation prolongée. Agenerase ne doit pas non plus être administré conjointement avec les dérivés de l'ergotamine.
Lorsque la zidovudine (l'ASC augmente de 31%), la lamivudine (l'ASC diminue de 9%) ou l'abacavir (l'ASC demeure inchangée) sont utilisés en association avec Agenerase, une adaptation posologique n'est pas considérée comme nécessaire. Les expériences acquises avec les inhibiteurs de la protéase indinavir (l'ASC diminue de 38%), amprénavir (l'ASC augmente de 33%), saquinavir (l'ASC diminue de 19%) ou nelfinavir (l'ASC s'accroît de 15%) sont encore limitées. Le ritonavir n'a pas fait l'objet d'étude.
La rifampicine fait baisser la concentration plasmatique minimale d'amprénavir jusqu'à 80% et ne doit donc pas être administrée conjointement avec Agenerase (voir «Contre-indications»).
L'administration simultanée d'amprénavir et de rifabutine entraîne une élévation des concentrations plasmatiques de la rifabutine (ASC) de 200% et une majoration des effets indésirables, associés à la rifabutine. Lorsqu'il est indispensable, pour des raisons cliniques, d'administrer la rifabutine en même temps qu'Agenerase, il faut procéder à une réduction posologique de la rifabutine allant jusqu'à la moitié de la dose préconisée au minimum.
Un ajustement de la dose n'est pas considéré comme nécessaire lorsque le kétoconazole ou la clarithromycine sont associés à Agenerase.

Autres interactions éventuelles: autres médicaments indiqués ci-après, à titre d'exemple, comme substrats, inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4, sont susceptibles de provoquer des interactions lorsqu'ils sont utilisés avec Agenerase. La portée clinique de ces éventuelles interactions n'est pas connue et n'a pas fait l'objet d'étude. Il convient donc de maintenir les patients sous surveillance pour dépister toute réaction toxique, liée à l'emploi de ces médicaments, lorsque ces derniers sont administrés en association avec Agenerase.

Alcool et inhibiteurs de l'alcool-déhydrogénase: la solution buvable d'Agenerase contient du propylène glycol (550 mg/ml), celui-ci étant métabolisé essentiellement par l'alcool-déhydrogénase. L'administration concomitante de disulfirame ou d'autres médicaments réduisant l'activité de l'alcool-déhydrogénase (du métronidazole, par exemple) ou d'autres préparations contenant de l'alcool ou du propylène glycol doit donc être évitée.

Antibiotiques: l'amprénavir risque d'entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de dapsone et d'érythromycine. Inversement, l'érythromycine est susceptible d'augmenter la concentration sérique d'amprénavir.

Antifongiques: l'amprénavir peut éventuellement augmenter la concentration plasmatique d'itraconazole et vice versa.

Benzodiazépines: il est possible que les concentrations sériques d'alprazolam, de chlorazépate, de diazépam et de flurazépam s'accroissent sous traitement par l'amprénavir, leurs effets pouvant ainsi être potentialisés.

Antagonistes du calcium: l'amprénavir est susceptible d'entraîner une élévation des concentrations sériques de diltiazem, de nicardipine, de nifédipine ou de nimodipine, permettant ainsi de renforcer leur activité.

Hypocholestérolémiants: l'amprénavir est susceptible d'augmenter les concentrations sériques d'atorvastatine, de fluvastatine, de lovastatine, de pravastatine et de simvastatine et de renforcer ainsi leur efficacité ou toxicité.

Substances s'opposant au dysfonctionnement érectile: l'administration concomitante d'amprénavir et de sildénafil (Viagra) risque d'entraîner une augmentation significative des concentrations plasmatiques en sildénafil et de majorer ainsi les effets indésirables, associés à son emploi. Si, pour des raisons cliniques, le sildénafil est prescrit conjointement avec Agenerase, il convient de tenir compte des recommandations figurant dans l'information sur le sildénafil destinée aux représentants des professions médicales, relatives à une réduction posologique, prévue lors de l'administration concomitante des inhibiteurs de la protéase.

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse: l'éfavirenz et la névirapine peuvent entraîner une baisse des concentrations plasmatiques d'amprénavir; la délavirdine risque d'augmenter les taux plasmatiques d'amprénavir.

Stéroïdes: les oestrogènes, les progestatifs et certains glucocorticostéroïdes peuvent présenter des interactions avec l'amprénavir. Cependant, les informations actuellement disponibles ne sont pas suffisantes pour permettre de déterminer la nature de ces interactions. Les effets des contraceptifs hormonaux peuvent se trouver réduits en raison de leur potentiel d'interactions avec l'amprénavir. Puisque les effets des contraceptifs hormonaux risquent d'être réduits, il est conseillé, pour la femme à l'âge de procréer, d'adopter des mesures de contraception tout autres ou d'y associer des méthodes fiables.

Extraits de millepertuis: une étude réalisée chez des sujets a révélé que l'administration d'un produit standardisé à base de millepertuis, pratiquée sur 2 semaines, a réduit de manière significative la concentration en indinavir (diminution de l'ASC de 57%). Il est possible que les extraits de millepertuis risquent également d'entraîner une baisse des taux plasmatiques d'autres inhibiteurs de la protéase et d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, métabolisés par le biais de CYP3A4, il peut en résulter la perte d'une activité antivirale et le développement d'une résistance. Au cours du traitement par inhibiteurs de la protéase ou inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, la prise d'extraits de millepertuis est donc déconseillée.

Autres médicaments: il existe d'autres substances qui, le cas échéant, risquent de présenter des concentrations plasmatiques augmentées par l'amprénavir. Font partie de ce groupe: la clozapine, la carbamazépine, la cimétidine, la loratadine, le pimozide et la warfarine. La cimétidine et le ritonavir sont susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques d'amprénavir.

Antiacides et didanosine (en raison de son composant antiacide): compte tenu des données portant sur d'autres inhibiteurs de la protéase, l'administration concomitante d'antiacides et d'Agenerase est déconseillée, car elle peut entraîner des troubles d'absorption. Il est recommandé de respecter un intervalle d'une heure au moins entre les deux prises.

Surdosage

Jusqu'à ce jour, on ne dispose que de données limitées en matière de surdosage; celui-ci doit faire intervenir un traitement symptomatique, le cas échéant (voir «Effets indésirables»).
En raison de la liaison protéique marquée de l'amprénavir, la dialyse est inefficace lorsqu'il s'agit de réduire ses taux plasmatiques.

Remarques particulières

Conserver les capsules de gélatine souple d'Agenerase en dessous de 30 °C, la solution en dessous de 25 °C.

Bien fermer le récipient.

Numéros OICM

55072, 55073.

Mise à jour de l'information

Mai 2000.
RL88